PUBLICADO EN 'CELL REPORTS'
Describen el funcionamiento erróneo de las células cerebrales en la enfermedad de Alzheimer
JANO.es · 30 agosto 2017 00:30
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte demuestran que las proteínas MMP-9 y HDAC6 ayudan a promover la cascada inflamatoria amiloide a tau.
En los cerebros de personas con alzhéimer, hay depósitos anormales de las proteínas beta amiloide y tau, y ovillos de células inmunes activadas, pero los científicos no alcanzan a entender cómo se combinan estos tres factores para conducir la enfermedad. Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte (UNC) y los Institutos Nacionales de Salud estadounidenses han desentrañado el misterio en experimentos de laboratorio que revelan por qué un fármaco para el alzhéimer actualmente en desarrollo se muestra prometedor y cómo otras terapias podrían revertir el proceso.
Los científicos de UNC, liderados por Todd Cohen, profesor asistente de Neurología, usaron cultivos de células humanas para mostrar cómo la proteína beta amiloide puede desencadenar una respuesta inflamatoria dramática en las células inmunitarias y cómo esa interacción daña las neuronas. Luego, detallaron cómo ese tipo de daños neuronales conduce a la formación de estructuras en forma de abalarios llenos de proteína tau anormal. Se conocen estructuras parecidas a perlas similares en las células cerebrales de personas con alzhéimer.
Los investigadores de la UNC también identificaron dos proteínas --MMP-9 y HDAC6- que ayudan a promover esta nociva cascada inflamatoria amiloide a tau. Estas proteínas y otras asociadas con ellas podrían convertirse en objetivos farmacológicos para tratar o prevenir el alzhéimer.
"Observamos la tau --principal proteína del alzhéimer-- dentro de estas estructuras con cuentas --subraya Cohen, quien también es miembro del Centro de Neurociencias de la UNC--. Creemos que evitar que se formen estas estructuras dejaría a las personas con neuronas más saludables que son más resistentes al alzhéimer". Los resultados, publicados en Cell Repots, han sido posibles gracias a la colaboración de los tres laboratorios UNC dirigidos por Rick Meeker, Xian Chen y Cohen, así como el laboratorio de Jau-Shyong Hong de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés).
Factores neuroinflamatorios
Para comenzar el estudio, Cohen y sus colegas expusieron células inmunes que normalmente se encuentran en un estado activado inflamatorio en un cerebro con alzhéimer a pequeños grupos de beta amiloide u oligómeros, de los que se cree que son las formas más perjudiciales de la proteína. "Nuestra idea era que los oligómeros de beta amiloide activarían una respuesta inflamatoria en estas células inmunes, como la investigación previa sugirió, y queríamos ver si esto podría inducir a formas patológicas de tau cuando se les da a las neuronas", explica Cohen.
Los investigadores se centraron entonces en el fluido en el que las células inmunes habían estado creciendo. Este líquido, que estaba lleno de factores inflamatorios --o proteínas-- se parecía al fluido en el que estas células habitualmente viven dentro de los cerebros humanos. El equipo de Cohen agregó este fluido a los cultivos de neuronas corticales humanas y éstas pronto desarrollaron inflamaciones anormales, como cuentas a lo largo de sus axones y dendritas.
Estos "abalorios neuríticos" en los axones y las dendritas se ha visto en los pacientes de alzhéimer y ha sido considerados un signo temprano de daño neuronal, aunque no ha estado claro cómo estas cuentas estaban conectadas a tau anormal o si los abalarios llevan a la enfermedad.
Entonces, el equipo de Cohen buscó tau en las cuentas y encontró una acumulación notable, a pesar de que estaba en una forma anormal e indetectable con las herramientas habituales que usan los científicos para detectar el tipo de tau que se observa típicamente en pacientes con alzhéimer. En cambio, el tau salpicado de abalarios se modificó de una manera diferente de lo que se pensaba anteriormente. Esta modificación es lo que dice Cohen que hace que tau se agregue.
Las proteínas Tau normalmente proporcionan un soporte estructural para las estructuras largas como vías ferroviarias llamadas microtúbulos, que se utilizan para transportar moléculas clave a lo largo de los axones. Por razones que nunca han estados claros, las proteínas tau en las neuronas afectadas por alzhéimer tienen un patrón diferente.
Se separan de los microtúbulos, soportan modificaciones químicas anormales y se agrupan en agregados largos, enredados y en forma de hilo. No está claro si estos agregados de tau dañan activamente las neuronas, pero estudios previos sugirieron que la pérdida de tau de los microtúbulos y la consiguiente interrupción del transporte axonal podrían causar serios daños.
El hallazgo de tau anormal en las perlas neuríticas indicó que estas cuentas podrían marcar la entrada de tau en el proceso de la enfermedad de Alzheimer. Dentro de los abalarios, el laboratorio de Cohen también encontró altos niveles de calcio, que son conocidos por dañar las neuronas y se consideran una característica importante de las neuronas en las personas con alzhéimer.
"Creemos que estos factores neuroinflamatorios desencadenan esta cascada --subraya Cohen--. Inundan la neurona con calcio y creemos que una vez que el calcio se acumula, hace que la tau se vuelva anormalmente modificada. Esto probablemente conduce a un efecto bola de nieve: tau se separa de los microtúbulos y se desplaza a través de la neurona, terminando en estas cuentas. Una posibilidad es que estos abalorios llenos de tau sean los sitios donde surgirán los clásicos agregados en forma de enredos de tau, que es el sello distintivo del alzhéimer".
Identifican el papel de dos proteínas en el proceso dañino
Un equipo liderado por el investigador colaborador Xian Chen, profesor asociado de Bioquímica y Biofísica en la UNC, utilizó la espectrometría de masas para separar las moléculas neuroinflamatorias inducidas por beta-amiloide que habían desencadenado la afluencia de calcio y los abalorios neuríticos, pudiendo demostrar que una proteína en particular, la MMP-9, era responsable de parte de este efecto adverso.
"MMP-9 es una proteína inflamatoria que se ha demostrado que está elevada en los cerebros de los pacientes de alzhéimer --destaca Cohen--. En nuestro estudio, mostramos que MMP-9 solo puede desencadenar un flujo de calcio que inunda la neurona".
Los investigadores también identificaron la proteína HDAC6, que se origina dentro de las neuronas y se concentra en las perlas neuríticas. Normalmente, se cree que HDAC6 detecta agregados de proteínas no deseados dentro de las neuronas y los transporta para su eliminación. Sin embargo, el bloqueo de HDAC6 detuvo la formación de casi todas las perlas en experimentos de laboratorio Cohen.
Se ha detectado que ambas proteínas están elevadas en las zonas afectadas de los cerebros de alzhéimer. Las compañías farmacéuticas están desarrollando y probando inhibidores de HDAC6, que han funcionado sorprendentemente bien en estudios iniciales, aunque no se ha comprendido completamente cómo funcionan estos inhibidores.
Una estrategia terapéutica para bloquear HDAC6 y/o MMP-9 podría tener aplicaciones más allá del alzhéimer, según los investigadores. La formación de esos abalorios neuríticos se ve en varias otras patologías neurodegenerativas, así como después de una lesión en la cabeza.
Los científicos incluso han observado la formación de pequeñas extensiones en cerebros ancianos aparentemente sanos. En su estudio, Cohen y sus colegas encontraron algunas bolas neuríticas llenas de tau en los cerebros de ratones envejecidos y los investigadores ahora están centrados en la creación de un modelo de roedor para confirmar e investigar el proceso inflamatorio visto en este estudio.
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