Caracterizan molecularmente al gen de la hipertensión arterial pulmonar

Un equipo multicéntrico ha caracterizado molecular y funcionalmente al principal gen que causa la hipertensión arterial pulmonar.

Enrique Mezquita. Valencia | 11/10/2017 12:26

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Vicenzo Lupo, Ana Sánchez-Monteagudo y Carmen Espinós

Vincenzo Lupo, investigador postdoctoral del CIPF; Ana Sánchez-Monteagudo, estudiante predoctoral becada por la Fundación Per Amor a l'Art, y Carmen Espinós, investigadora jefa del CIPF. (Enrique Mezquita)

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) tiene una tasa de supervivencia muy baja y afecta considerablemente la calidad de vida de los pacientes que la sufren y de sus familiares.Mutaciones en el gen BMPR2 son responsables de esta enfermedad en la mayoría de pacientes, si bien se han descrito mutaciones en otros genes. Y dado que existen cinco tipos de HAP, cada uno con afectaciones distintas, el diagnóstico precoz y la identificación exacta del tipo resultan esenciales, ya que un retraso en el inicio del tratamiento puede tener un impacto aún más negativo en la supervivencia del paciente.

Un estudio dirigido por Diana Valverde, profesora titular de la Universidad de Vigo, con la colaboración de la Asociación Española de Hipertensión Pulmonar y varios grupos de investigación, entre ellos el de Carmen Espinós, investigadora de la Fundación Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF) de Valencia, ha permitido caracterizar la patogenicidad de 16 mutaciones en el gen BMPR2 mediante diferentes abordajes, logrando así un diagnóstico molecular más completo que nos permite establecer correlaciones genotipo-fenotipo más acertadas y, con ello, la posibilidad de conocer las necesidades de cada paciente con HAP. Según las investigadoras del trabajo, el estudio recientemente publicado en Scientific Reports, que recoge los resultados de la tesis doctoral de Guillermo Pousada, de la Universidad de Vigo, ha permitido establecer una correlación más acertada entre el cuadro clínico y las mutaciones causantes de la enfermedad.

Análisis genético

Para realizar este estudio, se investigó una serie clínica de 55 pacientes con HAP a quienes se realizó el análisis del gen BMPR2, con el objetivo de determinar la mutación causal. Se identificaron 30 mutaciones en 27 de estos pacientes y, mediante diferentes aproximaciones experimentales se logró concluir que 16 de éstas eran mutaciones patológicas. "Ensayos de minigenes revelaron que algunas variantes causaban alteraciones del procesado correcto de la proteína y consecuentemente conducían a una proteína BMPR2 más grande o más pequeña. Mediante ensayos de inmunofluorescencia se observó que otros cambios afectaban a la localización de la proteína y por tanto, BMPR2 no podría realizar correctamente su función", ha señalado Espinós. Por último, se demostró mediante ensayos de expresión génica que 4 mutaciones ubicadas en la región promotora del gen BMPR2, causaban una disminución de la expresión de la proteína. En su conjunto, ha apuntado Espinós, "estos resultados muestran que diferentes mutaciones causan anomalías en la actividad de la proteína BMPR2 y que éstas pueden ser debidas a diferentes procesos, según la mutación de la que se trate".

Correlacionando los hallazgos experimentales con la clínica de los pacientes, se concluyó que los afectados con mutaciones patológicas tienen un fenotipo más grave, la enfermedad debuta a edad más temprana "y cursan con peor respuesta a los inhibidores de la fosfodiesterasa-5", ha concluido Espinós.

Futuros tratamientos

A lo largo de los 10 años de experiencia que tiene el grupo de Diana Valverde, de la Universidad de Vigo, en la investigación de la HAP, han podido determinar que se trata de una enfermedad oligogénica donde participan varios genes, el más significativo el BMPR2, pero existen otros que contribuyen en mayor o menor medida a la aparición y evolución de la enfermedad (ACVRL1, ENG, KCNA5, TPRC6, SMAD, KCNK3, CAV1, CBLN2, TBX4, entre otros).

Hoy en día, gracias a las nuevas plataformas de secuenciación (next generation sequencing o NGS) la búsqueda de mutaciones en genes es algo abordable. Lo interesante es analizar esos cambios detectados para determinar su repercusión en el funcionamiento de las proteínas que codifican. "El avance en el conocimiento de la función de estas proteínas nos ayudará a conocer la base molecular de la enfermedad, pudiendo establecer cuáles son las vías celulares involucradas en la patología y cuáles son las proteínas diana susceptibles de diseñar tratamientos específicos efectivos en los pacientes", ha apuntado Valverde. Actualmente Valverde y su equipo colaboran con distintos grupos nacionales y extranjeros en el estudio de la funcionalidad de distintas proteínas involucradas en HAP, tanto conocidas (BMPR2, ACVRL1, ENG, SMAD) como nuevas. "La idea es poder establecer un mecanismo de acción que nos permita profundizar en la base molecular de esta patología", ha añadido.

Las dificultades que se encuentran a la hora de continuar es, al igual que para otros muchos grupos de investigación, de carácter económico, tampoco la falta de expectativas de consolidación del personal que se está formando ayuda en la gestión del trabajo. "Hoy en día la colaboración entre distintos grupos tanto clínicos como de investigación es muy importante, para publicar bien un trabajo es necesario aportar resultados desde distintas áreas y mediante distintas metodologías, lo que nos permite poder realizar investigación de calidad".