Cilastatina, el nuevo ‘omeprazol’ para el riñón

La molécula cilastatina podría convertirse en el primer nefroprotector de fallo renal agudo causado por fármacos, según indican a DM los investigadores del Hospital Gregorio Marañón de Madrid responsables del hallazgo.

Raquel Serrano. Madrid | 20/03/2018 11:35

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Alberto Tejedor, de pie, y Alberto Lázaro, del Laboratorio de Fisiopatología Renal del Hospital Gregorio Marañón de Madrid, dependiente del Instituto de Investigación Sanitaria del centro. (José Luis Pindado)

Cilastatina, un inhibidor de la enzima deshidropeptidasa renal, una molécula que llevaba años empleándose en la clínica junto con el antibiótico imipenem como coadyuvante, podría convertirse, en poco tiempo, en un potente y eficaz protector del riñón frente al fracaso agudo renal de diversa etiología, el primero de estas características.

La molécula protege de la toxicidad renal derivada de distintos fármacos

El hallazgo y confirmación de la acción de este nuevo ‘omeprazol' renal ha sido considerado, incluso por el nefrólogo Rafael Matesanz, ex presidente de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT), como un antes y un después en la prevención del daño renal, porque "se ha evidenciado que su capacidad protectora se extiende a medicamentos que se emplean habitualmente en la clínica asistencial, muchos de los cuales son esenciales para el tratamiento de importantes patologías como el cáncer, los trasplantes o el VIH, entre otros, pero que se acompañan de toxicidad renal", han señalado a DM Alberto Tejedor y Alberto Lázaro, director y director científico, respectivamente, del Laboratorio de Fisiopatología Renal del Hospital Gregorio Marañón, de Madrid, englobado en el Instituto de Investigación Sanitaria de este centro, cuyo equipo ha llevado las investigaciones que han demostrado la capacidad protectora de esta sustancia.

En fracaso renal agudo por sepsis, cilastatina también es efectiva

El pasado verano según informó Diario Médico, el equipo del Gregorio Marañón daba a conocer los primeros datos de este descubrimiento que se ha consolidado y que, en unos dos años, aproximadamente, "podría emplearse de forma habitual en la clínica diaria", indican los investigadores, cuyo equipo ha recibido el premio de Innovación en Prevención Renal de la Asociación de Enfermos Renales (Alcer) por este hallazgo.

En estos momentos, cilastatina, al que ya se considera como un inhibidor de la apoptosis o muerte celular, no se administra ni se comercializa como agente único; va combinado con el antibiótico imipenem y su acción principal es la de evitar la degradación del antibiótico; cilastatina se administra como coadyuvante que evita que las células renales no puedan degradar la acción del antibiótico y este deje, por tanto, de funcionar.

El daño renal se mantiene durante diez o quince días. A veces se necesita diálisis para recuperar el riñón, pero no queda como antes del daño

Necesidad real

Según explican Tejedor y Lázaro a DM, la disposición de cilastatina en el medio hospitalario, e incluso extrahospitalario, podría significar un cambio radical en la práctica clínica diaria, sin olvidar los beneficios que se obtendrían de su uso, tanto para los pacientes como para el sistema sanitario. Hay ejemplos muy claros, como los que expone Tejedor: existen fármacos esenciales para tratar ciertas enfermedades. Inmunosupresores que son básicos y muy útiles para trasplantes se acompañan, no obstante, de una gran toxicidad para el riñon. Pero es que "se trata de situaciones límite: un trasplante cardíaco salva la vida, pero los fármacos que se administran para evitar el rechazo del injerto puede dañar el riñon hasta el punto de tener que entrar en diálisis.

Cilastatina podría usarse al recibir contrastes, en ciclos de quimioterapia, en sepsis generalizada unida, probablemente, a cualquier fármaco

Similar situación se produce en pacientes oncológicosque reciben cisplatino, por ejemplo. Si se programan seis ciclos de quimioterapia y al tercero el riñón se daña porque la molécula actúa en su ADN es muy poco probable que se pueda recibir el cuarto ciclo. Estas situciones son difíciles de aceptar y tolerar, por lo que creemos que cilastatina se convertirá en el nefroprotector que tanto se necesita". De hecho, los datos recabados por el equipo del Gregorio Marañón que evidencian que cilastatina actúa como un nefroprotector frente a la respuesta inflamatoria que origina cisplatino se publicaron en Nephrology Dialysis Transplantation a finales del pasado año.

Esta situación de daño farmacológico que puede conducir a fracaso renal agudo también se reproduce con antibióticos como gentamicina o vancomicina, "excelentes para eliminar bacterias, pero tóxicos para el riñón por los mismos mecanismos de muerte celular", indica Lázaro. Lo que se observa clínicamente es que se produce el daño renal y que se mantiene durante diez o quince días, aunque a veces incluso se necesita diálisis hasta que el riñón se recupera. No obstante, no alcanza los niveles que presentaba antes de producirse el daño", según Tejedor, quien señala que ante este fenómeno empezamos a intuir que cuando el riñón no se recuperaba totalmente y quedaba en inferioridad de condiciones respecto a la situación anterior, solía seguir un deterioro que conducía a insuficiencia renal crónica, que se podría haber evitado con una adecuada nefroprotección".

Protector y respetuoso

En el estudio, cien por cien académico, se analizaron casi todos los fármacos que pueden dañar al riñón: citostáticos como cisplatino, inmunosupresores como tacrolimus y ciclosporina, antibióticos como vancomicina y gentamicina, foscarnet para el VIH, así como constrastes yodados, cloroformo, antifúngicos como amfotericina y, por último, paracetamol.

Los ensayos con animales -ratones, ratas y cerdos- en células del tubo proximal -donde se sabe que comienza el daño renal- añadiendo los fármacos a las dosis indicadas mostraron que las células morían. Sin embargo, cuando a estas mismas sustancias se añadía cilastatina, se bloqueaba la muerte en todos los casos, lo que significa que cilastatina actúa como protector para la mayoría de fármacos, un hecho destacable teniendo en cuenta que cada fármaco tiene un mecanismo de acción diferente y que su entrada en la célula es diferente", según indica Tejedor, "lo más alucinante es que cilastatina no entra en la célula. Es un inhibidor de la apoptosis, no un inhibidor del mecanismo de cada uno de los fármacos, lo que es importante porque no impide la actuación de ninguno de ellos".

Utilidad máxima y versátil

El equipo de investigación ha patentado cilastatina para la inhibición de la apoptosis. Se licenció a una empresa española llamada Spherium Biomed que lo está analizando en una escala de valor. Según Tejedor, "actualmente esta empresa valora todos los posibles escenarios. Probablemente es que se decanten para su uso para evitar fracaso renal en pacientes cardíacos que precisan un cateterismo, pero podría extrapolarse a oncología para los ciclos de quimioterapia, así como en infección generalizada que precisa antibióticos potentes y útiles pero que dañan el riñón", lo que implica la utilidad de cilastatina en situaciones no mediadas por fármacos y que "abre la posibilidad de estudiar otros fármacos que también actúen sobre la misma diana", explica Lázaro.

Entre sus muchas bondades, destaca que podría añadirse a cualquier otro fármaco porque es inerte, no modifica las propiedades químicas del que se adhiere y como su diana molecular sólo está en el riñón, sólo protege a este órgano, ni a la célula tumoral, ni a la bacteria ni al linfocito.

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La balsa de colesterol en el centro del origen

Cilastatina no sólo ha sido la protagonista de un revolucionario descubrimiento como nuevo y potente nefroprotector sino que también ha sido el hilo conductor que ha permitido el esclarecimiento de cómo evoluciona el fracaso renal agudo. Desde descifrar que la toxicidad farmacológica era directa sobre una estructura del riñón, el túbulo, y no en el filtro, pasando por el hecho de analizar los últimos pasos de la apoptosis celular hasta llegar a la conclusión de que el fracaso renal agudo se comporta de distinta forma en el inicio y en la amplificación, "un hallazgo mundial completamente novedoso", señala Tejedor, y actual debate en foros nefrológicos.
Los últimos ensayos han demostrado que, al lado de la proteína donde se une la cilastatina, hay otra, denominada Fas, que es el receptor de muerte celular presente en la muerte secundaria o la que se produce por las propias moléculas del riñón. Ambas proteínas se encuentran en la membrana y comparten una estructura, la conocida como balsa de colesterol.
"Cuando hablamos, por tanto, del fracaso renal agudo vemos que su comportamiento en el inicio es distinto para cada fármaco, porque depende de sus acciones, pero la amplificación es común, iniciándose en la balsa de colesterol. Todo lo que bloquee la balsa impide esta ascensión. Por ello, somos capaces de frenar el efecto tóxico de todos los fármacos en el riñón", según Tejedor.
Para confirmar el papel de cilastatina, el equipo revisó toda la literatura científica en la que se había usado la combinación de imipenem-cilastatina, para combatir infecciones en pacientes que recibían ciclosporina: cinco estudios internacionales en trasplante cardíaco, en renal, en pulmón-cardíaco y de médula ósea, curiosamente del Hospital La Princesa, de Madrid.
Al llevar a cabo el metanálisis, "observamos que cuando se añadía cilastatina en el antibiótico se reducía en un 75 por ciento la incidencia de fracaso renal agudo y la necesidad de diálisis en humanos".