lunes, 12 de marzo de 2018

“En cáncer, el potencial está en la terapia simultánea” - DiarioMedico.com

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PASI A. JÄNNE, DEL INSTITUTO DANA-FARBER

“En cáncer, el potencial está en la terapia simultánea”

Administrar varios tratamientos a la vez, en lugar de hacerlo secuencialmente es el futuro en el tratamiento del cáncer, afirma este profesor de la Universidad de Harvard.
Sonia Moreno   |  12/03/2018 00:00
 
 
Pasi A. Jänne
Pasi A. Jänne, director científico del Centro Belfer para la Ciencia Oncológica Aplicada en el Instituto Dana-Farber, en Boston. (Mauricio Skrycky)
  • "La aparición de resistencias a los inhibidores de EGFR ha dado paso a una generación de fármacos mejor”
Comparar las opciones terapéuticas y las expectativas de vida del paciente que se diagnostica hoy de cáncer de pulmón con las que tenía ese mismo enfermo hace quince años evidencia el gran avance experimentado. Esa progresión es fruto de los conocimientos aportados por la biología molecular a la investigación clínica, de la mano de especialistas como el oncólogo médico Pasi A. Jänne.
Director científico del Centro Belfer para la Ciencia Oncológica Aplicada en el Instituto Dana-Farber y profesor de Medicina en la Facultad de Harvard, en Boston, Jänne es uno de los codescubridores de las mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y su implicación en ciertos tipos de tumor pulmonar; esos hallazgos impulsaron las terapias dirigidas, que constituyen la forma de abordaje actual de esta enfermedad, al menos en un grupo de pacientes con tumor pulmonar.
"La idea de que el cáncer de pulmón es una única enfermedad pertenece al pasado, ahora sabemos que aunque los tumores compartan ubicación en el organismo son diferentes dependiendo de su huella genética. La terapia personalizada o de precisión, atendiendo a la genética del cáncer, es hoy el paradigma, y en especial, en el caso del adenocarcinoma de pulmón. De esta forma, hemos mejorado los resultados en los pacientes y prolongamos la supervivencia", comenta Jänne a DM sobre una enfermedad que aún es la primera causa de mortalidad por cáncer en Estados Unidos en ambos sexos.
  • "La terapia dirigida, basada en el perfil genético tumoral, ha revolucionado las expectativas en pulmón”
Con todo, recuerda que "hace 15 años era infrecuente que un paciente con cáncer pulmonar metastásico viviera más de un año. Hoy, si tienes uno de los subtipos del tumor para el que hay una terapia dirigida, se puede vivir cinco, siete años tras ese diagnóstico. Y eso se alcanza con un solo fármaco, así que pensemos en el potencial que existe en el tratamiento combinado simultáneamente. En mi opinión, la esperanza está en entender cómo administrar las posibles combinaciones terapéuticas y eso llegará en los próximos años".
Para Jänne, el cáncer funciona de una forma parecida a los virus o bacterias, "porque hay un proceso evolutivo en respuesta a la presión selectiva, que en este caso es el fármaco. Cuando lo administras, bacterias y cáncer buscan forman de eludirlo y seguir creciendo. La diferencia con respecto a las enfermedades infecciosas es que si bien tenemos fármacos eficaces, los empleamos de uno en uno. En cambio, por ejemplo, a un paciente infectado por el virus del sida el tratamiento puede empezar con cuatro fármacos. Esa es nuestra aspiración, que, en algún momento, podamos administrar múltiples fármacos simultáneamente. El problema es que en las infecciones se usan fármacos dirigidos a proteínas ajenas al organismo, mientras que en el cáncer las proteínas sobre las que interferimos funcionan en los procesos normales de la vida. Así que podemos tener un fármaco muy potente pero que causa efectos secundarios importantes. Ese es el reto. Y tendremos que averiguar cómo superarlo".

En expansión

Ya existen tratamientos dirigidos para adenocarcinoma con mutaciones en EGFR BRAF, reordenamientos en ALK y translocación en ROS1. Un 25 por ciento de los pacientes tienen alguna y pueden beneficiarse de esos tratamientos. No obstante, hay muchas otras alteraciones genéticas para las que aún no tenemos tratamientos de precisión, aunque creo poder anticipar que esas terapias dirigidas crecerán en los próximos años", confía Jänne. Así podría ser en el caso de los tumores con mutación en KRAS, presentes en otro 25 por ciento de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, y para los que no hay aún una molécula específica. "Es un gen que la comunidad científica conoce desde hace treinta años, pero que se nos ha resistido", apunta aludiendo a la complejidad biológica de la proteína. "Afortunadamente, es de esperar que un agente que bloquea la mutación G12C en KRAS llegue al ensayo clínico antes de que acabe este año, aunque hay que reconocer que los progresos en este subtipo tumoral son lentos".
Jänne conoce bien las dificultades de la investigación traslacional, pues es autor del estudio que en 2004 describió por vez primera la presencia de mutaciones activadoras en EGFR en el cáncer de pulmón no microcítico; a partir de ese hallazgo, estos tumores engrosaron el grupo denominado "adicto al oncogén". El descubrimiento ha servido para constatar la capacidad evolutiva del cáncer, sobre la que antes hablaba, y para el perfeccionamiento de los fármacos.
  • "La idea de que el cáncer de pulmón es una única enfermedad ya forma parte del pasado”

Salvando resistencias

"En este tiempo hemos aprendido cómo, aunque hayamos identificado mutaciones que influyen en la aparición del tumor y hayamos desarrollado fármacos frente a ellas, es posible que esos fármacos dejen de funcionar; y también hemos visto cómo los mecanismos que explican esa pérdida de eficacia pueden ayudarnos a desarrollar nuevas generaciones de fármacos.Entendiendo el funcionamiento de las resistencias podemos ser más precisos a la hora de diseñar nuevos fármacos, e intentar que salven las eventuales resistencias de manera más efectiva. Eso es aplicable no solo a lo que ha ocurrido con los inhibidores de EGFR, sino en general a otros fármacos de la terapia de precisión".
La administración de los primeros agentes dirigidos a las mutaciones de EGFR, como gefitinib, dio lugar a la aparición de una nueva mutación de resistencia (T790M) en un 60 por ciento de los pacientes tratados, y a su vez, eso condujo al desarrollo de nuevos inhibidores de EGFR. Ahora, osimertinib, la tercera generación de estos fármacos, podría convertirse en el tratamiento inicial de estos tumores, por su capacidad para eludir la mutación de resistencia, como destaca Jänne sobre los datos aportados con los últimos estudios clínicos.
El especialista asume que a la hora de instaurar una terapia hay que decantarse por el mejor tratamiento disponible. "En mi opinión, los pacientes no siempre tienen una segunda oportunidad, por eso debes usar la mejor terapia en primer lugar".

“La biospia líquida es poderosa porque se hace en tiempo real”

El profesor de Medicina de la Universidad de Havard Pasi A. Jänne considera que para determinar el perfil genético del cáncer, "el método más completo es probablemente la biopsia de una muestra tumoral". No obstante, reconoce que la tecnología está avanzando mucho en este aspecto, y esto incluye la posibilidad de analizar el ADN que la propia célula tumoral esparce en el torrente circulatorio, lo que se conoce como la biopsia líquida. "En los últimos años se han producido avances espectaculares en ese sentido, que permiten encontrar una aguja en un pajar. Todavía no no puede equipararse totalmente a la biopsia convencional, pero considero que está en camino de ello".
Entre las principales ventajas de la biopsia líquida, Jänne enfatiza que es una técnica no invasiva, sin los riesgos asociados a las biopsias pulmonares, sobre todo en determinadas localizaciones tumorales. También destaca que puedes repetir la prueba a lo largo del tiempo, lo que facilita "el estudio de la evolución del tumor, algo que no puede hacerse con la biopsia. Puede aportar más información sobre cómo evoluciona el cáncer en respuesta a la terapia y si surgen eventuales mecanismos de resistencia. Es una prueba poderosa, porque se hace en tiempo real. Mientras, que el análisis de las muestras tumorales puede efectuarse como mucho dos veces, al principio y al final del tratamiento. Con todo, pienso que todavía estamos en los inicios sobre cómo utilizar esta herramienta y cuál es la mejor forma utilizarla".
Sobre la existencia de protocolos para determinar los perfiles genéticos de los tumores, Jänne reconoce que los centros estadounidenses están atravesando un periodo de evolución: "Hay diferentes estrategias, dependiendo de cada institución, pero con la aprobación por parte de la agencia reguladora FDA de los secuenciadores de nueva generación (NGS) a la vez que se afianza esta forma de abordar el cáncer, surgen cuestiones sobre si es necesario caracterizar mutaciones concretas, o todo el perfil genético, que iremos resolviendo".

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