martes, 18 de septiembre de 2018

Carcinoma de células de Merkel (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Carcinoma de células de Merkel (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute



Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del carcinoma de células de Merkel (PDQ®)–Versión para profesionales de salud





SECCIONES

Información general sobre el carcinoma de células de Merkel

El carcinoma de células de Merkel (CCM) fue descrito por primera vez por Toker en 1972 como carcinoma trabecular de la piel.[1] Otros nombres son: tumor de Toker, carcinoma primario de células pequeñas de la piel, tumor neuroendocrino primario de la piel y tricodiscoma maligno.[2]
El CCM es un carcinoma neuroendocrino de crecimiento rápido que aparece en la unión dermoepidérmica (ver la Figura 1) y es la segunda causa más común de muerte por cáncer de piel después del melanoma.[3,4] Aunque el origen exacto y la función de las células de Merkel está en investigación, se piensa que tienen características tanto de origen epitelial como neuroendocrino y que surgen de células con función de sensibilidad al tacto (mecanorreceptores).[5-11]
Históricamente, las opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedad en estadio avanzado han sido limitadas; no obstante, los nuevos abordajes de inmunoterapia se relacionan con respuestas duraderas.[12]

Características anatómicas

AMPLIARAnatomía de la piel con células de Merkel; el dibujo muestra la anatomía de la piel normal, como la epidermis, la dermis, los folículos pilosos, las glándulas sudoríparas, los tallos del pelo, las venas, las arterias, el tejido graso, los nervios, los vasos linfáticos, las glándulas sebáceas y el tejido subcutáneo. La ampliación muestra la epidermis con las células de Merkel sobre la dermis con una vena y arteria. Los nervios se conectan con las células de Merkel.
Figure 1. Características anatómicas de las células de Merkel.

Características epidemiológicas y etiológicas

Según los datos del Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program desde 1986 a 2001, la incidencia anual ajustada por edad del CCM en los Estados Unidos, se triplicó de 0,15 a 0,44 por 100 000, lo que representa un aumento de 8,08 por año. Aunque esta tasa de aumento es más rápida que la de cualquier otro cáncer de piel, como el melanoma, el número absoluto de casos por año en los Estados Unidos es pequeño. En 2007, se esperaban cerca de 1500 nuevos casos de CCM en los Estados Unidos.[13-18]

Incidencia y mortalidad

La incidencia del CCM aumenta de forma progresiva con la edad. Hay pocos casos en pacientes menores de 50 años y la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de alrededor de 65 años (ver la Figura 2).[14] La incidencia es considerablemente mayor en blancos que en negros y es ligeramente mayor en hombres que en mujeres.[13-16,18]
AMPLIARCelulas de merkel
Figura 2. Frecuencia del CCM por edad y sexo en varones (cuadrado) y mujeres (círculo). Reproducción autorizada de Journal of the American Academy of Dermatology, 49 (5), Agelli M and Clegg L, Epidemiology of primary Merkel cell carcinoma in the United States, pp. 832–41, Derechos de autor (2003), autorizado por Elsevier. Eje X = Edad en años; eje Y = Incidencia/105 personas-año.
El CCM se presenta con mayor frecuencia en áreas de la piel expuestas al sol; en particular, la cabeza y el cuello, seguido por las extremidades y luego, el tronco.[5,16,19] Se notificó una incidencia mayor en regiones geográficas con índices más altos de radiación ultravioleta B en la luz solar.[16]
A partir de 2013, el CCM tuvo una incidencia anual de 0,7 cada 100 000 personas en los Estados Unidos.[20] La incidencia ha aumentado en las últimas décadas, con una incidencia casi duplicada en los Estados Unidos entre 2000 y 2013. Este aumento se relaciona posiblemente con herramientas de diagnóstico patológico más precisas, una mejor conciencia clínica del CCM, una población que envejece, una mayor exposición al sol en poblaciones susceptibles y mejores herramientas de registro. La incidencia también es más alta en poblaciones con inmunodepresión (virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], neoplasias malignas hematológicas, medicamentos inmunodepresores, etc.).[21] Desde el año 2000, se registraron cerca de 25 000 casos de CCM en los Estados Unidos, incluso más de 2200 casos de incidencia notificados en 2014 a los registros combinados del National Program of Cancer Registries y el SEER, en los que se capturan más de 98 % de casos en la población de los Estados Unidos y los 10 sitios más comunes de CCM (consultar el Cuadro 1).[18]
Cuadro 1. Diez localizaciones más comunes del carcinoma de células de Merkel (SEER 1973–2006)a
Localización anatómicaCasos (%)
SAI = sin otra indicación; SEER = Surveillance, Epidemiology, and End Results Program.
aAlbores-Saavedra J et al: Merkel cell carcinoma demographics, morphology, and survival based on 3,870 cases: A population-based study. J Cutan Pathol. Reproducción autorizada. © 2009 Publicado por Wiley-Blackwell. Todos los derechos reservados.[18]
Piel, cara1041 (26,9)
Piel de miembro superior y hombro853 (22,0)
Piel de miembro inferior y cadera578 (14,9)
Piel del tronco410 (10,6)
Piel de cuero cabelludo y cuello348 (9,0)
Piel, SAI234 (6,0)
Oído externo120 (3,1)
Párpado98 (2,5)
Piel del labio91 (2,4)
Sitio primario desconocido31 (0,8)
Total3804 (98,3)
En varias series de casos, hasta 97 % de los CCM aparecen en la piel. Los CCM primarios en otras localizaciones fueron muy poco frecuentes, así como los CCM de sitio primario desconocido.[18]
En los datos del registro SEER se observó un exceso en el riesgo de CCM como primero o segundo cáncer en pacientes con varios cánceres primarios.[22] En los registros nacionales del cáncer de tres países escandinavos se identificaron varios segundos cánceres diagnosticados después de un CCM.[23]

Patogenia

Asimismo, se ha observado un aumento de la incidencia de CCM en personas tratadas por psoriasis con dosis altas de metoxaleno (psoraleno) y radiación ultravioleta A (PUVA) (3 de 1380 pacientes, 0,2 %), y en aquellas con depresión inmunitaria crónica, en especial, por leucemia linfocítica crónica, VIH y trasplante previo de un órgano sólido.[16,24]
En 2008, se notificó por primera vez un poliomavirus nuevo (poliomavirus de células de Merkel, [MCPyV]) en muestras tumorales de CCM [25], un hallazgo que se confirmó después en otros laboratorios.[26-28] También se dio cuenta de índices altos de ADN vírico e integración clonal del virus en tumores de CCM [29] junto con la expresión de ciertos antígenos virales en las células de CCM y la presencia de anticuerpos antivirales. No todos los casos de CCM parecen estar relacionados con la infección por MCPyV.[30]
Se detectaron índices muy bajos de MCPyV en la piel normal distante del CCM primario en un porcentaje significativo de pacientes con trastornos cutáneos no relacionados con el CCM, en la piel con apariencia normal de personas sanas y en cánceres de piel no melanoma en personas con depresión inmunitaria.[10,31-33] Se han utilizado varios métodos para identificar y cuantificar la presencia del MCPyV en las muestras tumorales de CCM, otras muestras no tumorales, así como en la sangre, la orina y otros tejidos.[34,35]
La importancia de los nuevos hallazgos sobre el MCPyV permanece incierta. El significado pronóstico de la carga viral, las concentraciones de los títulos de anticuerpos y la función de inmunodepresión subyacente en las personas portadoras de este virus (debido a enfermedades y medicamentos) siguen en investigación.
La prevalencia del MCPyV parece diferir entre los pacientes de CCM en los Estados Unidos y Europa en oposición con Australia. Es posible que hayan dos vías independientes para el surgimiento del CCM: una que es impulsada por la presencia del MCPyV y otra impulsada principalmente por el daño solar, en especial, según se observó en los pacientes de series australianas.[26,30,36]
Aunque no se ha identificado un marcador único para el CCM, se informó de una variedad de marcadores moleculares y citogenéticos del CCM.[7,10,17]

Presentación clínica

El CCM se presenta por lo general como un nódulo dérmico solitario, indoloro, palpable, de color ligeramente eritematoso a violeta intenso y, con poca frecuencia, ulcerado. El CCM puede infiltrar localmente a través de los vasos linfáticos dérmicos, lo que da lugar a múltiples lesiones satélite. Debido a su apariencia clínica inespecífica, pocas veces se presume la presencia de CCM antes de realizar una biopsia.[5] Las fotos de las lesiones de la piel a causa del CCM ilustran su variabilidad clínica.[37]
Se propuso la siguiente fórmula nemotécnica en inglés para resumir las características clínicas del CCM:[19]
AEIOU
  • A = Asintomático.
  • E = Expansión rápida.
  • I = Inmunodepresión.
  • O = Mayor de 50 años (Older than 50 years).
  • U = Exposición a los rayos ultravioleta (UV).
No todos los pacientes cuentan con todos los elementos de esta fórmula mnemónica; sin embargo, 89 % de los pacientes cumplieron con tres o más criterios, 52 % cumplieron con cuatro o más criterios y 7 % cumplieron con los cinco criterios.[19]

Evaluación clínica inicial

Debido a que la diseminación locorregional es común, los pacientes con diagnóstico reciente de CCM necesitan un examen físico cuidadoso que incluya la búsqueda de lesiones satélite y compromiso ganglionar regional.
Las pruebas de imaginología se adaptan de acuerdo con el cuadro clínico y se deben considerar todos los signos y síntomas relevantes. No se han realizado un estudio sistemático de las pruebas de imaginología óptimas para los pacientes con diagnóstico reciente ni está claro si todos estos pacientes, en especial, aquellos con las lesiones primarias más pequeñas, se benefician de pruebas detalladas de imaginología.
Si se realizan pruebas de imaginología, estas tal vez incluyan una tomografía computarizada (TC) del tórax y el abdomen para descartar un cáncer primario de células pequeñas de pulmón, así como metástasis a distancia y regionales. A veces también se recomiendan estudios de imaginología diseñados para evaluar los signos y síntomas sospechosos. En una serie, las TC rindieron una tasa de falsos negativos de 80 % para las metástasis regionales.[38] Las presentaciones clínicas en la cabeza y el cuello tal vez exijan pruebas de imaginología adicionales. Si bien se han utilizado las imágenes por resonancia magnética para evaluar un CCM, estas no se han estudiado de manera sistemática.[39] Los resultados de tomografías por emisión de positrones con flúor F 18-fluorodesoxiglucosa solo fueron notificados en determinados casos.[40,41] Se han recomendado exámenes rutinarios de sangre como un punto de comparación, pero no se estudiaron de manera sistemática. No se conocen marcadores tumorales circulantes específicos para el CCM.

Resultados de la estadificación inicial

De acuerdo con las series de casos retrospectivos notificados en el transcurso de varias décadas, los resultados de la estadificación clínica inicial de un CCM varían mucho en la literatura. De los cánceres invasivos, 48,6 % tenían invasión local, 31,1 % tenían invasión regional y 8,2 % tenían invasión a distancia.[18]
El CCM que se manifiesta en ganglios regionales sin una lesión primaria identificable se encuentra en una minoría de pacientes y el porcentaje de estos casos varía en las series notificadas. Los tumores sin una lesión primaria identificable se atribuyeron a una regresión espontánea del tumor primario o a un carcinoma neuroendocrino metastásico de sitio oculto en la exploración clínica.[8,18,19,42,43]

Progresión clínica

En un análisis de pacientes de 18 series de casos, 279 de 926 pacientes (30,1 %) presentaron recidiva local durante el seguimiento, excepto aquellos que presentaron al inicio una enfermedad metastásica a distancia. Estos casos se atribuyeron normalmente a márgenes quirúrgicos inadecuados o a la falta de radioterapia adyuvante. Además, 545 de 982 pacientes (55,5 %) tenían metástasis en los ganglios linfáticos en el momento del diagnóstico o durante el seguimiento.[8]
En el mismo análisis de 18 series de casos, los sitios más comunes de metástasis a distancia fueron los ganglios linfáticos distantes (60,1 %), una parte distante de la piel (30,3 %), el pulmón (23,4 %), el sistema nervioso central (18,4 %) y el hueso (15,2 %).[8] También se notificaron muchos otros sitios de enfermedad y la distribución de sitios metastásicos varía en las series de casos.
En una serie de 237 pacientes que se presentaron al inicio con enfermedad local o regional, la mediana de tiempo hasta la recidiva fue de 9 meses (intervalo, 2–70 meses). Noventa y uno por ciento de las recidivas se presentaron dentro de los 2 años a partir del diagnóstico.[44]

Posibles factores pronósticos

El grado de diseminación de la enfermedad en el momento de la presentación inicial parece representar el cálculo más útil para pronóstico.[7]
Los procedimientos diagnósticos, como la biopsia del ganglio linfático centinela, quizás ayuden a diferenciar la enfermedad local y regional en el momento de la presentación inicial. Un tercio de los pacientes que carecen de ganglios clínicamente palpables o radiológicamente visibles tendrán enfermedad regional evidente en el microscopio.[38] La probabilidad es que el compromiso sea mucho más bajo en los pacientes con tumores pequeños (por ejemplo, ≤1,0 cm).[45]
En muchos estudios retrospectivos se evaluó la relación entre una variedad amplia de factores biológicos e histológicos con la supervivencia y el control locorregional.[7,8,18,38,44,46-57][Grado de comprobación: 3iiiDiii] En muchos de estos informes hay confusión por números pequeños, posible sesgo de selección, sesgo de verificación, seguimiento corto, carencia de un protocolo clínico uniforme tanto para la estadificación como para el tratamiento, y falta de potencia para detectar diferencias moderadas.
En un estudio retrospectivo amplio de una sola institución se evaluaron los factores histológicos potencialmente relacionados con el pronóstico de 156 pacientes con CCM durante una mediana de seguimiento de 51 meses (intervalo, 2–224 meses).[55][Grado de comprobación: 3iiiB] Aunque este informe está sujeto al posible sesgo de selección y al sesgo de verificación, tanto en el análisis univariante como en el multivariante se observó una relación entre una mejor supervivencia por causa específica y un patrón de crecimiento circunscrito versus un tumor de poca profundidad con patrón infiltrante versus un tumor de gran profundidad sin invasión linfovascular versus la presencia de invasión linfovascular. La adopción de estos resultados en un algoritmo pronóstico general, aguarda la confirmación independiente por medio de estudios con potencia adecuada.
En un estudio realizado en 2009 se investigó si la presencia del MCPyV recién identificado en muestras tumorales de CCM influyó en los desenlaces clínicos de 114 pacientes de CCM en Finlandia. En este pequeño estudio, los pacientes cuyos tumores exhibieron positividad para el MCPyV presentaron una mejor supervivencia que los pacientes cuyos tumores exhibieron negatividad para el MCPyV.[58][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Se necesita estandarización de los procedimientos para identificar y cuantificar el MCPyV y los anticuerpos relevantes a fin de mejorar el entendimiento de los aspectos pronósticos y epidemiológicos.[10]

Pronóstico

Los parámetros más importantes para el pronóstico del CCM son el tamaño del tumor y la presencia de metástasis locorregionales o a distancia. Estos factores constituyen la base del sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer para el CCM.[59,60] Si bien el tamaño del tumor primario en aumento se correlaciona con un aumento de riesgo de enfermedad metastásica, los tumores del CCM de cualquier tamaño suponen un riesgo significativo de metástasis oculta; ello apoya el uso de la biopsia de ganglio linfático centinela para todos los casos.[61] Es posible que otras características del tumor primario, como la invasión linfovascular y el modelo de crecimiento del tumor, también tengan significación pronóstica. La enfermedad ganglionar clínicamente detectable se relaciona con un desenlace peor que el que se presenta con metástasis microscópicas.[55,59] Otros hallazgos vinculados con un pronóstico más precario es el compromiso dispuesto en láminas en las metástasis ganglionares y un número creciente de ganglios linfáticos metastásicos.[60,62]
El grueso de la bibliografía sobre el CCM corresponde a series de casos pequeñas sujetas a muchos factores de confusión. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Posibles factores pronósticos). Por esta razón, las tasas de recaída y supervivencia por estadio de las que se tienen informes varían mucho en la bibliografía. En general, la enfermedad en los estadios más bajos se relaciona con una mejor supervivencia general.[63]
En un informe se notificó que los desenlaces clínicos de pacientes que presentan al inicio una enfermedad local de volumen pequeño y ganglios linfáticos sin compromiso tumoral confirmados mediante estudio patológico tienen una supervivencia por causa específica a 5 años superior a 90 %.[44,55][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
En un resumen tabulado de los resultados de 12 series de tratamiento del CCM se ilustra la dificultad de comparar los datos de los resultados entre las series.[7]
A continuación, se resumen los datos de supervivencia por estadio para el CCM (1973–2006) según el sistema de estadificación del CCM del registro del SEER Program adoptado en 1973:[18]
AMPLIARCelulas de merkel
Figura 3. Tasas relativas de supervivencia a 10 años para el carcinoma de células de Merkel por estadio (SEER 1973–2006). Albores-Saavedra J et al: Merkel cell carcinoma demographics, morphology, and survival based on 3,870 cases: A population-based study. J Cutan Pathol. Reproducción autorizada. © 2009 Publicado por Wiley-Blackwell. Todos los derechos reservados. Nota: eje Y = Porcentaje de supervivencia; etiquetas: Local (N = 1359); Regional (N = 891); Desconocido (N = 301); Distante (N = 220)
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  • Actualización: 12 de septiembre de 2018

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