PUBLICADO EN 'EMBO REPORTS'
Descubren que el tamoxifeno también regula células tumorales del páncreas
CNIO · 09 enero 2019 00:00
Una serie de experimentos en ratones demuestra que este antiestrógeno debilita la estructura externa de tumores sólidos, como los de hígado, pulmón o páncreas.
Investigadores del Imperial College de Londres han identificado un uso nuevo para un antiguo medicamento, el tamoxifeno. Este compuesto, con estructura molecular parecida al estrógeno, se lleva empleando durante años para tratar y prevenir cáncer de mama. Ahora, mediante una serie de experimentos en ratones, los científicos han encontrado que también debilita la estructura externa de tumores sólidos, como los de páncreas.
Desde 1990, la tasa de mortalidad del cáncer de páncreas ha aumentado un 5%; ahora es de casi 10 fallecidos por cada 100.000 habitantes. Menos del 5% de los pacientes sobrevive al tumor pancreático más habitual, el adenocarcinoma ductal. Estas masas descontroladas de células responden muy mal a los tratamientos porque se rodean de una coraza, formada por varios tipos de fibras enmarañadas, que bloquea el acceso a los fármacos e incluso a la circulación de la sangre. Para sobrevivir a su aislamiento, el tumor segrega proteínas que reprograman el metabolismo habitual de las células y les permiten aguantar en ausencia de oxígeno, una condición llamada hipoxia.
En ratones con cáncer de páncreas y en cultivos celulares que lo simulan, los científicos constataron que el tratamiento con tamoxifeno tiene dos efectos: ablanda la coraza externa —llamada estroma, que también es crucial para la proliferación del cáncer— y desactiva la defensa metabólica contra la hipoxia. En teoría, esto debería reducir tanto el avance como la supervivencia de las células tumorales, algo que los investigadores han observado en cultivo pero solo constatan de forma tentativa en los ratones vivos. Al mejorar la circulación sanguínea del tumor en respuesta al tamoxifeno, también debería aumentar la eficacia de tratamientos como la quimioterapia, otro fenómeno que se deberá comprobar en investigaciones futuras. Los resultados actuales son prometedores, pero preliminares.
El tamoxifeno se desarrolló como un fármaco anticonceptivo en la década de 1960. Ese uso del medicamento falló, pero encontró una nueva vida como el compuesto antiestrógeno más recetado de todos los tiempos. Durante más de 50 años se ha empleado, sobre todo, para evitar recaídas de cáncer de mama, ya que su estructura molecular bloquea los receptores de hormonas femeninas que regulan el crecimiento de algunos tumores de pecho.
Dichos receptores no se encuentran en otros tipos de cáncer, por eso los investigadores biomédicos no han tenido motivo para sospechar que el tamoxifeno tuviese otra utilidad. Lo más sorprendente del nuevo descubrimiento es que el medicamento actúa por adhesión a una diana terapéutica completamente distinta, un receptor que no es específico de ningún tipo de tejido y por tanto está presente en células de muchos cánceres sólidos que forman estromas, como el de hígado, el de pulmón, y también el de mama. El receptor no es específico del cáncer de páncreas. Los autores sospechan que el tratamiento con tamoxifeno podría ser eficaz contra muchos tipos de tumor.
Armando del Río, el investigador de Imperial College London que ha liderado las investigaciones, asocia el tratamiento con tamoxifeno a la reducción del tejido fibroso del estroma incluso en casos históricos de cáncer de mama, aunque este efecto del medicamento se desconocía hasta ahora. “Al ver mamografías de mujeres con riesgo de cáncer de mama, nos llamó la atención que en aquellas que tomaban tamoxifeno, disminuía drásticamente la fibrosis. Eso fue lo que nos hizo pensar que [el tamoxifeno] tenía un mecanismo de acción nuevo, diferente al conocido”, explica.
Del Río y sus compañeros eligieron estudiar ratones con cáncer de páncreas porque produce los tumores más rígidos de todos los cánceres sólidos, pero sospechan que el tratamiento podría ser eficaz contra muchos otros. En un estudio más reciente, ya dicen haber replicado sus resultados en modelos de cáncer de hígado.
Los científicos destacan que es interesante estudiar la capacidad de modificar el estroma, porque el papel que juega esta estructura no es idéntico en todos los tumores. “En los últimos diez años ha habido un debate acalorado sobre si el estroma es amigo o enemigo de las células del tumor”, explica Real, que no participó en esta investigación. “En determinados casos puede ser beneficioso para el paciente y negativo para el tumor, pero otras veces es al revés. Lo más importante no es eliminar el estroma, sino modularlo”, dice.
Aunque el tamoxifeno, que no es tóxico, está aprobado para uso clínico por su efecto antiestrógeno, será necesario llevar a cabo ensayos clínicos para comprobar su eficacia en el nuevo contexto. Si se demuestra que es útil para frenar la proliferación y crecimiento de los tumores sólidos gracias a un efecto sobre el estroma, las sociedades oncológicas y entidades reguladoras podrían empezar a recomendar la prescripción de este medicamento más allá del cáncer de mama. Ese futuro es hipotético, recuerda Real, y sería irresponsable recetarlo así de acuerdo con las evidencias actuales. Pero abre una nueva vía de investigación en el tratamiento del cáncer de páncreas, un tumor para el cual los avances clínicos llevan décadas prácticamente estancados.
Desde 1990, la tasa de mortalidad del cáncer de páncreas ha aumentado un 5%; ahora es de casi 10 fallecidos por cada 100.000 habitantes. Menos del 5% de los pacientes sobrevive al tumor pancreático más habitual, el adenocarcinoma ductal. Estas masas descontroladas de células responden muy mal a los tratamientos porque se rodean de una coraza, formada por varios tipos de fibras enmarañadas, que bloquea el acceso a los fármacos e incluso a la circulación de la sangre. Para sobrevivir a su aislamiento, el tumor segrega proteínas que reprograman el metabolismo habitual de las células y les permiten aguantar en ausencia de oxígeno, una condición llamada hipoxia.
En ratones con cáncer de páncreas y en cultivos celulares que lo simulan, los científicos constataron que el tratamiento con tamoxifeno tiene dos efectos: ablanda la coraza externa —llamada estroma, que también es crucial para la proliferación del cáncer— y desactiva la defensa metabólica contra la hipoxia. En teoría, esto debería reducir tanto el avance como la supervivencia de las células tumorales, algo que los investigadores han observado en cultivo pero solo constatan de forma tentativa en los ratones vivos. Al mejorar la circulación sanguínea del tumor en respuesta al tamoxifeno, también debería aumentar la eficacia de tratamientos como la quimioterapia, otro fenómeno que se deberá comprobar en investigaciones futuras. Los resultados actuales son prometedores, pero preliminares.
El tamoxifeno se desarrolló como un fármaco anticonceptivo en la década de 1960. Ese uso del medicamento falló, pero encontró una nueva vida como el compuesto antiestrógeno más recetado de todos los tiempos. Durante más de 50 años se ha empleado, sobre todo, para evitar recaídas de cáncer de mama, ya que su estructura molecular bloquea los receptores de hormonas femeninas que regulan el crecimiento de algunos tumores de pecho.
Dichos receptores no se encuentran en otros tipos de cáncer, por eso los investigadores biomédicos no han tenido motivo para sospechar que el tamoxifeno tuviese otra utilidad. Lo más sorprendente del nuevo descubrimiento es que el medicamento actúa por adhesión a una diana terapéutica completamente distinta, un receptor que no es específico de ningún tipo de tejido y por tanto está presente en células de muchos cánceres sólidos que forman estromas, como el de hígado, el de pulmón, y también el de mama. El receptor no es específico del cáncer de páncreas. Los autores sospechan que el tratamiento con tamoxifeno podría ser eficaz contra muchos tipos de tumor.
Armando del Río, el investigador de Imperial College London que ha liderado las investigaciones, asocia el tratamiento con tamoxifeno a la reducción del tejido fibroso del estroma incluso en casos históricos de cáncer de mama, aunque este efecto del medicamento se desconocía hasta ahora. “Al ver mamografías de mujeres con riesgo de cáncer de mama, nos llamó la atención que en aquellas que tomaban tamoxifeno, disminuía drásticamente la fibrosis. Eso fue lo que nos hizo pensar que [el tamoxifeno] tenía un mecanismo de acción nuevo, diferente al conocido”, explica.
Del Río y sus compañeros eligieron estudiar ratones con cáncer de páncreas porque produce los tumores más rígidos de todos los cánceres sólidos, pero sospechan que el tratamiento podría ser eficaz contra muchos otros. En un estudio más reciente, ya dicen haber replicado sus resultados en modelos de cáncer de hígado.
Los científicos destacan que es interesante estudiar la capacidad de modificar el estroma, porque el papel que juega esta estructura no es idéntico en todos los tumores. “En los últimos diez años ha habido un debate acalorado sobre si el estroma es amigo o enemigo de las células del tumor”, explica Real, que no participó en esta investigación. “En determinados casos puede ser beneficioso para el paciente y negativo para el tumor, pero otras veces es al revés. Lo más importante no es eliminar el estroma, sino modularlo”, dice.
Aunque el tamoxifeno, que no es tóxico, está aprobado para uso clínico por su efecto antiestrógeno, será necesario llevar a cabo ensayos clínicos para comprobar su eficacia en el nuevo contexto. Si se demuestra que es útil para frenar la proliferación y crecimiento de los tumores sólidos gracias a un efecto sobre el estroma, las sociedades oncológicas y entidades reguladoras podrían empezar a recomendar la prescripción de este medicamento más allá del cáncer de mama. Ese futuro es hipotético, recuerda Real, y sería irresponsable recetarlo así de acuerdo con las evidencias actuales. Pero abre una nueva vía de investigación en el tratamiento del cáncer de páncreas, un tumor para el cual los avances clínicos llevan décadas prácticamente estancados.
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