Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®) 3/8 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico desfavorable

Las anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico desfavorable son las siguientes:

• Cromosomas 5 y 7: las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA incluyen las que afectan el cromosoma 5 (monosomía 5 y del(5q)) y el cromosoma 7 (monosomía 7).[162,175,216] Estos subgrupos citogenéticos representan entre 2 y 4 % de los casos de LMA infantil, respectivamente, y también se relacionan con un pronóstico precario en los niños.[165,175,216-220]
  En el pasado, se consideró que los pacientes con del(7q) también tenían un riesgo alto de fracaso del tratamiento; además, los datos de los adultos con LMA apoyan un pronóstico precario tanto para la del(7q) como para la monosomía 7.[167] Sin embargo, los desenlaces en niños con del(7q), pero sin monosomía 7, son comparables a los de otros niños con LMA.[166,219] La presencia de la del(7q) no anula la importancia pronóstica de las características citogenéticas favorables (por ejemplo, inv(16) y t(8;21)).[162,219,221]
  Las anomalías en los cromosomas 5 y 7 carecen de importancia pronóstica para los pacientes de LMA con síndrome de Down de 4 años de edad y menos.[222]
• LMA con inv(3)(q21.3;q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM: el gen MECOM del cromosoma 3q26 codifica dos proteínas que regulan la transcripción: la EVI1 y la MDS1-EVI1. Las anomalías inv(3) y t(3;3) producen sobrexpresión de EVI1 y disminuyen la expresión de GATA2.[223,224] Estas anomalías se vinculan con un pronóstico precario en adultos con LMA,[162,175,225] pero son muy infrecuentes en niños (<1 % de casos de LMA infantil).[165,177,226]
  Las anomalías que afectan MECOM se detectan en algunos casos de LMA que tienen otras anomalías 3q y también se relacionaron con un pronóstico precario.
• Mutaciones en FLT3: la presencia de una mutación FLT3-ITD se relaciona con un pronóstico precario en los adultos con LMA;[227] en particular, cuando ambos alelos están mutados o la proporción entre el alelo mutado y el alelo normal es alta.[228,229] Las mutaciones FLT3-ITD también conllevan un pronóstico precario en niños con LMA.[171,201,230-233] La frecuencia de las mutaciones FLT3-ITD en los niños es inferior a la de los adultos; en especial, para los niños menores de 10 años en quienes 5 a 10 % de los casos tienen la mutación (en comparación con casi 30 % de los adultos).[232-234]
  La importancia pronóstica de FLT3-ITD se modifica por la presencia de otras alteraciones genómicas recurrentes. La prevalencia de FLT3-ITD aumenta en ciertos subtipos genómicos de LMA infantil, incluso en los casos que tienen el gen de fusión NUP98-NSD1; de ellos, 80 a 90 % presentan FLT3-ITD.[235,236] Cerca de 15 % de los pacientes con FLT3-ITD también tienen NUP98-NSD1; los pacientes con ambas alteraciones, FLT3-ITD y NUP98-NSD1, tienen un pronóstico más precario que los pacientes que presentan FLT3-ITD sin NUP98-NSD1.[236] Para los pacientes con FLT3-ITD, la presencia de mutaciones en WT1 o fusiones NUP98-NSD1 se relaciona con un desenlace más precario (tasas de SSC inferiores a 25 %) que el de los pacientes con FLT3-ITD, pero sin estas alteraciones.[160] Por el contrario, cuando FLT3-ITD se acompaña de mutaciones en NPM1, el desenlace es relativamente favorable y similar al de los casos de LMA infantil sin FLT3-ITD.[160]
  En la LPA, las mutaciones FLT3-ITD y las mutaciones puntuales se producen en 30 a 40 % de los niños y adultos.[228,231,232,237-241] La presencia de las mutaciones FLT3-ITD tiene una relación sólida con la variante microgranular (M3v) de la LPA y con la hiperleucocitosis.[231,239,242,243] Todavía no está claro si las mutaciones en FLT3entrañan un pronóstico más precario para los pacientes de LPA que reciben el tratamiento contemporáneo con ácido transretinoico y trióxido de arsénico.[237,238,241,242,244-247]
  En niños y adultos con LMA también se identificaron mutaciones activadoras puntuales en FLT3, aunque la importancia clínica de estas mutaciones no está bien definida. Algunas de estas mutaciones puntuales parecen ser específicas de pacientes pediátricos.[160]
• LMA con t(16;21)(p11;q22); FUS-ERG: en leucemias con t(16;21)(p11;q22), el gen FUS se fusiona con el gen ERG y produce un subtipo distinto de LMA con un perfil de expresión génica que se agrupa por separado de otros subgrupos citogéneticos.[183] Este tipo de leucemia se presenta con una mediana de edad entre los 8 y 9 años, y es poco frecuente; representa entre 0,3 y 0,5 % de los casos pediátricos de LMA. En una cohorte de 31 pacientes de LMA con FUS-ERG, el desenlace fue precario; la SSC a 4 años fue de 7 % y la incidencia acumulada de recaída fue de 74 %.[183]

Otras anomalías moleculares de la leucemia mieloide infantil

Otras anomalías moleculares de la LMA infantil son las siguientes:

• Reordenamientos del gen KMT2A (MLL): en casi 20 % de los niños con LMA hay un reordenamiento del gen KMT2A.[165,166] Estos casos, incluso la mayoría de las LMA secundarias a la epipodofilotoxina,[248] por lo general se relacionan con una diferenciación monocítica (FAB M4 y M5). También se notificaron reordenamientos de KMT2A en casi 10 % de los pacientes de LMCA con FAB M7 (consultar a continuación).[213,249]
  En la población de LMA infantil, la translocación más frecuente, que representa casi 50 % de los casos con reordenamiento del gen KMT2A, es la t(9;11)(p22;q23); en esta, el gen KMT2A se fusiona con el gen MLLT3(AF9).[250] En la revisión de 2016 de la OMS, se definió la LMA con t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A como una entidad diferenciada. Sin embargo, se han identificado más de 50 parejas de fusión diferentes para el gen KMT2Aen pacientes de LMA.
  En el entorno de la LMA infantil, la mediana de edad de los casos con reordenamiento 11q23/KMT2A es de cerca de 2 años; la mayoría de los subgrupos de translocaciones tienen una mediana de edad de menos de 5 años en el momento del cuadro clínico inicial.[250] No obstante, se notificaron medianas de edad mucho más altas en el momento del cuadro clínico inicial de casos pediátricos que tienen t(6;11)(q27;q23) (12 años) y t(11;17)(q23;q21) (9 años).[250]
  Por lo general, se notifica que el desenlace para los pacientes de LMA de novo con reordenamiento del gen KMT2A es similar al de otros pacientes de LMA.[162,165,250,251] Sin embargo, como el gen KMT2A puede participar en translocaciones con muchas parejas de genes de fusión, la pareja específica de gen de fusión quizá influya en el pronóstico, como se demostró en un gran estudio retrospectivo internacional de evaluación del desenlace de la LMA en 756 niños con 11q23- o reordenamiento de KMT2A.[250] Por ejemplo, los casos con t(1;11)(q21;q23), que representan 3 % de todos los casos de LMA con reordenamiento 11q23/KMT2A, exhibieron un desenlace muy favorable con una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de 92 %.
  Si bien los informes de grupos de ensayos clínicos individuales varían en cuanto a la descripción del pronóstico favorable de los pacientes de LMA que tienen t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3-KMT2A, en un estudio retrospectivo internacional no se logró corroborar el pronóstico favorable para este subgrupo.[162,165,250,252-254] En un estudio de colaboración internacional para evaluar la LMCA infantil, se observó que la presencia de t(9;11), que se identificó en casi 5 % de los casos de LMCA, se relacionó con un desenlace inferior al de otros casos de LMCA.[249]
  Los subgrupos de LMA con reordenamiento de KMT2A que se vinculan con desenlaces más precarios son los siguientes:
  • Los casos con la translocación t(10;11) conforman un grupo de riesgo alto de recaída en la médula ósea y el SNC.[162,166,255] Algunos casos con la translocación t(10;11) tienen una fusión del gen KMT2A con AF10-MLLT10 en 10p12, mientras que otros tienen una fusión de KMT2A con ABI1 en 10p11.2.[256,257] En un estudio retrospectivo internacional se encontró que estos casos, que se manifiestan a una mediana de edad de cerca de 1 año, tienen una SSC a 5 años de 20 a 30 %.[250]
  • Las pacientes con t(6;11)(q27;q23) tienen un pronóstico precario, con una SSC a 5 años de 11 %.
  • Las pacientes con t(4;11)(q21;q23) también tienen un pronóstico precario, con una SSC a 5 años de 29 %.[250]
  • En un estudio de seguimiento llevado a cabo por un grupo de colaboración internacional, se demostró que otras anomalías citogenéticas también afectan los desenlaces de los niños con translocaciones de KMT2A; los cariotipos complejos y la trisomía 19 predicen un desenlace precario y la trisomía 8 predice un desenlace más favorable.[258]
• LMA con t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214: la t(6;9) conduce a la formación de la proteína de fusión DEK-NUP214 que se relaciona con la leucemia.[259,260] Este subgrupo de LMA se vinculó con un pronóstico precario en adultos con LMA [259,261,262] y se presenta con poca frecuencia en los niños (menos de 1 % de los casos de LMA). La mediana de edad de los niños con LMA que tienen DEK-NUP214 es de 10 a 11 años; cerca de 40 % de los pacientes pediátricos tienen FLT3-ITD.[263,264]
  La LMA con t(6;9) se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños, sobre todo para aquellos que no pasan a recibir un trasplante alogénico de células madre.[165,260,263,264]
• Subgrupos moleculares de leucemia megacarioblástica aguda (LMCA) sin síndrome de Down: la LMCA representa cerca de 10 % de las LMA infantiles y tiene gran heterogeneidad molecular. A continuación, se enumeran los subtipos moleculares de LMCA.
  • CBFA2T3-GLIS2: la fusión CBFA2T3-GLIS2 surge de una inversión críptica del cromosoma 16 (inv(16)(p13.3q24.3)).[265-269] Se presenta de manera casi exclusiva en la LMCA sin síndrome de Down; representa entre 16 y 27 % de las LMCA infantiles y se manifiesta a una mediana de edad de 1 año.[213,267,270,271] En dos informes con 28 pacientes, se relacionó con un desenlace desfavorable [213,265,269-271] y presentó una SSC a 2 años de menos de 20 %.[213,269,271]
  • Reordenamiento de KMT2A: los casos con translocaciones de KMT2A representan 10 a 17 % de las LMCA infantiles; el gen MLLT3 (AF9) es la pareja de fusión más frecuente del gen KMT2A.[213,249,270] En los niños con LMCA, los casos con reordenamiento de KMT2A se relacionan con un desenlace más precario, con una tasa de SG a los 4 o 5 años de casi 30 %.[213,249,270] En una colaboración internacional sobre la LMCA infantil, se observó que la presencia de t(9;11)/MLLT3-KMT2A, que ocurre en cerca de 5 % de los casos de LMCA (n = 21), se vincula con un desenlace más precario (SG a 5 años, casi 20 %) en comparación con otros casos de LMCA y otros reordenamientos de KMT2A (n = 17), cada uno con una SG a 5 años de 50 a 55 %.[249] No se observó un desenlace más precario para los pacientes con otros reordenamientos de KMT2A (n = 17).
  • NUP98-KDM5A4: se observó NUP98-KDM5A4 en cerca de 10 % de los casos de LMCA infantil [213,270] y en tasas mucho más bajas para los casos sin LMCA.[271] Los casos con NUP98-KDM5A4 presentaron una tendencia a un pronóstico más precario, aunque el número pequeño de casos estudiados restringió la confianza de esta determinación.[213,270]
  • RBM15-MKL1: la translocación t(1;22)(p13;q13) que produce RBM15-MKL1 es infrecuente (<1% de las LMA infantiles) y se limita a la leucemia megacariocítica aguda (LMCA).[165,271-276] En estudios se observó que la t(1;22)(p13;q13) se encuentra en 10 a 18 % de los niños con LMCA en quienes se pueden evaluar las características citogenéticas o de genética molecular.[213,249,270] La mayoría de los casos de LMCA con t(1;22) se presentan en lactantes con una mediana de edad en el momento del cuadro clínico inicial (4 a 7 meses) menor que la de otros niños con LMCA.[249,267,277] También se han notificado casos en los que se detectan los transcritos de la fusión RBM15-MKL1 en ausencia de t(1;22) porque estos pacientes jóvenes por lo general tienen una médula ósea hipoplásica.[274]
    En un estudio retrospectivo de colaboración internacional de 51 casos con t(1;22), se informó que los pacientes con esta anomalía tuvieron una SSC a 5 años de 54,5 % y una SG de 58,2 %, similar a las tasas de otros niños con LMCA.[249] En otro análisis retrospectivo internacional de 153 casos de LMCA sin síndrome de Down para los que se contaba con muestras para análisis molecular, la SSC a 4 años para los pacientes con t(1;22) fue de 59 % y la SG fue de 70 %; estas fueron significativamente mejores que las de los pacientes con LMCA que tenían otras anomalías genéticas específicas (CBFA2T3/GUS2, NUP98/KDM5A4, reordenamientos de KMT2A y monosomía 7).[270]
  • Reordenamiento de HOX: en un informe, los casos con una fusión génica que afecta el complejo génico HOX representaron 15 % de las LMCA infantiles.[213] En este informe se observó que estos pacientes parecen tener un pronóstico relativamente favorable, aunque el número pequeño de casos estudiados restringió la confianza de esta determinación.
  • Mutación en GATA1: en los niños pequeños (mediana de edad, 1–2 años) con LMCA sin síndrome de Down surgen mutaciones interruptoras en GATA1 que se relacionan con amplificación de la región crítica del síndrome de Down en el cromosoma 21.[213] Estos pacientes representan cerca de 10 % de las LMCA sin síndrome de Down y tienen un pronóstico favorable si no hay, de manera simultánea, genes de fusión con pronóstico desfavorable; aunque el número de pacientes estudiados fue bajo (n = 8).[213]
• t(8;16) (MYST3-CREBBP): la translocación t(8;16) fusiona el gen MYST3 del cromosoma 8p11 con el gen CREBBP del cromosoma 16p13. La LMA con t(8;16) es infrecuente en niños. En un estudio internacional del Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) con 62 niños que tenían LMA, la presencia de esta translocación se relacionó con una edad menor en el momento del diagnóstico (mediana, 1,2 años), fenotipo FAB M4/M5, eritrofagocitosis, leucemia cutánea y coagulación intravascular diseminada.[278] El desenlace para los niños que tienen LMA con t(8;16) es similar al de otros tipos de LMA.
  Una proporción importante de los lactantes que reciben un diagnóstico de LMA con t(8;16) durante el primer mes de vida remiten de manera espontánea, aunque es posible que la enfermedad recidive meses o años después.[278-284] Estas observaciones indican que se podría considerar una estrategia de observar y esperarpara los casos de LMA con t(8;16) diagnosticada en el período neonatal si se puede garantizar una vigilancia estrecha a largo plazo.[278]
• t(7;12)(q36;p13): la translocación t(7;12)(q36;p13) afecta el gen ETV6 en el cromosoma 12p13 y puntos de ruptura variables de la región MNX1 en el cromosoma 7q36 (HLXB9).[285] Es posible que la translocación sea críptica en un cariotipado convencional y, en ocasiones, solo se confirma mediante HFIS.[286-288] Esta alteración se produce de manera casi exclusiva en niños menores de 2 años, es mutuamente excluyente del reordenamiento de KMT2A (MLL) y se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento.[158,165,166,286,287,289]
• Fusiones del gen NUP98: se notificó que NUP98 forma genes de fusión leucemógenos con más de 20 parejas de genes diferentes.[290] En el entorno de la LMA infantil, los dos genes de fusión más comunes son NUP98-NSD1 y NUP98-KDM5A4 (JARID1A); el primero se observó en un informe en cerca de 15 % de casos de LMA infantil con características citogenéticas normales y el segundo se observó en cerca de 10 % de las LMCA infantiles (consultar más arriba).[213,235,267] Los casos de LMA con cualquier gen de fusión de NUP98 exhiben una expresión alta de los genes HOXA y HOXB; ello indica un fenotipo de células madre.[260,267]
  El gen de fusión NUP98-NSD1, que a menudo es críptico en el análisis citogenético, resulta de la fusión de NUP98 (cromosoma 11p15) con NSD1 (cromosoma 5q35).[235,236,260,291-294] Esta alteración se produce en cerca de 4 a 7 % de los casos de LMA infantil.[20,172,235,260,293] La frecuencia más alta en la población pediátrica se ubica en el grupo de 5 a 9 años (casi 8 %); y la frecuencia más baja se ubica en el grupo de niños más pequeños (casi 2 % en niños menores de 2 años). En un estudio, los casos que tienen NUP98-NSD1 presentaron al inicio un recuento alto de glóbulos blancos (GB) (mediana, 147 × 109/l).[235,236] La mayoría de los casos de LMA con NUP98-NSD1 no exhiben anomalías citogenéticas.[235,260,291] Un porcentaje alto de los casos con NUP98-NSD1 (74 a 90 %) exhiben FLT3-ITD.[172,235,236]
  En un estudio que incluyó a 12 niños de LMA con NUP98-NSD1, se notificó que, a pesar de que todos los pacientes alcanzaron una RC, la presencia de NUP98-NSD1 predijo de forma independiente un pronóstico precario; los niños que tenían LMA con NUP98-NSD1 tuvieron un riesgo alto de recaída y una SSC a 4 años de casi 10 %.[235] En otro estudio que incluyó a niños (n = 38) y adultos (n = 7) que tenían LMA con NUP98-NSD1, la presencia de NUP98-NSD1 y de FLT3-ITD predijo de forma independiente un pronóstico precario; los pacientes que tenían ambas lesiones tuvieron una tasa baja de RC (casi 30 %) y una SSC a 3 años baja (casi 15 %).[236]
• Mutaciones en RAS: aunque se identificaron mutaciones en RAS en 20 a 25 % de los pacientes de LMA, la importancia pronóstica de estas mutaciones no se conoce bien.[158,295-297] En casos de LMA infantil se observaron más mutaciones en NRAS que en KRAS.[158,159] Las mutaciones en RAS se producen con una frecuencia similar a todos los subtipos de alteraciones de tipo II, excepto para la LPA: en esta, casi nunca se encuentran mutaciones en RAS.[158]
• Mutaciones en KIT: las mutaciones en KIT se producen en casi 5 % de los casos de LMA, pero en 10 a 40 % de los casos de LMA con anomalías en el factor de unión nuclear.[158,159,298,299]
  La presencia de mutaciones activadoras en KIT en adultos con este subtipo de LMA se relaciona con un pronóstico más precario que para los pacientes de LMA con factor de unión nuclear sin mutaciones en KIT.[298,300,301] Aún está por aclararse la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT en los casos de LMA infantil con factor de unión nuclear,[302-305] aunque en el estudio pediátrico más grande hasta la fecha se observó ausencia de importancia pronóstica de las mutaciones en KIT.[306]
• Mutaciones en WT1: en los adultos, WT1, una proteína con dedos de zinc que regula la transcripción génica, está mutada en cerca de 10 % de los casos de LMA con características citogenéticas normales.[307-310] En algunos estudios, pero no en todos, se observó que la mutación en WT1 [307,308,310] es [309] un predictor independiente de una supervivencia sin enfermedad, SSC, y SG más precarias en los adultos.
  En los niños con LMA, se observan mutaciones en WT1 en cerca de 10 % de los casos.[311,312] Los casos con mutaciones en WT1 ocurren con mucha frecuencia en los niños con características citogenéticas normales y FLT3-ITD, pero son menos comunes en los niños menores de 3 años.[311,312] Los casos de LMA con NUP98-NSD1 tienen abundantes mutaciones FLT3-ITD y mutaciones en WT1.[235] En análisis univariantes, las mutaciones en WT1 predicen un desenlace más precario en los pacientes pediátricos; sin embargo, no está clara la importancia como factor de pronóstico independiente del estado de la mutación en WT1 porque este estado tiene una relación sólida con FLT3-ITD y se vincula con NUP98-NSD1.[235,311,312] En el estudio más grande sobre mutaciones en WT1 de niños con LMA, se observó que los niños que tienen mutaciones en WT1 pero no exhiben FLT3-ITD presentan desenlaces similares a los niños que tienen mutaciones en WT1; por otra parte, otros niños que tienen al mismo tiempo una mutación en WT1 y una mutación FLT3-ITD presentaron tasas de supervivencia de menos de 20 %.[311]
• Mutaciones en DNMT3A: se identificaron mutaciones en el gen de la citosina metiltransferasa del DNA (DNMT3A) en cerca de 20 % de los adultos de LMA; estas mutaciones son infrecuentes en los pacientes con características citogenéticas favorables, pero se presentan en un tercio de los adultos con características citogenéticas de riesgo intermedio.[313] Las mutaciones en este gen tienen una relación independiente con un desenlace precario.[313-315] Las mutaciones en DNMT3A prácticamente no se presentan en los niños.[316]
• Mutaciones en IDH1 y IDH2: las mutaciones en IDH1 y IDH2, que codifican la isocitrato deshidrogenasa, se presentan en casi 20 % de los adultos con LMA [317-321] y son muy frecuentes en los pacientes que también tienen mutaciones en NPM1.[318,319,322] Las mutaciones específicas que se producen en IDH1 e IDH2 crean una actividad enzimática nueva que promueve la conversión del α-cetoglutarato en 2-hidroxiglutarato.[323,324] Esta actividad nueva induce un fenotipo de hipermetilación de ADN similar al que se observa en los casos de LMA con mutaciones de pérdida de la función en TET2.[322]
  Las mutaciones en IDH1 y IDH2 son infrecuentes en la LMA infantil: se presentan en 0 a 4 % de los casos.[316,325-329] No hay indicación de un efecto pronóstico negativo de las mutaciones en IDH1 e IDH2 en los niños con LMA.[325]
• Mutaciones en CSF3R: el gen CSF3R codifica el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF); se observan mutaciones activadoras en CSF3R en 2 a 3 % de los casos de LMA infantil.[330] Estas mutaciones aumentan la señalización mediada por el receptor G-CSF; se presentan sobre todo en la LMA con mutaciones en CEBPA o anomalías del factor de unión nuclear (RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11).[330] Las características clínicas y el pronóstico de los pacientes con mutaciones en CSF3R no es significativamente diferente a las de los pacientes que no tienen mutaciones en CSF3R.
  También se observan mutaciones activadoras en CSF3R en los pacientes con neutropenia congénita grave. Estas mutaciones no causan la neutropenia congénita grave; más bien, surgen como mutaciones somáticas y pueden reflejar un paso inicial en la vía que lleva a la LMA.[331] En un estudio de pacientes con neutropenia congénita grave, 34 % de los pacientes que no tenían una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R en neutrófilos y células mononucleares de sangre periférica, mientras que 78 % de los pacientes con una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R.[331] En un estudio de 31 pacientes con neutropenia congénita grave que padecían de LMA o SMD, se observaron mutaciones en CSF3R en cerca de 80 %; también se observó una frecuencia alta de mutaciones en RUNX1 (cerca de 60 %); ello indica cooperación entre las mutaciones en CSF3R y RUNX1 para que sobrevenga una leucemia en el contexto de una neutropenia congénita grave.[332]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de la LMA infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles).

Leucemia mielomonocítica juvenil

El panorama genómico de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) se caracteriza por mutaciones en 1 de los 5 genes de la vía Ras: NF1, NRAS, KRAS, PTPN11 y CBL.[333,334] En una serie de 118 casos de diagnóstico consecutivo de LMMJ con mutaciones que activan la vía Ras, PTPN11 fue el gen mutado con mayor frecuencia: representó 51 % de los casos (19 % en la línea germinal y 32 % somáticos) (consultar la Figura 5).[333] Los pacientes con una mutación en NRAS representaron 19 % de los casos y los pacientes con una mutación en KRAS representaron 15 % de los casos. Las mutaciones en NF1 representaron 8 % de los casos y las mutaciones en CBL representaron 11 % de los casos. Aunque las mutaciones en estos 5 genes suelen ser mutuamente excluyentes, 10 a 17 % de los casos tienen mutaciones en 2 de estos genes de la vía Ras,[333,334] un hallazgo que se relaciona con un pronóstico más precario.[333]

La tasa de mutaciones de las células leucémicas en la JMML es muy baja, pero se observan mutaciones adicionales en genes diferentes a los 5 genes de la vía Ras descritos antes.[333,334] Se observaron alteraciones genómicas secundarias en los genes del complejo represor de la transcripción PRC2 (por ejemplo, ASXL1 fue el gen mutado con mayor frecuencia en 7–8 % de los casos). Algunos genes relacionados con neoplasias mieloproliferativas en los adultos también tienen tasas bajas de mutaciones en la JMML (por ejemplo, SETBP1 estaba mutado en 7–9 % de los casos).[333-335] También se observaron mutaciones en JAK3 en un pequeño porcentaje de casos de LMMJ (4–12 %).[333-335] Los casos con mutaciones de la línea germinal en PTPN11 y de la línea germinal en CBL exhibieron tasas bajas de mutaciones adicionales (consultar la Figura 5).[333]

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Figura 5. Perfiles de alteraciones en casos individuales de LMMJ. Se muestran las alteraciones de la línea germinal y somáticas con coincidencias recurrentes en la vía RAS y la red PRC2 de 118 pacientes con LMMJ sometidos a pruebas genéticas minuciosas. El exceso de blastocitos se definió como un recuento de blastocitos ≥10 %, pero <20 % de células nucleadas en la médula ósea en el momento del diagnóstico. La crisis blástica se definió como un recuento de blastocitos con ≥20 % de células nucleadas en la médula ósea. NS, síndrome de Noonan. Reproducción autorizada de Macmillan Publishers Ltd: Nature GeneticsNotificación de salida (Caye A, Strullu M, Guidez F, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia displays mutations in components of the RAS pathway and the PRC2 network. Nat Genet 47 [11]: 1334-40, 2015), Derechos de autor (2015). Sporadic JMML: leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) esporádica; syndromic JMML: LMMJ sindrómica; patient ID: identificación del paciente; other: otro; del: deleción; spliceosome: empalmosoma; cytogenetics: citogenética; blast excess: exceso de blastocitos; blast crisis: crisis blástica; relapse: recaída; death: muerte; HSCT: trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH); RAS double mutation: mutación doble en RAS; any additional alteration: cualquier alteración adicional; somatic heterozygous point mutation: mutación puntual somática heterocigótica; somatic homozygous point mutation: mutación puntual somática homocigótica; germline heterozygous point mutation: mutación puntual en la línea germinal heterocigótica; germline homozygous point mutation: mutación puntual en la línea germinal homocigótica; somatic deletion: deleción somática; germline deletion: deleción de línea germinal; number of other somatic alterations: número de alteraciones somáticas adicionales; loss of heterozygosity: pérdida de heterocigosis; yes: sí; not applicable: no corresponde; unavailable data: no se dispone de datos; long-term survivor: sobreviviente a plazo largo; genetic lessions: lesiones genéticas; clinical features: características clínicas; synthesis: síntesis.

Las características generales de las células leucémicas brindan información pronóstica y orientación sobre las posibilidades terapéuticas para la LMMJ:

• Número de mutaciones en vías diferentes a RAS. Un factor de predicción sólido del pronóstico para los niños con LMMJ es el número de mutaciones diferentes de las mutaciones de la vía RAS que son definitorias de enfermedad.[333,334] En el momento del diagnóstico se identificaron entre 0 a 1 alteración somática (mutación patógena o monosomía 7) en 64 pacientes (65,3 %), mientras que se identificaron 2 o más alteraciones en 34 pacientes (34,7 %).[334] En el análisis multivariante, el número de mutaciones (2 o más vs. 0 a 1) conservó importancia como factor de predicción de una supervivencia sin complicaciones y supervivencia general más precarias. Una mayor proporción de pacientes con diagnóstico de 2 o más mutaciones tenían más años y eran varones; estos pacientes también exhibieron una tasa más alta de monosomía 7 o mutación somática en NF1.[334] A partir de conclusiones y observaciones similares se informó que los pacientes con mutaciones dobles en la vía RAS (15 de 96 pacientes) tenían el riesgo más alto de fracaso del tratamiento.[333]
• Inhibidores de la vía RAS-MAPK. Dado que la LMMJ es una enfermedad definida por las mutaciones en la vía RAS-MAPK, es posible especular que los inhibidores de esta vía (por ejemplo, inhibidores de MEK) tienen utilidad clínica para el tratamiento de la LMMJ. Sin embargo, los datos preclínicos que respaldan esta hipótesis no son congruentes [336,337] y no se dispone de datos clínicos.

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