sábado, 10 de agosto de 2019

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (PDQ®) 7/10 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA

Los pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IIIAconstituyen un grupo heterogéneo. Los pacientes a veces tienen metástasis en los ganglios mediastínicos ipsilaterales, tumores T3 potencialmente resecables que invaden la pared torácica, o compromiso mediastínico y metástasis en los ganglios linfáticos peribronquiales o hiliares (N1). La presentación inicial de la enfermedad abarca desde tumores resecables con metástasis ganglionares microscópicas hasta tumores irresecables, voluminosos con compromiso de múltiples estaciones ganglionares.
Pronóstico:
Los pacientes con enfermedad en estadio clínico IIIA N2 tienen una tasa de supervivencia general (SG) a 5 años de 10 a 15 %; sin embargo, los pacientes con un compromiso mediastínico voluminoso (por ejemplo, visible mediante radiografía de tórax) tienen una tasa de supervivencia a 5 años de 2 a 5 %. De acuerdo con las circunstancias clínicas, las principales formas de tratamiento para los pacientes de CPCNP en estadio IIIA son la radioterapia, la quimioterapia, la cirugía y las combinaciones de estas modalidades.
Las opciones de tratamiento varían de acuerdo con la ubicación del tumor y la posibilidad de resección.

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA N2 resecado o resecable

Durante la toracotomía se encuentran metástasis ganglionares mediastínicas N2 en algunos pacientes, incluso cuando se hace una estadificación preoperatoria cuidadosa.
Las opciones de tratamiento estándar para la enfermedad resecada o resecable son las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Terapia neoadyuvante.
  3. Terapia adyuvante.
La mayoría de los datos probatorios indica que la quimioterapia posoperatoria con cisplatino proporciona una ventaja significativa para la supervivencia de los pacientes de CPCNP con enfermedad oculta N2 descubierta durante la cirugía. Aún no se ha determinado la secuencia óptima de la cirugía y la quimioterapia, ni los beneficios y riesgos de la radioterapia posoperatoria para los pacientes con CPCNP resecable.

Cirugía

Los pacientes a veces se benefician de una cirugía seguida de quimioterapia posoperatoria cuando se puede hacer una resección completa del tumor y los ganglios linfáticos. Los datos probatorios actuales indican que la resección del cáncer de pulmón con disección completa de ganglios linfáticos mediastínicos (DCGLM) a nivel ipsilateral no se relaciona con una mejora de la supervivencia, en comparación con la resección con muestreo sistemático de ganglios linfáticos mediastínicos en pacientes de CPCNP en estadio l, II o IIIA.[1][Grado de comprobación: 1iiA]
En un ensayo de fase III, la adición de cirugía a la quimiorradioterapia para pacientes de CPCNP en estadio IIIA no proporcionó una mejora de la SG, pero mejoró la supervivencia sin progresión (SSP) y el control local.[2][Grado de comprobación: 1iiDiii]
Datos probatorios (cirugía):
  1. En la Colaboración Cochrane se revisaron 11 ensayos aleatorizados con 1910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas para el cáncer de pulmón en estadio temprano (I–IIIA).[3] En el análisis conjunto se notificaron los siguientes resultados:
    • La supervivencia a 4 años fue superior en pacientes de CPCNP resecable en estadios I, II o IIIA sometidos a resección con disección completa de ganglios linfáticos mediastínicos (DCGLM) a nivel ipsilateral, en comparación con los sometidos a resección con muestreo de ganglios linfáticos; el cociente de riesgos instantáneos (CRI) se calculó en 0,78 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,65–0,93, P = 0,005).[3][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En un gran estudio aleatorizado de fase III (ACOSOG-Z0030), se evaluó la DCGLM versus el muestreo de ganglios linfáticos. En los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria se observaron tasas comparables para los procedimientos.[4]
    • No hubo diferencias en la SG, la supervivencia sin enfermedad (SSE), la recidiva local ni la recidiva regional.[1][Grado de comprobación: 1iiA]
Limitaciones de los datos probatorios (cirugía):
Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional son limitadas debido al número pequeño de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos.

Terapia neoadyuvante

Quimioterapia neoadyuvante
La función de la quimioterapia administrada antes de la cirugía en pacientes de CPCNP en estadio III N2 se ha estudiado de manera extensa en ensayos clínicos. Los beneficios propuestos para la quimioterapia preoperatoria (neoadyuvante) son los siguientes:
  • Reducción del tamaño del tumor que a veces facilita la resección quirúrgica.
  • Erradicación temprana de las micrometástasis.
  • Tolerabilidad mejorada.
Datos probatorios (quimioterapia neoadyuvante):
  1. La Colaboración Cochrane notificó una revisión sistemática y un metanálisis de 7 ensayos controlados aleatorizados con 988 pacientes en los que se analizó la combinación de quimioterapia preoperatoria y cirugía versus cirugía sola.[5] En estos ensayos, se evaluó a pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.
    • La quimioterapia preoperatoria proporcionó un beneficio absoluto de 6 % para la supervivencia en todos los estadios de la enfermedad, que osciló entre 14 y 20 % a los 5 años (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,69–0,97; P = 0,022).[5][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En este análisis no se lograron abordar preguntas como el tipo específico de pacientes que se beneficiarían más o menos de la quimioterapia preoperatoria.[6]
  2. En el ensayo más numeroso notificado hasta la fecha, se asignó al azar a 519 pacientes para someterse a cirugía sola o a 3 ciclos de quimioterapia con derivados del platino seguida de cirugía.[7] La mayoría de los pacientes (61 %) tenía una enfermedad en estadio clínico I, 31 % tenía una enfermedad en estadio II y 7 % tenía una enfermedad en estadio III.
    • Las complicaciones posoperatorias fueron similares entre los grupos y no se observó deterioro de la calidad de vida.
    • No hubo indicios de beneficio en términos de la SG (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,80–1,31; P = 0,86).
    • Cuando se actualizó la revisión sistemática con la adición del presente resultado, se encontró un beneficio relativo de supervivencia de 12 % para el uso de quimioterapia preoperatoria (1507 pacientes, CRI, 0,88; IC 95 %, 0,76–1,01; P = 0,07), lo que equivale a una mejoría absoluta de la supervivencia a 5 años de 5 %.[7]
Quimiorradioterapia neoadyuvante
La administración simultánea de quimioterapia y radioterapia neoadyuvantes antes de la cirugía puede intensificar el tratamiento y aumentar la probabilidad del descenso del estadio de la carga tumoral. Los regímenes de uso común que se probaron en el entorno de fase II incluyen el cisplatino con etopósido (EP5050) y el carboplatino con paclitaxel semanal.[8,9] En un ensayo aleatorizado de quimiorradioterapia neoadyuvante y cirugía versus quimiorradioterapia simultánea sola, no hubo diferencia en la SG, pero la cirugía mejoró la SSP y el control local.[2][Grado de comprobación: 1iiDiii]
Datos probatorios (quimiorradioterapia neoadyuvante):
  1. En el ensayo Intergroup-0139 [NCT00002550], se comparó la quimiorradioterapia sola y la quimiorradioterapia neoadyuvante seguida de cirugía en 396 pacientes de CPCNP en estadio IIIA.[2]
    • La cirugía no mejoró la SG (SG a 5 años, 27 vs. 20 %; CRI, 0,87 [0,70–1,10]; P = 0,24).
    • La cirugía mejoró la SSP (SSP a 5 años, 22 vs. 11 %; CRI, 0,77 [0,62–0,96]; P = 0,017) y disminuyó el riesgo de recidiva local (10 vs. 22 %; P = 0,002).
    • Hubo un aumento de la mortalidad relacionada con el tratamiento cuando se administró quimiorradioterapia neoadyuvante con cirugía (8 vs. 2 %); en especial, en el subgrupo de pacientes sometidos a neumonectomía.
No se ha realizado hasta la fecha una comparación directa de quimioterapia neoadyuvante versus quimiorradioterapia neoadyuvante con regímenes modernos de tratamiento; todavía no queda claro el abordaje neoadyuvante óptimo.

Terapia adyuvante

Quimioterapia adyuvante
Es posible que los pacientes de CPCNP en estadio II sometidos a resección tumoral completa se beneficien de la quimioterapia posoperatoria con cisplatino.[10][Grado de comprobación: 1iiA]
Datos probatorios (quimioterapia adyuvante):
Los datos probatorios de los ensayos clínicos controlados aleatorizados indican que, si el CPCNP en estadio IIIA se encuentra de manera inesperada durante una cirugía, la quimioterapia que se administra después de una resección completa mejora la supervivencia.
En varios ensayos controlados aleatorizados y en metanálisis se evaluó el uso de la quimioterapia posoperatoria para pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[10-16]
  1. En un metanálisis, se recopilaron y combinaron datos individualizados de los desenlaces de pacientes de los 5 ensayos más numerosos (4584 pacientes), llevados a cabo después de 1995, acerca de la quimioterapia con derivados del platino en pacientes de CPCNP sometidos a resección tumoral completa.[10]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 5,2 años, el CRI generalde muerte fue de 0,89 (IC 95 %, 0,82–0,96; P = 0,005), lo que equivale a un beneficio absoluto a 5 años de 5,4 % para la quimioterapia.
    • El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba de interacción, P = 0,11) según los medicamentos relacionados, como vinorelbina (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,70–0,91), etopósido o alcaloides de vinca (CRI, 0,92; 95 % IC, 0,80–1,07), u otros fármacos (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,84–1,13).
    • El beneficio varió según el estadio (CRI para el estadio IIIA, 0,83; IC 95 %, 0,72–0,94).
    • El mayor beneficio observado con la biquimioterapia con cisplatino y vinorelbina, en comparación con otros regímenes, se debe interpretar con cautela ya que los pacientes tratados con vinorelbina recibieron una dosis de cisplatino significativamente más alta.
  2. En dos ensayos (Combination Chemotherapy Compared With No Treatment Following Surgery in Treating Patients With Non-small Cell Lung Cancer [FRE-IALT] y el ensayo del Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]), se notificaron beneficios significativos para la SG relacionados con el uso de la quimioterapia adyuvante para una enfermedad en estadio IIIA.[6,12]
    1. Para el subgrupo de pacientes en estadio IIIA del ensayo ANITA (n = 325), el CRI fue de 0,69 (IC 95 %, 0,53–0,90) y el resultado para los pacientes del ensayo FRE-IALT (n = 728) fue un CRI de 0,79 (IC 95 %, 0,66–0,95).
    2. El efecto de la quimioterapia fue más alto en los pacientes con mejor estado funcional (EF).
    3. No hubo interacción entre el efecto de la quimioterapia y ninguno de los siguientes factores:
      • Sexo.
      • Edad.
      • Características histológicas.
      • Tipo de cirugía.
      • Radioterapia planificada.
      • Dosis total de cisplatino planificada.
  3. En una análisis retrospectivo de un ensayo en fase III de cisplatino y vinorelbina posoperatorios, se encontró beneficio para los pacientes mayores de 65 años.[17]
    • La quimioterapia prolongó significativamente la SG de los pacientes de edad avanzada (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,38–0,98; P = 0,04).
    • No hubo diferencias significativas por grupo de edad con respecto a los efectos tóxicos, las hospitalizaciones o las muertes relacionadas con el tratamiento, aunque los pacientes de edad más avanzada recibieron menos tratamiento.
Quimiorradioterapia adyuvante
El uso de la combinación de quimioterapia y radioterapia antes o después de la cirugía se debe considerar en proceso de investigación, y es necesario evaluar este uso en ensayos clínicos futuros.
Datos probatorios (quimiorradioterapia adyuvante):
  1. En cinco ensayos aleatorizados se evaluó el valor de la quimiorradioterapia adyuvante en comparación con la radioterapia después de la resección quirúrgica.[5,7,18-20][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En un solo ensayo, se notificó mejora de la SSE; en ningún ensayo se notificó una mejora de la SG.
  2. En tres ensayos se comparó la quimioterapia combinada con derivados del platino seguida de cirugía versus la quimioterapia con derivados del platino seguida de radioterapia (60–69,6 Gy) sola para determinar si la cirugía o la radioterapia eran más eficaces.[20-22] Aunque los estudios fueron pequeños, se inscribieron 73 pacientes (Radiation Therapy Oncology Group [RTOG]) (RTOG 89-01), 107 pacientes (The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center) y 333 pacientes (European Organization for Research and Treatment of Cancer [EORTC-08941; NCT00002623]) con enfermedad en estadio IIIA N2; en ninguno de los ensayos se notificaron diferencias en el control local o la supervivencia.[20-22][Grado de comprobación: 1iiA]
    1. En la serie más grande (EORTC-08941), 579 pacientes con CPCNP en estadio IIIA N2 comprobado mediante estudio citológico o histológico recibieron 3 ciclos de quimioterapia de inducción con derivados del platino.[22] Los 333 pacientes que respondieron se asignaron al azar a recibir una resección quirúrgica o radioterapia. De los 154 pacientes del grupo cirugía (92 %), se logró una resección radical en 50 %, descenso del estadio patológico en 42 % y respuesta completa en 5 %; después de la cirugía murieron 4 % de los pacientes. Se administró radioterapia posoperatoria (RTPO) a 62 pacientes (40 %) en el grupo de cirugía. De los 154 pacientes del grupo de radioterapia (93 %), el cumplimiento terapéutico general con la radiación prescrita fue de 55 %; además, se presentaron efectos tóxicos esofágicos y pulmonares agudos y tardíos de grados 3 a 4 en 4 % y 7 % de los pacientes; 1 paciente murió de neumonía por radiación.
      • La mediana de SG fue de 16,4 meses para los pacientes del grupo de resección vs. 17,5 meses para los pacientes del grupo de radioterapia; la SG a 5 años fue de 15,7 % para los pacientes del grupo de resección versus 14 % para los pacientes del grupo de radioterapia (CRI 1,06; IC 95 %, 0,84–1,35).[22]
      • Las tasas de SSP también fueron similares en ambos grupos. A partir de estos valores bajos de morbilidad y mortalidad, se concluyó que la radioterapia se debe considerar el tratamiento locorregional preferido para estos pacientes.[22]
Radioterapia adyuvante
Se evaluó el valor de la RTPO.[18] Aunque en algunos estudios se indica que la RTPO quizás mejore el control local en los pacientes con compromiso ganglionar sometidos a resección tumoral, su capacidad para mejorar la supervivencia todavía es polémica. No se conoce la dosis óptima de RTPO torácica. En la mayoría de los estudios se cita el uso de dosis que oscilan entre 30 a 60 Gy, administradas por lo general en fracciones de 2 a 2,5 Gy.[18]
Según se describe en el estudio JBR.10 (NCT00002583) del National Cancer Institute of Canada (NCIC) Clinical Trials Group, se puede considerar la RTPO para determinados pacientes a fin de reducir el riesgo de recidiva local si se presenta alguna de las siguientes situaciones:[17]
  • Compromiso de múltiples estaciones ganglionares.
  • Diseminación extracapsular del tumor.
  • Márgenes de resección estrechos o con compromiso microscópico.
Datos probatorios (radioterapia adyuvante):
En los datos probatorios de un metanálisis numeroso, de análisis de subconjuntos de ensayos aleatorizados y de un estudio poblacional numeroso, se indicó que la RTPO quizás reduzca la recidiva local. Los resultados de estos estudios sobre los efectos de la RTPO en la SG resultan contradictorios.
  1. En un metanálisis de 10 ensayos aleatorizados en los que se evaluó la RTPO versus la cirugía sola, se observó el siguiente resultado:
  2. En los resultados de un subanálisis no aleatorizado del ensayo ANITA en el que se comparó la SG a 5 años en pacientes N2 que recibieron o no RTPO, se encontró el siguiente resultado:[6]
    • Se observaron tasas de supervivencia más altas en los pacientes que recibieron radioterapia en el grupo de observación (21 % con RTPO vs. 17 % sin RTPO) y en el grupo de quimioterapia (47 % con RTPO vs. 34 % sin RTPO); sin embargo, no se realizaron pruebas de comparación estadística.[6]
  3. En los resultados del programa Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) [19] se indican los siguientes aspectos:
    • En un gran estudio retrospectivo de SEER (n = 7465), se encontraron tasas de supervivencia superiores relacionadas con la radioterapia para la enfermedad N2 (CRI, 0,855; IC 95 %, 0,762–0,959).
Hay un beneficio del uso de la RTPO para la enfermedad en estadio IIIA N2; la función de la RTPO para el CPCNP en estadio temprano se debe aclarar en ensayos de fase III en curso. Se necesitan más análisis para determinar si es posible modificar estos desenlaces mediante perfeccionamientos técnicos, mejores definiciones de los volúmenes diana y limitaciones del volumen cardíaco en los portales de radiación.[12]

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas irresecable en estadio IIIA N2

Las opciones de tratamiento estándar para el CPCNP irresecable son las siguientes:
  1. Radioterapia.
  2. Quimiorradioterapia.

Radioterapia

Radioterapia para el tratamiento de un tumor irresecable localmente avanzado
La radioterapia sola, administrada en forma consecutiva y simultánea con quimioterapia, a veces beneficia a los pacientes con CPCNP irresecable localmente avanzado en estadio III.
Pronóstico:
La radioterapia administrada en programas de dosis tradicionales o fraccionadas (desde 1,8–2,0 Gy diarios por fracción hasta 60–70 Gy durante 6 a 7 semanas) produce una paliación significativa de los síntomas y mejora reproducible de la supervivencia a largo plazo en 5 a 10 % de los pacientes.[23]
Datos probatorios (radioterapia para el tratamiento de un tumor irresecable localmente avanzado):
  1. En un estudio clínico aleatorizado prospectivo, se observaron los siguientes resultados:[24]
    • La administración continua de radioterapia (incluso durante los fines de semana) en 3 fracciones diarias (radioterapia hiperfraccionada acelerada continua) mejoró la SG en comparación con la radioterapia administrada en una fracción diaria.[24][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Los modelos de fracaso terapéutico para los pacientes tratados con radioterapia sola incluyeron tanto fracasos locorregionales como fracasos a distancia.
Aunque los pacientes con enfermedad irresecable en estadio IIIA a veces se benefician de la radioterapia, los resultados a largo plazo en general son desalentadores debido a la recaída local y sistémica.
Radioterapia para pacientes que necesitan tratamiento paliativo
La radioterapia a veces es eficaz como paliativo para los pacientes de CPCNP con compromiso local sintomático, entre ellos, los pacientes que tienen los siguientes síntomas:
  • Compresión traqueal, esofágica o bronquial.
  • Dolor.
  • Parálisis de las cuerdas vocales.
  • Hemoptisis.
  • Síndrome de la vena cava superior.
En algunos casos, la terapia láser endobronquial o la braquiterapia se usan para el alivio de la obstrucción de las lesiones proximales.[25]
Datos probatorios (radioterapia para el tratamiento paliativo):
  1. En una revisión sistemática, se identificaron 6 ensayos aleatorizados de dosis altas de braquiterapia endobronquial sola, con radioterapia de haz externo (RHE) o terapia láser.[26]
    • Se esperaba que el uso de la RHE sola produjera mejor paliación general de los síntomas y una necesidad más baja de nuevos tratamientos para los pacientes sin tratamiento previo.[26][Grado de comprobación: 1iiC]
    • Aunque es frecuente que se recete la RHE para la paliación de los síntomas, no hay acuerdo sobre el programa de fraccionamiento que se debe utilizar.
    • Al parecer, diferentes regímenes multifraccionados de RHE ofrecen un alivio sintomático semejante;[27-32] no obstante, la radioterapia de fracción única quizás sea insuficiente para el alivio sintomático en comparación con los regímenes hipofraccionados o los regímenes estándar, como se describió en el ensayo NCIC del Clinical Trials Group (NCT00003685).[29][Grado de comprobación: 1iiC]
    • Hay datos probatorios de un aumento modesto en la supervivencia para los pacientes con mejor EF que reciben dosis altas de RHE.[27,28][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Las dosis altas de braquiterapia endobronquial, cuando su administración fue técnicamente viable, proporcionaron paliación a los pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante tratados antes con RHE.

Quimiorradioterapia

La adición de quimioterapia a la radioterapia, administrada de manera consecutiva o simultánea, se evaluó en ensayos prospectivos aleatorizados y metanálisis. En general, el tratamiento simultáneo proporciona un beneficio más alto para la supervivencia, pero aumenta los efectos tóxicos.
La administración simultánea de quimiorradioterapia con derivados del platino quizás mejore la supervivencia de los pacientes de CPCNP localmente avanzado. Sin embargo, los datos disponibles son insuficientes para definir con exactitud el alcance del beneficio potencial del tratamiento y el programa de quimioterapia óptimo.[33]
Datos probatorios (quimiorradioterapia):
  1. En un metanálisis de datos individualizados de pacientes de 11 ensayos clínicos aleatorizados se observaron los siguientes resultados:[34]
    • Las combinaciones de quimioterapia con cisplatino y radioterapia producen una reducción del 10 % en el riesgo de muerte en comparación con la radioterapia sola.[34][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En un metanálisis de 13 ensayos (2214 pacientes evaluables), se observaron los siguientes resultados:[35]
    • La administración simultánea de quimioterapia y radioterapia radical redujo el riesgo de muerte a 2 años (riesgo relativo [RR] = 0,93; IC 95 %, 0,88–0,98, P = 0,01).
    • En los 11 ensayos de quimioterapia con derivados del platino, el RR fue de 0,93 (IC 95 %, 0,87–0,99, P = 0,02).[35]
  3. En un metanálisis de los datos individualizados de 1764 pacientes de 9 ensayos, se observaron los siguientes resultados:[33]
    • El CRIde muerte en los pacientes tratados con quimiorradioterapia comparado con la radioterapia sola fue de 0,89 (IC 95 %, 0,81–0,98; P = 0,02), que corresponde a un beneficio absoluto para la quimioterapia de 4 % a los 2 años.
    • La combinación de un derivado del platino con etopósido fue más eficaz que el uso de un derivado del platino solo.
Quimiorradioterapia simultánea versus quimiorradioterapia consecutiva
En los resultados de dos ensayos aleatorizados (incluso el RTOG-9410 [NCT01134861]) y de un metanálisis se indica que la administración simultánea de la quimiorradioterapia proporciona un beneficio superior para la supervivencia, aunque con más efectos tóxicos, que la administración consecutiva de la quimiorradioterapia.[36-38][Grado de comprobación: 1iiA]
Datos probatorios (quimiorradioterapia simultánea vs. consecutiva):
  1. En el primer ensayo, una combinación de mitomicina C, vindesina y cisplatino que se administró de manera simultánea con un ciclo dividido de radioterapia en dosis de 56 Gy, se comparó con quimioterapia seguida de radioterapia continua diaria en dosis de 56 Gy.[36]
    • La quimiorradioterapia simultánea favoreció la SG a 5 años (27 vs. 9 %).
    • La mielodepresión fue más alta en los pacientes del grupo de tratamiento simultáneo, pero la mortalidad relacionada con el tratamiento fue menor de 1 % en ambos grupos.[36]
  2. En el segundo ensayo, se asignó al azar a 610 pacientes para recibir tratamiento consecutivo de quimioterapia con cisplatino y vinblastina seguida de 63 Gy de radioterapia, tratamiento de quimiorradioterapia simultánea usando el mismo régimen, o tratamiento simultáneo de quimioterapia con cisplatino y etopósido combinada con radioterapia 2 veces al día.[38]
    • La mediana de supervivencia y la supervivencia a 5 años fueron superiores en el grupo de quimioterapia simultánea con radioterapia diaria en comparación con el régimen consecutivo (17 vs. 14,6 meses y 16 vs. 10 % [P = 0,046]).[38]
  3. En dos estudios más pequeños también se notificaron resultados de SG que fueron favorables para la quimiorradioterapia simultánea en comparación con la administración consecutiva, aunque los resultados no fueron estadísticamente significativos.[37,39][Grado de comprobación: 1iiA]
  4. En un metanálisis de 3 ensayos, se evaluó el tratamiento simultáneo versus el tratamiento consecutivo (711 pacientes).[35]
    • En el análisis, se indicó un beneficio significativo del tratamiento simultáneo versus el tratamiento consecutivo (RR = 0,86; IC 95 %, 0,78–0,95; P = 0,003). En todos los estudios se usaron regímenes a base de cisplatino y radioterapia una vez por día.[35]
    • Se registraron más muertes (tasa de SG de 3 %) en el grupo de tratamiento simultáneo, pero la diferencia no alcanzó significación estadística (RR = 1,60; IC, 0,75–3,44; P = 0,2).
    • Hubo más esofagitis aguda (de grado 3 o más grave) con el tratamiento simultáneo (intervalo, 17–26 %) en comparación con el tratamiento consecutivo (intervalo, 0–4 %; RR= 6,77; P = 0,001). En general, la incidencia de neutropenia (de grado 3 o más grave) fue similar en ambos grupos.
Aumento escalonado de la dosis de radioterapia para la quimiorradioterapia simultánea
En los ensayos de fase I/II, se demostró la viabilidad de usar un aumento escalonado de la dosis de radioterapia hasta 74 Gy para la quimioterapia simultánea, a partir del perfeccionamiento de la tecnología de administración de radioterapia en la década de 1990, que incluyó el ajuste según el movimiento del tumor y el uso de imágenes para guiar el tratamiento.[40-42] Sin embargo, en un ensayo de fase III sobre el uso de una dosis convencional de 60 Gy versus el aumento escalonado de la dosis hasta 74 Gy con administración simultánea de carboplatino y paclitaxel cada semana, no se demostró una mejora del control local o la SSP; además, la SG fue más precaria con el aumento escalonado de la dosis (CRI, 1,38 [1,09–1,76]; P = 0,004). Hubo un aumento no significativo de los efectos de grado 5 cuando se usó el aumento escalonado de la dosis (10 vs. 2 %) y una incidencia más alta de esofagitis de grado 3 (21 vs. 7 %; P = 0,0003). Por lo tanto, no hay un beneficio claro del aumento escalonado de la dosis de radiación más allá de 60 Gy para el CPCNP en estadio III.[43][Grado de comprobación: 1iiA]
Selección de la terapia sistémica para la quimiorradioterapia simultánea
Datos probatorios (terapia sistémica para la quimiorradioterapia simultánea):
  1. En el estudio aleatorizado de fase III PROCLAIM [NCT00686959] se inscribieron a 598 pacientes con un diagnóstico reciente de CPCNP no escamosas irresecable en estadio IIIA/B.[44] Los pacientes se asignaron al azar en una proporción de 1:1 a uno de los siguientes dos grupos:
    • Grupo A: pemetrexed (500 mg/m2) y cisplatino (75 mg/m2) intravenosos cada 3 semanas durante 3 ciclos con radioterapia torácica simultánea (60 a 66 Gy), seguida de consolidación con pemetrexed cada 3 semanas durante 4 ciclos.
    • Grupo B: terapia estándar con etopósido (50 mg/m2) y cisplatino (50 mg/m2) intravenosos cada 4 semanas durante 2 ciclos con radioterapia torácica simultánea (60 a 66 Gy), seguida de biquimioterapia de consolidación con derivados del platino durante 2 ciclos.
    El objetivo principal fue la SG. El estudio se diseñó como ensayo de superioridad con una potencia estadística de 80 % para detectar un CRI de SG de 0,74 con un error de tipo 1 de 0,05. En este estudio se asignó al azar a 598 pacientes (grupo A, 301 y grupo B, 297) y se trató a 555 pacientes (grupo A, 283 y grupo B, 272).
    • La inscripción se interrumpió antes de tiempo debido a resultados intranscendentes.
    • La SG del grupo A no fue superior al grupo B (CRI, 0,98; IC 95 %, 0,79–1,20; mediana de SG de 26,8 vs. 25,0 meses; P = 0,831).
    • En el grupo A se observó una incidencia mucho más baja de efectos adversos relacionados con los fármacos de grados 3 a 4 (64,0 % vs. 76,8 %; P = 0,001), incluso de neutropenia (24,4 % vs. 44,5 %; P < 0,001) durante el período general de tratamiento.
Terapia sistémica adicional antes o después de la quimiorradioterapia simultánea
La adición de quimioterapia de inducción antes de la quimiorradioterapia simultánea no demostró mejoría de la supervivencia.[45][Grado de comprobación: 1iiA]
Inmunoterapia de consolidación
Durvalumab
El durvalumab es un anticuerpo monoclonal humano selectivo de tipo IgG1 que bloquea la unión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) a la proteína de muerte programada (PD-1) y el CD80, lo que permite que las células T reconozcan y destruyan células tumorales.[46]
Datos probatorios (durvalumab):
  1. En el ensayo de fase III PACIFIC (NCT02125461) se inscribieron 713 pacientes de CPCNP en estadio III cuya enfermedad no había progresado después de 2 o más ciclos de quimiorradioterapia con derivados del platino. Los pacientes se asignaron al azar en una proporción de 2:1 a recibir durvalumab (10 mg/kg intravenosos) o placebo (cada 2 semanas hasta por 12 meses).[46] Los criterios de valoración coprimarios fueron la SSP evaluada mediante revisión central independiente y la SG (no planeada para el análisis interino).
    • En el análisis interino, se alcanzó el criterio de valoración coprimario para la SSP. La mediana de SSP fue de 16,8 meses con durvalumab versus 5,6 meses con placebo (CRI, 0,52; IC 95 %, 0,42–0,65; P < 0,001).[46][Grado de comprobación: 1iiDiii] La tasa de SSP a 18 meses fue de 44,2 % con durvalumab versus 27 % con placebo.
    • El beneficio de la SSP se observó en todos los subgrupos predeterminados y fue independiente de la expresión de PD-L1 antes de la quimiorradioterapia, o el estado de tabaquismo. Se observaron mutaciones en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en 6 % de los pacientes (29 tratados con durvalumab vs. 14 tratados con placebo). El CRI no estratificado para el subgrupo con mutaciones en EGFR fue de 0,76 (IC 95 %, 0,35–1,64).
    • Se presentaron efectos adversos de grado 3 o 4 en 29,9 % de los pacientes tratados con durvalumab y en 26,1 % de los pacientes que recibieron placebo. El efecto adverso de grado 3 o 4 más frecuente fue la neumonía en 4,4 % de los pacientes tratados con durvalumab y en 3,8 % de los pacientes que recibieron placebo.
    • La SG no se evaluó en el análisis interino.
Otras terapias de consolidación sistémicas
En ensayos aleatorizados de otras terapias de consolidación sistémicas, como la administración de docetaxel,[47] gefitinib,[48] y tecemotida (inmunoterapia específica para el antígeno MUC1) [49] no se han observado mejoras de la SG.[Grado de comprobación: 1iiA]

Opciones de tratamiento estándar para los tumores del surco superior (T3, N0 o N1, M0)

Las opciones de tratamiento estándar para los tumores del surco superior son las siguientes:
  1. Radioterapia sola.
  2. Cirugía.
  3. Quimiorradioterapia seguida de cirugía.
Los CPCNP del surco superior, que a menudo se denominan tumores de Pancoast, se presentan en menos de 5 % de los pacientes.[50,51] Los tumores del surco superior se suelen formar en el vértice del pulmón y son difíciles de tratar debido a su cercanía con las estructuras de la abertura torácica superior. En esta localización, los tumores pueden invadir la pleura parietal, la pared torácica, el plexo braquial, los vasos subclavios, el ganglio estrellado y los cuerpos vertebrales adyacentes. No obstante, los tumores de Pancoast son susceptibles al tratamiento curativo en especial, en pacientes con enfermedad T3, N0.
Los factores de pronóstico adverso incluyen la presencia de metástasis ganglionares mediastínicas (enfermedad N2), compromiso de la columna vertebral o de un vaso subclavio (enfermedad T4) y resección limitada (R1 o R2).

Radioterapia sola

Si bien la radioterapia es una parte integral del tratamiento de los tumores de Pancoast, las variaciones de las dosis, las técnicas de tratamiento y la estadificación de diversas series publicadas hacen que sea difícil determinar su eficacia.[50,51]
Pronóstico:
En series retrospectivas pequeñas de radioterapia administrada a pacientes que solo se estadificaron clínicamente, se notificaron tasas de supervivencia a 5 años de 0 a 40 % según el estadio T, la dosis total de radiación y otros factores pronósticos. La radioterapia de inducción y la resección en bloque demostraron potencial de curación.
Datos probatorios (radioterapia):
  1. En el entorno preoperatorio, en general se recomienda una dosis de 45 Gy durante un período de 5 semanas, aunque se necesita una dosis de casi 61 Gy cuando se usa radioterapia definitiva como modalidad primaria.[50,51]

Cirugía

Datos probatorios (cirugía):
  1. En series de casos retrospectivas se notificó que la resección completa se logró solo en 64 % de los tumores T3, N0 y en 39 % de los tumores T4, N0.[52]

Quimiorradioterapia seguida de cirugía

Datos probatorios (quimiorradioterapia):
  1. En dos grandes ensayos prospectivos multicéntricos de fase II, se evaluó la quimiorradioterapia de inducción seguida de resección.[53,54]
    1. En el primer ensayo (NCT00002642), se inscribieron 110 pacientes aptos con tumores del surco superior en estadio clínico T3–4, N0-1, sin indicios de otro compromiso en la mediastinoscopia.[54] El tratamiento de inducción fue 2 ciclos de etopósido y cisplatino con 45 Gy de radioterapia simultánea.
      • El régimen de inducción se toleró bien y solo 5 participantes tuvieron efectos tóxicos de grado 3 o más graves.
      • La quimiorradioterapia de inducción a veces elimina la lesión primaria. El tratamiento de inducción se completó en 104 pacientes (95 %). De los 95 pacientes aptos para cirugía, 88 (80 %) se sometieron a toracotomía, 2 (1,8 %) murieron después de la cirugía y en 83 (76 %) se lograron resecciones completas.
      • Se observó una respuesta patológica completa o una enfermedad microscópica mínima en 61 muestras de resección (56 %). La respuesta patológica completa se relacionó con una supervivencia más larga en comparación con la presencia de enfermedad residual (P = 0,02).
      • La supervivencia a 5 años fue de 44 % para todos los pacientes y de 54 % para los pacientes sometidos a resección completa, sin diferencias en los tumores T3 o T4. La progresión de la enfermedad se presentó sobre todo en sitios distantes.
    2. En el segundo ensayo, se inscribió a 75 pacientes y se los trató con terapia de inducción con mitomicina C, vindesina y cisplatino combinada con 45 Gy de radioterapia.[53] Se hizo resección quirúrgica a 57 pacientes (76 %), y se logró la resección completa en 51 (68 %).
      • Se observó una respuesta patológica completa en 12 pacientes.
      • En 8 pacientes se observaron complicaciones posoperatorias graves, entre estas, quilotórax, empiema, neumonía, síndrome de dificultad respiratoria del adulto y hemorragia. Hubo 3 muertes relacionadas con el tratamiento.
      • Al cabo de 3 años, la tasa de SSE fue de 49 % y la SG fue de 61 %; a los 5 años, la tasa de SSE fue de 45 % y la SG fue de 56 %.[53][Grado de comprobación: 3iiiDi]
Aumento escalonado de la dosis de radioterapia para la quimiorradioterapia simultánea
En los ensayos de fase I/II, se demostró la viabilidad de usar un aumento escalonado de la dosis de radioterapia hasta 74 Gy para la quimioterapia simultánea, a partir del perfeccionamiento de la tecnología de administración de radioterapia en la década de 1990, que incluyó el ajuste según el movimiento del tumor y el uso de imágenes para guiar el tratamiento.[40-42] Sin embargo, en un ensayo de fase III sobre el uso de una dosis convencional de 60 Gy versus el aumento escalonado de la dosis hasta 74 Gy con administración simultánea de carboplatino y paclitaxel cada semana, no se demostró una mejora del control local o la SSP; además, la SG fue más precaria con el aumento escalonado de la dosis (CRI, 1,38 [1,09–1,76]; P = 0,004). Hubo un aumento no significativo de los efectos de grado 5 con el aumento escalonado de la dosis (10 vs. 2 %) y una incidencia más alta de esofagitis de grado 3 (21 vs. 7 %; P = 0,0003). Por lo tanto, no hay un beneficio claro del aumento escalonado de la dosis de radiación más allá de 60 Gy para el CPCNP en estadio III.[43][Grado de comprobación: 1iiA]
Selección de la terapia sistémica para la quimiorradioterapia simultánea
Datos probatorios (terapia sistémica para la quimiorradioterapia simultánea):
  1. En el estudio aleatorizado de fase III PROCLAIM [NCT00686959] se inscribieron 598 pacientes con un diagnóstico reciente de CPCNP y no escamosas irresecable en estadio IIIA/B.[44] Los pacientes se asignaron al azar en una proporción de 1:1 a uno de los siguientes dos grupos:
    • Grupo A: pemetrexed (500 mg/m2) y cisplatino (75 mg/m2) intravenosos cada 3 semanas durante 3 ciclos con radioterapia torácica simultánea (60 a 66 Gy), seguida de consolidación con pemetrexed cada 3 semanas durante 4 ciclos.
    • Grupo B: terapia estándar con etopósido (50 mg/m2) y cisplatino (50 mg/m2) intravenosos cada 4 semanas durante 2 ciclos con radioterapia torácica simultánea (60 a 66 Gy), seguida de biquimioterapia de consolidación con derivados del platino durante 2 ciclos.
    El objetivo principal fue la SG. El estudio se diseñó como ensayo de superioridad con una potencia estadística de 80 % para detectar un CRI de SG de 0,74 con un error de tipo 1 de 0,05. En este estudio se asignó al azar a 598 pacientes (grupo A, 301 y grupo B, 297) y se trató a 555 pacientes (grupo A, 283 y grupo B, 272).
    • La inscripción se interrumpió antes de tiempo debido a resultados intranscendentes.
    • La SG del grupo A no fue superior al grupo B (CRI, 0,98; IC 95 %, 0,79–1,20; mediana de SG de 26,8 vs. 25,0 meses; P = 0,831).
    • En el grupo A se observó una incidencia mucho más baja de efectos adversos relacionados con los fármacos de grado 3 a 4 (64,0 % vs. 76,8 %; P = 0,001), incluso de neutropenia (24,4 % vs. 44,5 %; P < 0,001), durante el periodo general de tratamiento.
Terapia sistémica adicional antes o después de la quimiorradioterapia simultánea
La adición de quimioterapia de inducción antes de la quimiorradioterapia simultánea no demostró mejoría de la supervivencia.[45][Grado de comprobación: 1iiA]
La función de la terapia sistémica de consolidación después de la quimiorradioterapia simultánea para el CPCNP irresecable aún no está clara. En ensayos aleatorizados de terapias de consolidación sistémicas, como la administración de docetaxel,[47] gefitinib,[48] y tecemotida (inmunoterapia específica para el antígeno MUC1) [49] no se han observado mejoras de la SG.[Grado de comprobación: 1iiA]

Opciones de tratamiento estándar para los tumores con invasión de la pared torácica (T3, N0 o N1, M0)

Las opciones de tratamiento estándar para los tumores con invasión de la pared torácica son las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Cirugía y radioterapia.
  3. Radioterapia sola.
  4. Quimioterapia combinada con radioterapia o cirugía.
En determinados pacientes que tienen tumores primarios voluminosos con invasión directa de la pared torácica, el tratamiento quirúrgico permite obtener una supervivencia a largo plazo cuando se logra la resección tumoral completa.
Datos probatorios (cirugía radical):
  1. En una serie de casos pequeña con 97 pacientes, la tasa de supervivencia a 5 años para los pacientes con enfermedad T3, N0, M0 sometidos a resección tumoral completa fue de 44,2 %. Para los pacientes con enfermedad T3, N1, M0 sometidos a resección tumoral completa, la tasa de supervivencia a 5 años fue de 40,0 %. Para los pacientes con enfermedad T3, N2, M0 sometidos a resección tumoral completa, la tasa de supervivencia a 5 años fue de 6,2 %.[55][Grado de comprobación: 3iiiDi]
  2. En una serie de casos pequeña con 104 pacientes, la tasa de supervivencia a 5 años para los pacientes con enfermedad T3, N0, M0 sometidos a resección tumoral completa fue de 67,3 %. Para los pacientes con enfermedad T3, N1, M0 sometidos a resección tumoral completa, la tasa de supervivencia a 5 años fue de 100,0 %. Para los pacientes con enfermedad T3, N2, M0 sometidos a resección tumoral completa, la tasa de supervivencia a 5 años fue de 17,9 %.[56][Grado de comprobación: 3iiiDi]
  3. En una serie de casos de 309 pacientes tratados en 3 centros, los desenlaces fueron superiores para los pacientes que se sometieron a una resección en bloque en comparación con los pacientes que se sometieron a una resección extrapleural (60,3 % vs. 39,1 %; P = 0,03).[57][Grado de comprobación: 3iiiDi]
Se recomienda usar quimioterapia adyuvante y reservar la radioterapia para los casos con márgenes de resección mal definidos. Las tasas de supervivencia fueron más bajas en los pacientes sometidos a resección incompleta que tenían compromiso mediastínico ganglionar. Se han evaluado abordajes de modalidad combinada a fin de mejorar la capacidad para lograr una resección completa.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica son las siguientes:
  1. Tratamientos de modalidad combinada, como quimioterapia, radioterapia y cirugía en varios tipos de combinación.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
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