domingo, 18 de agosto de 2019

Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®) 6/8 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud



Linfoma anaplásico de células grandes

Incidencia

El linfoma anaplásico de células grandes representa cerca de 10 % de los casos de linfoma no Hodgkin infantil (LNH).[1] (Para obtener más información sobre la incidencia del linfoma anaplásico de células grandes según la distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1).

Características biológicas del tumor

Aunque el inmunofenotipo predominante del linfoma anaplásico de células grandes son las células T maduras, también se presenta enfermedad de células nulas (es decir, que no expresa antígenos de superficie de células T, B ni de linfocitos citolíticos naturales). La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el linfoma anaplásico de células grandes como un subtipo de linfoma de células T periféricas.[2]
Todos los casos de linfoma anaplásico de células grandes expresan CD30. Más de 90 % de los casos infantiles de linfoma anaplásico de células grandes tienen un reordenamiento cromosómico que compromete el gen ALK. Cerca de 85 % de estos reordenamientos cromosómicos serán t(2;5)(p23;q35), lo que hace que se exprese la proteína de fusión NPM-ALK; el otro 15 % de los casos se compone de variantes de translocaciones de ALK.[3] El patrón de tinción inmunohistoquímica anti-ALK es muy específico para el tipo de translocación de ALK. La tinción de ALK citoplásmica y nuclear se relaciona con la proteína de fusión NPM-ALK, mientras que la tinción citoplásmica de solo ALK se relaciona con la variante de las translocaciones de ALK, como se muestra en el Cuadro 6.[4]
Cuadro 6. Variantes de las translocaciones de ALK, localización de la pareja cromosómica relacionada y frecuenciaa
Fusión génicaLocalización de la pareja cromosómicaFrecuencia de la fusión génica
aAdaptación de Tsuyama et al.[4]
NPM-ALK5q36.1~80 %
TPM3-ALK1p23~15 %
ALO17-ALK17q25.3Infrecuente
ATIC-ALK2q35Infrecuente
CLTC-ALK17q23Infrecuente
MSN-ALKXp11.1Infrecuente
MYH9-ALK22q13.1Infrecuente
TFG-ALK3q12.2Infrecuente
TPM4-ALK19p13Infrecuente
TRAF1-ALK9q33.2Infrecuente
En adultos, el linfoma anaplásico de células grandes que expresa ALK se considera diferente de otros linfomas de células T periféricas debido a que el pronóstico tiende a ser mejor.[5] Además, los pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes que no expresan ALK tienen un desenlace inferior en comparación con los pacientes que tienen enfermedad que expresa ALK.[6] Sin embargo, en niños no se ha observado esta diferencia en los desenlaces entre la enfermedad que expresa ALK y la que no expresa ALK. Además, no se encontró correlación entre los desenlaces y el tipo específico de translocación de ALK.[7-9]
En una serie europea de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico que expresa ALK, se observó un componente de células pequeñas o linfohistiocítico en 32 % de los pacientes, que se relacionó de manera significativa con un riesgo alto de fracaso en el análisis multivariante controlado por las características clínicas (cociente de riesgos instantáneos, 2,0; P = 0,002).[8] También se observó el efecto pronóstico de la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes en el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839), a pesar de una quimioterapia de base diferente.[9]

Cuadro clínico inicial

Desde el punto de vista clínico, el linfoma anaplásico de células grandes sistémico exhibe una serie amplia de manifestaciones clínicas iniciales. Estas incluyen compromiso de los ganglios linfáticos y de una variedad de sitios extraganglionares; en particular, la piel, los huesos y, con menos frecuencia, el tubo gastrointestinal, los pulmones, la pleura y los músculos. El compromiso del sistema nervioso central (SNC) o la médula ósea es infrecuente.
El linfoma anaplásico de células grandes se suele vincular con síntomas sistémicos (por ejemplo, fiebre, pérdida de peso) y un ciclo prolongado de recrudescencia y remisión que dificulta el diagnóstico y, a menudo, lo demora. Los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes a veces presentan signos y síntomas compatibles con linfohistiocitosis hemofagocítica.[10]
Hay un subgrupo de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes que tienen compromiso leucémico en la sangre periférica. Estos pacientes suelen exhibir compromiso respiratorio importante con infiltrados pulmonares difusos o derrames pleurales, y tienen hepatoesplenomegalia.[11,12]

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma anaplásico de células grandes, consultar la sección de este sumario sobre Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma anaplásico de células grandes

Los niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes en estadio alto (estadios III o IV) tienen una supervivencia sin enfermedad de alrededor de 60 a 75 %.[13-18]
No está claro cuál estrategia de tratamiento es la mejor para el linfoma anaplásico de células grandes. Los datos vigentes no indican superioridad de ningún régimen de tratamiento sobre otra de estas opciones de tratamiento estándar.
Los regímenes de tratamiento que se usan con mayor frecuencia son los siguientes:
  1. POG-8314/POG-8719/POG 9219: tres ciclos de quimioterapia (sin radiación o terapia de mantenimiento) para la enfermedad en estadio I y estadio II.[19]
  2. GER-GPOH-NHL-BFM-90: prefase y tres ciclos de quimioterapia (solo para la enfermedad con resección completa).[14]
  3. APO: doxorrubicina, prednisona y vincristina.[15] Este régimen se puede administrar en el marco ambulatorio. La duración del tratamiento es de 52 semanas y la dosis acumulada de doxorrubicina es 300 mg/m2. No se administran alquilantes.
  4. FRE-IGR-ALCL99: dexametasona, ciclofosfamida, ifosfamida, etopósido, doxorrubicina, metotrexato intravenoso (IV) (3 g/m2 en un grupo del estudio), citarabina, prednisolona y vinblastina.[20] Por lo general, este régimen necesita de hospitalización para su administración. La duración total del tratamiento es de 5 meses y la dosis acumulada de doxorrubicina es de 150 mg/m2.
Datos probatorios (tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes):
  1. En el estudio POG-9219 de linfoma en estadio temprano se usaron 3 ciclos de doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CHOP).[19]
    • Se notificó que una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de 88 % en los pacientes de linfoma de células grandes (linfoma anaplásico de células grandes y linfoma difuso de células B).
  2. En el ensayo FRE-IGR-ALCL99 se usaron 3 ciclos de quimioterapia después de una profase de citorreducción en pacientes con enfermedad en estadio I resecada por completo. El tratamiento para los pacientes sin resección completa fue el mismo que para los pacientes con enfermedad diseminada.[21][Grado de comprobación: 2A]
    • Una minoría de los pacientes en estadio I (6 de 36) tuvieron resecciones completas y no se notificaron fracasos del tratamiento en estos 6 pacientes.
    • La SSC a 3 años (81 %) y la supervivencia general (SG, 97 %) de los pacientes sin resección completa no fue estadísticamente diferente de los desenlaces de los pacientes con enfermedad en estadio más avanzado.
  3. El grupo alemán Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) usó 6 ciclos de terapia con intervalos de administración e intensiva, similar a su terapia para el LNH de células B (GER-GPOH-NHL-BFM-90 [NHL-BFM-90]).[14,22,23]; [20][Grado de comprobación: 1iiA] Fundamentándose en estos resultados, el grupo European Intergroup for Childhood NHL llevó a cabo el estudio FRE-IGR-ALCL99 (a partir del régimen GER-GPOH-NHL-BFM-90).
    • Primero: en este estudio aleatorizado se demostró que los resultados son semejantes para la infusión de metotrexato 1 g/m2 durante en 24 horas junto con metotrexato intratecal y para una infusión de metotrexato 3 g/m2 durante 3 horas sin metotrexato intratecal.[22][Grado de comprobación: 1iiC] No obstante, 3 g/m2 de metotrexato durante 3 horas producen menos efectos tóxicos que 1 g/m2 de metotrexato durante 24 horas.[22]; [20][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • Segundo: en el ensayo FRE-IGR-ALCL99, los pacientes se asignaron al azar para recibir vinblastina o exposición prolongada a la vinblastina (1 año). Los pacientes que recibieron el régimen de vinblastina y quimioterapia tuvieron una SSC superior durante el primer año posterior al tratamiento (91 %) en comparación con aquellos que no recibieron vinblastina (74 %); sin embargo, después de 2 años de seguimiento, la SSC fue de 73 % para ambos grupos.[23][Grado de comprobación: 1iiDi] Esto indica que el tratamiento prolongado del grupo de vinblastina difiere, pero no previene la recaída.
  4. En el ensayo COG-ANHL0131 (NCT00059839) se observó que la adición de vinblastina al régimen de doxorrubicina, prednisona, y vincristina (APO) aumentó los efectos tóxicos, pero no mejoró la supervivencia.[9]
  5. En el ensayo anterior del Pediatric Oncology Group (POG) (POG-9317) no se observó beneficio de agregar metotrexato y dosis altas de citarabina al régimen APO de 52 semanas.[15]
  6. En el ensayo LNH-92, el grupo Italian Association of Pediatric Hematology/Oncology utilizó durante 24 meses un régimen similar al de la leucemia; los resultados fueron similares a los de otros regímenes, aunque el tratamiento más largo prolongó la duración de la primera remisión.[16]
  7. En el estudio CCG-5941, se probó un abordaje similar al usado en el LNH-92, de inducción y consolidación más intensiva, con mantenimiento durante 1 año de tratamiento. Se observaron desenlaces semejante y aumento significativo de efectos tóxicos hematológicos.[17][Grado de comprobación: 2A]
El compromiso del SNC en el linfoma anaplásico de células grandes es poco frecuente en el momento del diagnóstico. En un estudio internacional de linfoma anaplásico de células grandes infantil de tipo sistémico, 12 de 463 pacientes (2,6 %) tenía compromiso del SNC, 3 de los cuales presentaban enfermedad aislada en el SNC (linfoma primario del SNC). En un grupo con enfermedad en el SNC que recibió quimioterapia multifarmacológica con dosis altas de metotrexato, citarabina y terapia intratecal, la SSC fue de 50 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 25–75 %) y la SG fue de 74 % (IC 95 %, 45–91 %), después de una mediana de seguimiento de 4,1 años. La función de la radioterapia craneal ha sido difícil de evaluar.[24]

Opciones de tratamiento para el linfoma anaplásico de células grandes recidivante

Al contrario del linfoma de células B maduras y el linfoma linfoblástico, el pronóstico del linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento es de 40 a 60 %.[25-27]
No hay un método estándar para el tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.
Las opciones de tratamiento para el linfoma anaplásico de células grandes recidivante son las siguientes:
  1. ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido).[28]
  2. Vinblastina.[29]
  3. Brentuximab.[30]
  4. Crizotinib.[31]
  5. Trasplante de células madre (TCM) alogénico o autógeno.[32,33]
En este contexto, si se logró la remisión, se utilizó quimioterapia seguida de TCM autógeno o alogénico.[26,27,32-34]
Datos probatorios (quimioterapia y terapia dirigida):
  1. La monoterapia con vinblastina es activa para el linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.
    En un estudio se trató a pacientes de linfoma anaplásico de células grandes recidivante con vinblastina sola y se observó lo siguiente.[29][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • La vinblastina indujo una remisión completa en 25 de 30 pacientes evaluables (83 %).
    • De 25 pacientes, 9 siguieron en remisión completa después de una mediana de seguimiento de 7 años desde el final del tratamiento.
  2. El crizotinib, un inhibidor de cinasa que bloquea la actividad de la proteína de fusión NPM-ALK, se evaluó en niños y adultos con linfoma anaplásico de células grandes en recaída o resistente al tratamiento.[35]
    • De 26 pacientes con linfoma anaplásico de células grandes tratados con crizotinib en un estudio pediátrico de fase I con una prolongación de fase II, 21 pacientes lograron respuestas completas.[31,36][Grado de comprobación: 2Div]
    • Aunque las remisiones completas son comunes, todavía no queda en claro la duración necesaria del tratamiento.[37][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
    • El efecto adverso más común fue la neutropenia.[36]
  3. El brentuximab vedotina se evaluó en adultos con linfoma anaplásico de células grandes.
    En un estudio de fase II de adultos y adolescentes con cánceres que expresan CD30, se administró una dosis de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina cada 3 semanas durante alrededor de 1 año. La mediana de edad de los pacientes fue de 52 años (intervalo, 14–76 años). De los 58 pacientes, 16 (28 %) tenían un linfoma anaplásico de células grandes que expresaba ALK y 42 de 58 pacientes (72 %) tenían un linfoma anaplásico de células grandes que no expresaba ALK.
    • Se observaron tasas de remisión completa de aproximadamente 55 a 60 % y tasas de remisión parcial de 29 %.[30]
    • Para los 38 pacientes que lograron una remisión completa (28 sin ALK y 10 pacientes con ALK), la supervivencia sin progresión (SSP) a 5 años fue de 79 % y la SG fue de 57 %. La SSP fue similar para los pacientes con expresión de ALK y los pacientes sin expresión de ALK.[38]
    • Dieciséis pacientes (11 pacientes sin ALK y 5 pacientes con ALK) permanecieron en remisión sin comenzar un tratamiento nuevo además de un TCM de consolidación 5 o más años después de finalizar el tratamiento con brentuximab vedotina. De los 5 pacientes con expresión de ALK que permanecieron en remisión, 4 se sometieron a un TCM alogénico y 1 no recibió otro tratamiento además de la brentuximab vedotina.[38]
Datos probatorios (trasplante de células madre autógeno vs. alogénico):
  1. En un estudio retrospectivo de linfoma anaplásico de células grandes en recaída o resistente al tratamiento en pacientes que recibieron terapia de primera línea de tipo BFM y quimioterapia de reinducción seguida de TCM autógeno, se notificó lo siguiente:[27][Grado de comprobación: 2A]
    • Una tasa de SSC a 5 años de 59 % y una tasa de SG de 77 %. Sin embargo, el desenlace fue precario para los pacientes con compromiso de la médula ósea o del SNC, con recaída durante el tratamiento de primera línea o con linfoma anaplásico de células grandes que expresaba CD3. Estos pacientes pueden obtener beneficio de un trasplante alogénico.
  2. En varios estudios adicionales se indicó que el TCM alogénico puede ofrecer mejores desenlaces en el linfoma anaplásico de células grandes en recaída o resistente al tratamiento.[32,34,39]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma anaplásico de células grandes

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  • COG-ANHL12P1 (NCT01979536) (A Randomized Phase II study of Brentuximab Vedotin and Crizotinib in Patients with Newly Diagnosed Anaplastic Large Cell Lymphoma): este es un estudio de viabilidad sobre inocuidad y efectos tóxicos. Los pacientes se asignarán al azar para recibir crizotinib o brentuximab vedotina en combinación con el régimen FRE-IGR-ALCL99 de dexametasona, ciclofosfamida, ifosfamida, etopósido, doxorrubicina y metotrexato IV (grupo de 3 g/m2), citarabina, prednisolona y vinblastina.
  • COG-ADVL1212 (NCT01606878) (Crizotinib and Combination Chemotherapy in Treating Younger Patients With Relapsed or Refractory Solid Tumors or Anaplastic Large Cell Lymphoma): en este estudio de fase I se están evaluando los efectos adversos relacionados con el crizotinib y la quimioterapia multifarmacológica, así como la dosis máxima tolerada de crizotinib que se puede administrar.
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el enlace APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
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