viernes, 27 de diciembre de 2019

Tratamiento del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre el tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil

Los tumores de encéfalo primarios, como el tumor teratoideo/rabdoide, son un grupo diverso de enfermedades que, juntas, constituyen el tumor sólido más frecuente de la niñez. Los sumarios de tratamiento de los tumores de encéfalo infantiles del PDQ se organizan, principalmente, de acuerdo con la clasificación de tumores del sistema nervioso establecida por la Organización Mundial de la Salud.[1,2] Los tumores de encéfalo se clasifican según sus características histológicas, pero los hallazgos de análisis inmunohistoquímicos, citogenéticos y genético moleculares, así como las mediciones de la actividad mitótica se utilizan cada vez más para diagnosticar y clasificar el tumor. La ubicación del tumor y su grado de diseminación son factores importantes que afectan el tratamiento y el pronóstico. Para obtener una descripción completa de la clasificación de los tumores del sistema nervioso y un enlace al sumario de tratamiento correspondiente a cada tipo de tumor encefálico, consultar el sumario del PDQ Descripción del tratamiento de tumores de encéfalo y de médula espinal infantiles.
El tumor teratoideo/rabdoide atípico (TTRA) del sistema nervioso central (SNC) infantil es un tumor poco frecuente, clínicamente muy maligno, que afecta más a menudo a niños de 3 años y menos, pero que se puede presentar en niños más grandes y adultos. Cerca de la mitad de los TTRA se ubica en la fosa posterior.[3] La evaluación diagnóstica incluye imágenes por resonancia magnética (IRM) del eje encefalomedular y un examen del líquido cefalorraquídeo lumbar. El TTRA se vinculó con mutaciones somáticas y de la línea germinal en SMARCB1 y, con menos frecuencia, SMARCA4, ambos de los que son genes supresores tumorales.[4] Por el momento, no se dispone de un tratamiento estándar para los niños con TTRA. Está en evaluación un tratamiento multimodal que incluye cirugía, quimioterapia y radioterapia.
Con base en la comprensión biológica actual, el TTRA forma parte de una familia más amplia de tumores rabdoides. En este sumario, la expresión TTRA se refiere solo a los tumores del SNC; el término tumor rabdoide refleja la posibilidad de tumores tanto en el SNC como por fuera de este. A menos que se indique lo contrario en el texto, este sumario se refiere a los TTRA del SNC.
Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Incidencia

Es difícil determinar la incidencia exacta de los TTRA del SNC, ya que este tumor recién se reconoció desde 1996.[5]
  • En dos estudios prospectivos realizados en América del Norte por el Children’s Cancer Group y el Pediatric Oncology Group con niños de 3 años o menos en el momento del diagnóstico, una revisión retrospectiva reveló que casi 10 % de los niños con tumores de encéfalo tenía TTRA.[6]
  • En un estudio realizado en Taiwán, se encontró que los TTRA representaban 26 % de los tumores primitivos o embrionarios en los niños menores de 3 años.[7]
  • En el Austrian Brain Tumor Registry (período de inscripción, 1996–2006), se confirmó que los TTRA se ubicaban en el sexto lugar de los tumores de encéfalo malignos más frecuentes en 311 niños recién diagnosticados (6,1 %), con un punto de incidencia máxima durante los 2 primeros años de vida.[8]
Se desconoce la incidencia en pacientes de más edad. Sin embargo, en el Central Nervous System Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor Registry (AT/RT Registry), 12 de 42 pacientes (29 %) tenían más de 36 meses en el momento del diagnóstico.[9]

Características anatómicas

AMPLIARDibujo del interior del encéfalo que muestra la región supratentorial (la porción superior del encéfalo) y la fosa posterior o región infratentorial (la porción inferior y posterior del encéfalo). La región supratentorial contiene el cerebro, un ventrículo lateral, el tercer ventrículo, el plexo coroideo, el hipotálamo, la glándula pineal, la hipófisis y un nervio óptico. La fosa posterior o región infratentorial contiene el cerebelo, la tienda del cerebelo, el cuarto ventrículo y el tronco encefálico (protuberancia y bulbo raquídeo). También se muestra el techo del mesencéfalo y la médula espinal.
Anatomía interna del encéfalo, se muestra la glándula pineal y la hipófisis, el nervio óptico, los ventrículos (se muestra el líquido cefalorraquídeo en azul) y otras partes del encéfalo. La tienda separa el cerebro del cerebelo. La región infratentorial (fosa posterior) se ubica en la parte inferior de la tienda, que contiene el tronco encefálico, el cerebelo y el cuarto ventrículo. La región supratentorial se ubica en la parte superior de la tienda y designa el área que contiene el cerebro.

Presentación clínica

El TTRA infantil es un tumor maligno desde el punto de vista clínico que se presenta principalmente en los niños menores de 3 años, pero que también se presenta en niños más grandes; se ha notificado en adultos.[10,11]
Cerca de la mitad de todos los TTRA surgen en la fosa posterior, aunque se puede presentar en cualquier parte del SNC.[3,6] Los tumores de la fosa posterior se pueden presentar en el ángulo pontocerebelar o más cerca de la línea media. También se observó compromiso de nervios craneales individuales.
Dado que un TTRA crece rápidamente, los pacientes tienen típicamente pocos antecedentes de síntomas progresivos, medidos en días o semanas. Los signos y los síntomas dependen de la ubicación del tumor. Los pacientes jóvenes con tumores de la fosa posterior suelen presentar síntomas relacionados con hidrocefalia, como los siguientes:
  • Cefaleas en la madrugada.
  • Vómitos.
  • Letargo.
  • Aumento de la circunferencia de la cabeza.
También se pueden presentar ataxia o regresión en las habilidades motoras.
Los datos del Registry indican que casi 20 % de los pacientes presentan diseminación de la enfermedad.[9,12] La diseminación se produce, por lo general, a través de las vías leptomeníngeas y deja semillas de metástasis en la columna vertebral y en otras áreas del encéfalo. Es posible que hasta 35 % de los pacientes se presenten con mutaciones en la línea germinal y ser propensos a tener tumores sincrónicos y multifocales. También hay pocos informes de pacientes con un tumor rabdoide renal sincrónico y TTRA en el SNC.[13-15]

Evaluación diagnóstica

Todos los pacientes en quienes se sospecha un TTRA infantil se deberán someter a IRM del encéfalo y la columna vertebral. A menos que esté médicamente contraindicado, se debe realizar una inspección lumbar del líquido cefalorraquídeo de los pacientes a fin de encontrar pruebas de tumor. Los pacientes también se pueden someter a una ecografía renal para detectar tumores sincrónicos.
No hay ninguna forma de distinguir de manera confiable los TTRA de otros tumores de encéfalo malignos con base en la anamnesis o la evaluación radiográfica solas. Es necesaria la cirugía para obtener tejido y confirmar el diagnóstico. La inmunotinción se utiliza para determinar la pérdida de expresión de la proteína SMARCB1.[16,17]

Pronóstico

Los factores pronósticos que afectan la supervivencia por TTRA no están delineados plenamente.
Los siguientes son los factores relacionados con un desenlace adverso:
  • Mutación de la línea germinal.[18]
  • Edad menor de 2 años.[19]
  • Metástasis en el momento del diagnóstico.[19]
  • Resección subtotal.[20]
La mayor parte de los datos publicados sobre los desenlaces de los pacientes con TTRA se obtuvieron en series pequeñas y son de carácter retrospectivo. En los estudios retrospectivos iniciales, se notificó una supervivencia promedio de solo aproximadamente 12 meses desde el momento del diagnóstico.[5,6,10,20,21] En un informe retrospectivo, la supervivencia general a 2 años fue mejor en los pacientes que se sometieron a una resección macroscópica total que en aquellos con una resección subtotal. Sin embargo, el efecto de la radioterapia en la supervivencia fue menos claro en este estudio.[20]
Hay informes que dan cuenta de sobrevivientes a largo plazo.[22] En particular, se notificó mejor supervivencia en aquellos que recibieron terapia multimodal intensiva.[12,15]
  • Los niños de 3 años y más con TTRA que recibieron irradiación craneoespinal después de la cirugía y quimioterapia de dosis altas a base de un alquilante tuvieron mejor supervivencia, en comparación con aquellos pacientes menores de 3 años. En este informe, la incidencia de metástasis leptomeníngeas también fue más alta en el grupo de lactantes.[23]
  • En un estudio prospectivo de 25 niños con TTRA que recibieron terapia multimodal intensiva, incluso radioterapia y quimioterapia intratecal, la tasa notificada de supervivencia sin progresión a los 2 años fue de 53 % y la tasa de supervivencia general fue de 70 %.[24]
Bibliografía
  1. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD: WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. 4th rev.ed. Lyon, France: IARC Press, 2016.
  2. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, et al.: The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 131 (6): 803-20, 2016. [PUBMED Abstract]
  3. Dho YS, Kim SK, Cheon JE, et al.: Investigation of the location of atypical teratoid/rhabdoid tumor. Childs Nerv Syst 31 (8): 1305-11, 2015. [PUBMED Abstract]
  4. Hasselblatt M, Nagel I, Oyen F, et al.: SMARCA4-mutated atypical teratoid/rhabdoid tumors are associated with inherited germline alterations and poor prognosis. Acta Neuropathol 128 (3): 453-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  5. Rorke LB, Packer RJ, Biegel JA: Central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors of infancy and childhood: definition of an entity. J Neurosurg 85 (1): 56-65, 1996. [PUBMED Abstract]
  6. Packer RJ, Biegel JA, Blaney S, et al.: Atypical teratoid/rhabdoid tumor of the central nervous system: report on workshop. J Pediatr Hematol Oncol 24 (5): 337-42, 2002 Jun-Jul. [PUBMED Abstract]
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Características biológicas del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil

El tumor teratoideo/rabdoide atípico (TTRA) del sistema nervioso central (SNC) infantil se describió por primera vez como una entidad clínica aislada en 1987,[1] a partir de sus características patológicas y genéticas distintivas. Antes de eso, se clasificaba, con mayor frecuencia, como meduloblastoma, tumor neuroectodérmico primitivo del SNC (TNEP del SNC) o carcinoma del plexo coroideo. En 1993, la Organización Mundial de la Salud (OMS) empezó a clasificar el TTRA como una neoplasia embrionaria de grado IV.[2]
Desde el punto de vista histológico, el TTRA clásico es morfológicamente heterogéneo, suele contener capas de células epiteliales grandes con abundante citoplasma eosinofílico y células rabdoides dispersas, con mayor frecuencia, con componentes acompañantes de células neuroectodérmicas primitivas (células pequeñas, redondas y azuladas), células mesenquimatosas o células gliales.[3]
La tinción inmunohistoquímica de marcadores epiteliales (citoqueratina o antígeno de la membrana epitelial), proteína ácida fibrilar glial, sinaptofisina (o neurofilamento) y músculo liso (desmina) puede ayudar a identificar la heterogeneidad de diferenciación, pero variará según la composición celular.[4] Si bien no están presentes en todos los TTRA, las células rabdoides expresarán vimentina, antígeno de la membrana epitelial y actina de músculo liso.
La prueba inmunohistoquímica para la proteína SMARCB1 es útil para establecer el diagnóstico de TTRA. Se observa una pérdida de tinción SMARCB1 en las células neoplásicas, pero esta permanece en las células que no son neoplásicas (por ejemplo, las células endoteliales vasculares).[5-7]
El TTRA es un tumor de crecimiento rápido que puede tener un índice de rotulación MIB-1 de 50 a 100 %.[8]

Características genómicas del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central

Gen SMARCB1

El tumor teratoideo/rabdoide atípico (TTRA) fue el primer tumor encefálico primario infantil en el que se identificó el gen SMARCB1 (antes conocido como INI1 y hSNF5) y se lo propuso como gen oncosupresor.[9] El gen SMARCB1 tiene alteraciones genómicas en la mayoría de los tumores rabdoides, incluso las neoplasias malignas rabdoides del SNC, renales y extrarrenales.[9] La pérdida de tinción de SMARCB1/SMARCA4 es un marcador que define TTRA. En los pacientes de TTRA relacionado con SMARCB1 son muy poco frecuentes las alteraciones genómicas adicionales (mutaciones y pérdidas o ganancias) en otros genes. Con menor frecuencia, se describieron tumores sin SMARCA4 (pero que retienen SMARCB1).[10] En el TTRA no hay otros genes que estén mutados de manera recurrente.[11-13]
El SMARCB1 es un componente de un complejo de restructuración de la cromatina dependiente de trifosfato de adenosina con switch (SWI) y sacarosa no fermentable (SNF).[14] Los casos familiares poco frecuentes de tumores rabdoides que expresan SMARCB1 y carecen de mutaciones en SMARCB1 también se relacionaron con mutaciones de la línea germinal en SMARCA4/BRG1, otro miembro del complejo de restructuración de la cromatina SWI/SNF.[7,15]
En la clasificación de 2016 de la OMS se define el TTRA por la presencia de alteraciones en SMARCB1 o SMARCA4. Los tumores con características histológicas de TTRA que no tienen estas alteraciones genómicas se denominan tumores embrionarios del SNC con características rabdoides.[2]
Se han identificado subconjuntos de TTRA específicos desde el punto de vista biológico a pesar de la ausencia de alteraciones genómicas recurrentes diferentes en SMARCB1 (y, con mucha menor frecuencia, de otros miembros del complejo SWI/SNF).[16,17] Los siguientes tres subconjuntos específicos de TTRA se identificaron mediante el empleo de matrices de metilación del ADN de 150 tumores TTRA y de matrices de expresión génica de 67 tumores TTRA:[17]
  • TTRA TYR: este subconjunto representa casi un tercio de los casos y se caracterizó por una expresión alta de marcadores melanosómicos como TYR (el gen que codifica la tirosinasa). Los casos en este subconjunto fueron principalmente infratentoriales; la mayoría de los casos se presentaron en niños de 0 a 1 año y presentaron pérdida en el cromosoma 22q.[17] En los pacientes que tienen TTRA TYR, la media de supervivencia general (SG) fue de 37 meses en un grupo heterogéneo desde el punto de vista clínico (intervalo de confianza [IC] 95 %, 18–56 meses).[18] El tumor neuroepitelial cribiforme es un cáncer encefálico que también se presenta en niños pequeños y tiene características genómicas y epigenómicas muy semejantes a TTRA TYR.[18] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Tumor neuroepitelial cribiforme del sumario del PDQ Tratamiento del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil).
  • TTRA SHH: este subconjunto representa cerca de 40 % de los casos y se caracterizó por expresión alta de los genes de la vía sonic hedgehog (SHH) (por ejemplo, GLI2 y MYCN). Los casos de este subconjunto se presentaron con una frecuencia similar a nivel supratentorial e infratentorial. Mientras que la mayoría se presentó antes de los 2 años, casi un tercio de los casos se presentó entre los 2 y 5 años.[17] En los pacientes que tienen TTRA SHH, la media de SG fue de 16 meses (IC 95 %, 8–25 meses).[18]
  • TTRA MYC: este subconjunto representa casi un cuarto de los casos y se caracterizó por expresión alta de MYC. Los casos tipo TTRA MYC tienden a presentarse en el compartimento supratentorial. Mientras que la mayoría de los casos TTRA MYC se presentaron a los 5 años, el tipo TTRA MYC representó el subconjunto más común diagnosticado a los 6 años o después. Las deleciones focales de SMARCB1 fueron el mecanismo más común de pérdida de SMARCB1 en este subconjunto.[17] En los pacientes que tienen TTRA MYC, la media de SG fue de 13 meses (IC 95 %, 5–22 meses).[18]
En un subconjunto importante de pacientes de TTRA se notificaron mutaciones de la línea germinal en SMARCB1, además de las mutaciones somáticas.[9,19] En un estudio de 65 niños con tumores rabdoides, se encontró que 23 (35 %) presentaban mutaciones o deleciones de línea germinal en SMARCB1.[5] Los niños con alteraciones de línea germinal en SMARCB1 presentaron manifestaciones a una edad más temprana que los casos esporádicos (mediana de edad, alrededor de 5 vs. 18 meses) y fue más probable que tuvieran tumores sincrónicos y multifocales en el cuadro clínico inicial.[5] Se encontró que uno de los padres era portador de una anomalía de la línea germinal en SMARCB1 en 7 de 22 casos evaluados que presentaban alteraciones de la línea germinal y que 4 de los padres portadores no estaban afectados por cánceres relacionados con SMARCB1.[5] Esto indica que los TTRA muestran un patrón hereditario autosómico con penetrancia incompleta.
También se observó mosaicismo gonadal, como se comprobó en familias con múltiples hermanos afectados por TTRA y que tenían alteraciones idénticas en SMARCB1, pero en las que ambos padres carecían de una mutación o deleción en SMARCB1.[5,6] Es posible que los exámenes de detección de mutaciones de la línea germinal en SMARCB1 de niños con diagnóstico de TTRA proporcionen información útil para orientar a las familias sobre las consecuencias genéticas del diagnóstico de TTRA de su niño.[5]
La pérdida de expresión de las proteínas SMARCB1 o SMARCA4 tiene importancia terapéutica porque esta pérdida crea una dependencia de las células cancerosas en la actividad de EZH2.[20] En estudios preclínicos se observó que algunas líneas de xenoinjerto de TTRA con pérdida de SMARCB1 responden a los inhibidores de EZH2 con inhibición del crecimiento tumoral y, en ocasiones, regresión tumoral.[21,22] En un estudio del inhibidor de EZH2, tazemetostat, se observaron respuestas objetivas en pacientes adultos cuyos tumores exhibían pérdida de SMARCB1 o SMARCA4 (tumores rabdoides malignos fuera del SNC y sarcoma epitelioide).[23] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil recidivante).

Síndrome de predisposición a tumores rabdoides

Se definió claramente el síndrome de predisposición a tumores rabdoides (RTPS) relacionados principalmente con alteraciones en la línea germinal de SMARCB1.[9,19] Se supone firmemente un RTPS en pacientes con presentación sincrónica de tumor rabdoide maligno extracraneal (en el riñón o el tejido blando) y TTRA, tumores rabdoides malignos bilaterales renales, o tumores rabdoides malignos en dos o más hermanos.
Este síndrome se manifiesta por una marcada predisposición a la presentación de tumores rabdoides malignos durante la lactancia y la primera infancia. Se piensa que hasta un tercio de los TTRA surgen en el entorno de un RTPS; la mayoría de ellos se presentan en el primer año de vida. La neoplasia maligna más frecuente del RTPS que no afecta el SNC es el tumor rabdoide maligno del riñón, que también se observa durante la lactancia.
(Para obtener más información sobre el RTPS, consultar la sección sobre Síndrome de predisposición rabdoide en el sumario del PDQ Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles).

Tumor neuroepitelial cribiforme

El tumor neuroepitelial cribiforme se diferencia por sus características histológicas y clínicas del TTRA, a pesar de que posee características genómicas y epigenómicas muy similares a las del TTRA TYR.[18] Al igual que el TTRA, el tumor neuroepitelial cribiforme se presenta en niños jóvenes (mediana de edad de 1 a 2 años) y las células tumorales no expresan SMARCB1. Desde el punto de vista histológico, el tumor neuroepitelial cribiforme se caracteriza por la presencia de hebras y cintas cribiformes, pero no tiene células tumorales rabdoides con abundante citoplasma eosinofílico. Como en el TTRA TYR, se observa por lo común la expresión de la tirosinasa. El desenlace de los pacientes con tumor neuroepitelial cribiforme es más favorable que el desenlace de los pacientes con TTRA TYR; se notificó solo 1 muerte en 10 niños con tumor neuroepitelial cribiforme.[18]
Bibliografía
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  16. Torchia J, Picard D, Lafay-Cousin L, et al.: Molecular subgroups of atypical teratoid rhabdoid tumours in children: an integrated genomic and clinicopathological analysis. Lancet Oncol 16 (5): 569-82, 2015. [PUBMED Abstract]
  17. Johann PD, Erkek S, Zapatka M, et al.: Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumors Are Comprised of Three Epigenetic Subgroups with Distinct Enhancer Landscapes. Cancer Cell 29 (3): 379-93, 2016. [PUBMED Abstract]
  18. Johann PD, Hovestadt V, Thomas C, et al.: Cribriform neuroepithelial tumor: molecular characterization of a SMARCB1-deficient non-rhabdoid tumor with favorable long-term outcome. Brain Pathol 27 (4): 411-418, 2017. [PUBMED Abstract]
  19. Biegel JA, Fogelgren B, Wainwright LM, et al.: Germline INI1 mutation in a patient with a central nervous system atypical teratoid tumor and renal rhabdoid tumor. Genes Chromosomes Cancer 28 (1): 31-7, 2000. [PUBMED Abstract]
  20. Wilson BG, Wang X, Shen X, et al.: Epigenetic antagonism between polycomb and SWI/SNF complexes during oncogenic transformation. Cancer Cell 18 (4): 316-28, 2010. [PUBMED Abstract]
  21. Knutson SK, Warholic NM, Wigle TJ, et al.: Durable tumor regression in genetically altered malignant rhabdoid tumors by inhibition of methyltransferase EZH2. Proc Natl Acad Sci U S A 110 (19): 7922-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  22. Kurmasheva RT, Sammons M, Favours E, et al.: Initial testing (stage 1) of tazemetostat (EPZ-6438), a novel EZH2 inhibitor, by the Pediatric Preclinical Testing Program. Pediatr Blood Cancer 64 (3): , 2017. [PUBMED Abstract]
  23. Italiano A, Soria JC, Toulmonde M, et al.: Tazemetostat, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma and advanced solid tumours: a first-in-human, open-label, phase 1 study. Lancet Oncol 19 (5): 649-659, 2018. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil

No hay un sistema de estadificación definido para el tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil. Para propósitos de tratamiento, los pacientes se clasifican con enfermedad recién diagnosticada o recidivante, con diseminación al tubo neural o sin esta.

Tratamiento del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil recién diagnosticado

Aún no se ha definido un tratamiento estándar establecido para el tumor teratoideo/rabdoide atípico (TTRA) del sistema nervioso central (SNC) infantil. Dada la naturaleza sumamente dinámica del tumor, la mayoría de los pacientes se tratan con terapia multimodal intensiva. Sin embargo, la edad temprana de la mayoría de los pacientes impone algunas limitaciones a la intensidad del tratamiento, en particular, de la radioterapia.
Las siguientes son las opciones de tratamiento de los TTRA del SNC recién diagnosticados:

Cirugía, quimioterapia y radioterapia (tratamiento multimodal)

El alcance de la resección quirúrgica puede afectar la supervivencia. Los datos del Central Nervous System Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor Registry (AT/RT Registry) indican que los pacientes sometidos a resección completa pueden tener una mediana de supervivencia más alta, aunque la resección quirúrgica completa suele ser difícil debido a la naturaleza invasiva del tumor.[1]
La quimioterapia ha sido la principal terapia adyuvante para los niños muy pequeños con TTRA. En estudios de un grupo cooperativo en los que se incluyó a niños menores de 36 meses, se demostró que la supervivencia fue deficiente cuando se trataron solo con regímenes quimioterapéuticos estándar.[2] El Children’s Cancer Group notificó una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 2 años de 14 % en 28 niños menores de 36 meses tratados con quimioterapia multifarmacológica.[3]
Los regímenes intensivos en los que se utilizan varias combinaciones quimioterapéuticas de dosis altas,[4][Grado de comprobación: 3iA]; [5,6][Grado de comprobación: 3iiiDi] quimioterapia intratecal y radioterapia condujeron a una supervivencia prolongada en algunos pacientes. Se trató a 13 pacientes del AT/RT Registry con quimioterapia de dosis altas y rescate de células madre hematopoyéticas como parte del tratamiento inicial.[1] Según el último informe, cuatro de estos pacientes (2 de los cuales también recibieron radiación), permanecieron vivos y sin progresión de la enfermedad entre 21,5 y 90 meses después del diagnóstico. De 15 niños evaluables (todos menores de 32 meses en el momento del diagnóstico), que participaron en un protocolo quimioterapéutico de Head Start III, 2 sobrevivieron por más de 47 meses.[7][Grado de comprobación: 3iA]
La radioterapia parece tener un efecto positivo en la supervivencia de los pacientes con TTRA.
Datos probatorios (radioterapia):
  1. De los 42 pacientes del AT/RT Registry, 13 (31 %) recibieron radioterapia además de quimioterapia como parte de su tratamiento primario.[1] El campo de radiación se enfocó en el lecho del tumor primario en 9 niños, y en el lecho del tumor y el eje craneoespinal en 4 niños. La mediana de supervivencia de estos pacientes fue de 48 meses, mientras que la mediana de supervivencia de todos los pacientes del registro fue de 16,75 meses.
  2. En una serie retrospectiva de 31 pacientes de TTRA realizada por el St. Jude Children's Research Hospital, la SSC a 2 años de los pacientes mayores de 3 años fue de 78 %, que fue considerablemente mejor que la SSC (11 %) de los pacientes menores de 3 años.[8] Todos los pacientes sobrevivientes, salvo 1, (7 de 8) del grupo de mayor edad, recibieron irradiación craneoespinal y quimioterapia intensiva con trasplante de células madre hematopoyéticas; solo 3 de los 22 pacientes más jóvenes recibieron alguna forma de radioterapia y 2 de ellos permanecen sin enfermedad.
  3. En una revisión del registro Surveillance, Epidemiology, and End Results, la radioterapia se relacionó con mejor supervivencia en niños menores de 3 años.[9]
  4. En el European Registry de series de tumores rabdoides, la radioterapia también se vinculó con una mejora de la supervivencia, con una tasa de supervivencia general (SG) a 6 años de 66 % (± 0,1 %) en pacientes irradiados.[10][Grado de comprobación: 3iA]
Datos probatorios (tratamiento multimodal):
  1. En el Third Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS-III) se utilizó radioterapia, metotrexato intratecal, citarabina, hidrocortisona y quimioterapia sistémica multifarmacológica. Los resultados de una serie retrospectiva pequeña fueron alentadores,[11,12] lo que condujo al primer estudio prospectivo de tratamiento multimodal para este grupo de pacientes.
  2. A partir de la serie piloto previa, se realizó un ensayo multinstitucional prospectivo con niños recién diagnosticados con TTRA del SNC. El tratamiento se dividió en cinco fases: preirradiación, quimiorradiación, consolidación, mantenimiento y terapia de continuación. Se administró quimioterapia intratecal, alternando la ruta intralumbar y la intraventricular. La radioterapia fue focal (54 Gy) o craneoespinal (36 Gy, más refuerzo primario), según la edad del niño y el grado de la enfermedad en el momento del diagnóstico.[13]
    • Los resultados del estudio prospectivo demostraron una tasa de supervivencia sin progresión a 2 años de 53 % (± 13 %) y una tasa de SG de 70 % (± 10 %), con resultados más favorables en niños mayores sometidos a resección macroscópica total y sin enfermedad metastásica en el momento de la presentación.
    • Seis de los 8 niños sin enfermedad progresiva en el momento del informe habían recibido radioterapia conformada y 2 niños habían recibido radioterapia craneoespinal; 7 niños se sometieron a resección macroscópica total y solo 1 presentó enfermedad metastásica (este niño presentaba enfermedad persistente y estable 1,5 años después del diagnóstico).
  3. En un informe que utilizó la National Cancer Database, se describió el desenlace de 361 niños con TTRA del SNC que tenían entre 0 y 18 años en el momento del diagnóstico y recibieron tratamiento en dos períodos (2004–2008 y 2009–2012). En el informe se confirmó el aumento del uso de la terapia trimodal durante el período del estudio y una mejora en el desenlace.[14]
Debido a que los TTRA son sensibles a la radioterapia, esta modalidad se incorpora en muchos protocolos de tratamiento.[15]
Hay una necesidad apremiante de realizar ensayos clínicos de grupos cooperativos sobre TTRA para entender mejor cómo la edad y la extensión del tratamiento afectan la supervivencia

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Ensayos clínicos terapéuticos en fase temprana quizá estén disponibles para pacientes seleccionados. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del Children’s Oncology Group, el Pediatric Brain Tumor ConsortiumNotificación de salida u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el enlace ClinicalTrials.gov.
Bibliografía
  1. Hilden JM, Meerbaum S, Burger P, et al.: Central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumor: results of therapy in children enrolled in a registry. J Clin Oncol 22 (14): 2877-84, 2004. [PUBMED Abstract]
  2. Packer RJ, Biegel JA, Blaney S, et al.: Atypical teratoid/rhabdoid tumor of the central nervous system: report on workshop. J Pediatr Hematol Oncol 24 (5): 337-42, 2002 Jun-Jul. [PUBMED Abstract]
  3. Geyer JR, Sposto R, Jennings M, et al.: Multiagent chemotherapy and deferred radiotherapy in infants with malignant brain tumors: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 23 (30): 7621-31, 2005. [PUBMED Abstract]
  4. Nicolaides T, Tihan T, Horn B, et al.: High-dose chemotherapy and autologous stem cell rescue for atypical teratoid/rhabdoid tumor of the central nervous system. J Neurooncol 98 (1): 117-23, 2010. [PUBMED Abstract]
  5. Gardner SL, Asgharzadeh S, Green A, et al.: Intensive induction chemotherapy followed by high dose chemotherapy with autologous hematopoietic progenitor cell rescue in young children newly diagnosed with central nervous system atypical teratoid rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer 51 (2): 235-40, 2008. [PUBMED Abstract]
  6. Finkelstein-Shechter T, Gassas A, Mabbott D, et al.: Atypical teratoid or rhabdoid tumors: improved outcome with high-dose chemotherapy. J Pediatr Hematol Oncol 32 (5): e182-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  7. Zaky W, Dhall G, Ji L, et al.: Intensive induction chemotherapy followed by myeloablative chemotherapy with autologous hematopoietic progenitor cell rescue for young children newly-diagnosed with central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors: the Head Start III experience. Pediatr Blood Cancer 61 (1): 95-101, 2014. [PUBMED Abstract]
  8. Tekautz TM, Fuller CE, Blaney S, et al.: Atypical teratoid/rhabdoid tumors (ATRT): improved survival in children 3 years of age and older with radiation therapy and high-dose alkylator-based chemotherapy. J Clin Oncol 23 (7): 1491-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  9. Buscariollo DL, Park HS, Roberts KB, et al.: Survival outcomes in atypical teratoid rhabdoid tumor for patients undergoing radiotherapy in a Surveillance, Epidemiology, and End Results analysis. Cancer 118 (17): 4212-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  10. Bartelheim K, Nemes K, Seeringer A, et al.: Improved 6-year overall survival in AT/RT - results of the registry study Rhabdoid 2007. Cancer Med 5 (8): 1765-75, 2016. [PUBMED Abstract]
  11. Olson TA, Bayar E, Kosnik E, et al.: Successful treatment of disseminated central nervous system malignant rhabdoid tumor. J Pediatr Hematol Oncol 17 (1): 71-5, 1995. [PUBMED Abstract]
  12. Zimmerman MA, Goumnerova LC, Proctor M, et al.: Continuous remission of newly diagnosed and relapsed central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumor. J Neurooncol 72 (1): 77-84, 2005. [PUBMED Abstract]
  13. Chi SN, Zimmerman MA, Yao X, et al.: Intensive multimodality treatment for children with newly diagnosed CNS atypical teratoid rhabdoid tumor. J Clin Oncol 27 (3): 385-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  14. Fischer-Valuck BW, Chen I, Srivastava AJ, et al.: Assessment of the treatment approach and survival outcomes in a modern cohort of patients with atypical teratoid rhabdoid tumors using the National Cancer Database. Cancer 123 (4): 682-687, 2017. [PUBMED Abstract]
  15. De Amorim Bernstein K, Sethi R, Trofimov A, et al.: Early clinical outcomes using proton radiation for children with central nervous system atypical teratoid rhabdoid tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 86 (1): 114-20, 2013. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil recidivante

No hay un tratamiento estándar para niños con tumor teratoideo/rabdoide atípico (TTRA) recidivante. Están en curso ensayos de terapia dirigida molecularmente. En un estudio del inhibidor EZH2 tazemetostat administrado a pacientes adultos de sarcoma epitelioide y tumores rabdoideos malignos fuera del SNC que exhibían pérdida de SMARCB1 o SMARCA4, se observaron casos de enfermedad estable prolongada, así como respuestas objetivas.[1] La actividad del tazemetostat en niños con TTRA está en evaluación clínica.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Ensayos clínicos terapéuticos en fase temprana quizá estén disponibles para pacientes seleccionados. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del Children’s Oncology Group (COG), el Pediatric Brain Tumor ConsortiumNotificación de salida u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el enlace ClinicalTrials.gov.
A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  • NCT02114229 (Phase 2 Study of Alisertib Therapy for Rhabdoid Tumors [SJATRT]): en este ensayo de fase II se estudia la eficacia de un inhibidor de la cinasa aurora (alisertib), administrado solo o en combinación con quimioterapia y radioterapia, para tratar a niños más jóvenes con TTRA en el SNC de diagnóstico reciente, o de tipo progresivo o recidivante.
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–COG Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones diferentes en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    En el grupo de tratamiento del APEC1621C (NCT03213665) se utiliza tazemetostat, un inhibidor de EZH2, que quizás sea de particular interés para los niños con TTRA recidivante.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).
  • NCT02601937 (A Phase 1 Study of the EZH2 Inhibitor Tazemetostat in Pediatric Subjects With Relapsed or Refractory INI1-Negative Tumors or Synovial Sarcoma): se consideran aptos los pacientes con tumores sin el INI1 para recibir terapia dirigida con el inhibidor EZH2. Se trata de un estudio de fase I, sin anonimato, con aumento gradual y ampliación de la dosis, con administración oral de tazemetostat dos veces por día.
Bibliografía
  1. Italiano A, Soria JC, Toulmonde M, et al.: Tazemetostat, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma and advanced solid tumours: a first-in-human, open-label, phase 1 study. Lancet Oncol 19 (5): 649-659, 2018. [PUBMED Abstract]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Modificaciones a este sumario (10/17/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes incorporados en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Se incorporaron cambios editoriales en este sumario.
Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil son:
  • Kenneth J. Cohen, MD, MBA (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins Hospital)
  • Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Roger J. Packer, MD (Children's National Health System)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.
Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/cerebro/pro/tratamiento-atrt-snc-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.
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