viernes, 3 de enero de 2020

Avances en artritis psoriásica

02-01-2020
Las terapias basadas en moléculas pequeñas y las dirigidas a las interleucinas 17 y 23 ofrecen nueva esperanza a los pacientes que no responden a los tratamientos clásicos.

La artritis psoriásica (AP) es una enfermedad inflamatoria musculo-esquelética que afecta al 20-30% de los pacientes con psoriasis, una patología multisistémica de manifestación eminentemente cutánea. Se da con igual frecuencia en hombres y mujeres entre la cuarta y quinta década de la vida y se asocia a comorbilidades tales como osteoporosis, uveítis, inflamación intestinal subclínica y enfermedades cardiovasculares. Actualmente existen alrededor de 17 terapias dirigidas para la gestión de la AP activa, lo que impone la necesidad de identificar los dominios afectados en el paciente, tales como la presencia de dactilitis, afectación de las articulaciones periféricas o de las uñas, enfermedad axial, entesitis y psoriasis.

Terapias clásicas

Los fármacos anti-reumáticos sintéticos modificadores de la enfermedad (DMARDs), tales como la sulfasalazina, la ciclosporina y la leflunomida alivian los síntomas de la AP, con menor grado de evidencia para el metotrexato a este respecto. Sin embargo, ninguno de estos agentes reduce la progresión radiológica y son casi exclusivamente utilizados para tratar la artritis periférica. Los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa son eficaces tanto en el tratamiento de los dominios arriba mencionados como en la reducción de la progresión radiológica. Desde la introducción de etanercept e infliximab en la primera década del siglo, el arsenal de esta clase de agentes se ha visto incrementado con la adición de adalimumab, golimumab y certolizumab pegol. La eficacia de este último ha sido establecida en el ensayo de fase III RAPID-PsA, en pacientes que no habían respondido a al menos un DMARD o que habían recibido previamente otro inhibidor del TNF-alfa.

Anticuerpos terapéuticos

Las citoquinas IL-17 e IL-23 han mostrado ser dianas terapéuticas cuya inhibición reporta beneficios en la AP. Secukinumab, un inhibidor del IL-17A, ha sido evaluado en los ensayos de fase III FUTURE-1 y -2. En el primero de ellos la dosificación intravenosa en las semanas 0, 2 y 4, seguida de la subcutánea cada 4 semanas se asoció a una respuesta ACR20 a las 24 semanas significativamente mayor que la del placebo. En los objetivos secundarios del estudio también hubo mayor respuesta ACR50 y menor daño estructural en las articulaciones con este anticuerpo. El FUTURE-2 incluyó 3 dosis diferentes de secukinumab, todas subcutáneas, demostrándose que la mayor fue la más eficaz para tratar la sintomatología cutánea. En ambos ensayos la eficacia de secukinumab fue independiente de la exposición previa de los pacientes a inhibidores del TNF-alfa, si bien la dosis mayor tendió a beneficiar más a los que ya habían sido previamente tratados con esta clase de agentes.

Ixekizumab, otro inhibidor de la IL-17A, ha sido recientemente aprobado para su uso en la AP. La autorización ha estado basada en los resultados del estudio de fase III SPIRIT-P1, con más de 400 pacientes sin tratamiento previo con inhibidores del TNF-alfa, que recibieron 80 mg de ixekizumab cada dos o cada 4 semanas, tras una dosis de carga de 160 mg. El tratamiento alcanzó su objetivo primario de ACR20 a las 24 semanas en aproximadamente el 60% de los pacientes, en comparación con el 31 y el 51% de los pacientes tratados con placebo o con adalimumab, respectivamente. La terapia con ixekizumab se asoció a una mayor puntuación en el índice de salud y menor progresión del daño radiológico, siendo además eficaz en la dactilitis, entesitis y patología ungueal.

Otro estudio demostró que ixekizumab es también eficaz en pacientes previamente tratados con agentes anti-TNF-alfa. Un ensayo más reciente ha demostrado la superioridad de este agente frente a adalimumab en el tratamiento de la AP y de la psoriasis en placa en pacientes con respuesta inadecuada a los DMARDs convencionales y sin exposición previa a agentes biológicos. Además de alcanzarse el objetivo primario de ACR50 en una mayor proporción de pacientes, ixekizumab también proporcionó mayor beneficio en los aspectos dermatológicos, resolución de entesitis y calidad de vida relacionada con los síntomas cutáneos. El inhibidor de la IL-23 ustekinumab ha demostrado eficacia en la AP en los ensayos de fase III PSUMMIT-1 y -2, a dosis de 45 y 90 mg. Todos los grupos de dosificación mejoraron la dactilitis y la entesitis a las 100 semanas, alcanzándose el objetivo primario de ACR20 en alrededor del 60% de los pacientes. El beneficio radiológico se mantuvo a lo largo de las 100 semanas y no hubo diferencias entre grupos en cuanto a tipo e incidencia de efectos adversos.

Terapias nuevas

En los últimos años han sido desarrolladas terapias dirigidas a diversas dianas moleculares, tales como la fosfodiesterasa (PDE)-4, moléculas reguladoras de la activación de los linfocitos T y de las quinasas Janus (JAK). La inhibición de la PDE-4 por apremilast es una estrategia moderadamente efectiva en la AP, como demuestran los ensayos de fase III PALACE-1, -2 y -3 en pacientes previamente expuestos a DMARDS o a agentes biológicos y, en el PALACE-4, en pacientes sin exposición previa. Aunque en el PALACE-3 la respuesta ACR20 fue superior a la del placebo, los agentes anti-TNF-alfa fueron los más eficaces. La entesitis y la dactilitis mejoraron con apremilast, si bien estos estudios no ofrecen datos acerca del efecto sobre la progresión radiológica. En el PALACE-4 las dos dosis de apremilast utilizadas aumentaron las respuestas ACR20 y ACR50 con respecto al placebo, pero no la ACR70. La actividad de abatacept, una proteína de fusión CTLA4-Ig que inhibe las señales coestimulatorias requeridas para la activación de los linfocitos T, ha sido examinada en un ensayo de fase III con más de 400 participantes. Abatacept alcanzó el objetivo primario de respuesta ACR20 en el 39% de los pacientes, frente al 22% con placebo.

Sin embargo, la diferencia entre los dos grupos fue menor que con otras terapias. Aunque el beneficio fue independiente de la exposición previa a agentes anti-TNF-alfa, el impacto sobre las lesiones psoriásicas fue modesto. En el ámbito de los inhibidores de JAK, el ensayo OPAL-BROADEN ha reportado unas tasas de respuesta ACR20 del 50 y del 61% con dosis crecientes de tofacitinib. El tratamiento oral dos veces al día con la dosis menor proporcionó beneficio similar al de adalimumab, administrado cada dos semanas a una dosis de 40 mg. Dado que este estudio incluyó sólo a pacientes sin tratamiento previo con agentes anti-TNF-alfa, el posterior ensayo OPAL-BEYOND examinó el impacto de tofacitinib en pacientes con respuesta inadecuada a aquéllos. Ambas dosis del fármaco resultaron en una tasa de respuesta ACR20 de alrededor del 50%, frente al 24% con placebo. El índice de salud también mejoró significativamente con cualquiera de las dos dosis y no se observaron toxicidades nuevas.

Terapias en desarrollo

Guselkumab es un nuevo anti-IL-23 ya aprobado para su uso en la psoriasis moderada o severa. Los recientes ensayos DISCOVER-1 y -2 en más de 1000 pacientes con AP han alcanzado su objetivo primario de respuesta ACR20 a las 24 semanas, con un perfil de seguridad consistente con el observado en otras indicaciones para las que este anticuerpo ya está autorizado. Los ensayos incluyeron, respectivamente, pacientes con o sin tratamiento previo con agentes anti-TNF-alfa, evaluando ambos ensayos objetivos secundarios tales como la tasas de respuesta ACR50/70, resolución de entesitis y dactilitis, actividad de la enfermedad según el índice DAS-28 CRP, mejora de la función física y calidad de vida y, en el caso del DISCOVER-2, también el efecto sobre el daño estructural.

Otro anti-IL-23 en avanzado estado de desarrollo clínico en la AP es risankizumab, ya aprobado para tratar la psoriasis en placa. Un reciente estudio en 185 pacientes con AP indica que risankizumab por vía subcutánea mejora los síntomas cutáneos y articulares. El ensayo alcanzó su objetivo primario de respuesta ACR20 a las 16 semanas en más del 57% de los pacientes, frente al 35.7% en el grupo placebo. Por último, Gilead está desarrollando el inhibidor de JAK1 filgotinib para esta indicación. La evaluación de biomarcadores relacionados con la enfermedad en el estudio de fase II EQUATOR demostró que este fármaco reduce los niveles circulantes de aquéllos, tanto los de fase aguda como los de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias y los de algunas moléculas de adhesión.