Descrita la ruta de biosíntesis del respirasoma mitocondrial

El respirasoma, una estructura clave para la síntesis de energía en la mitocondria, se forma de una manera diferente a la que se pensaba. El hallazgo, realizado por investigadores del 12 de Octubre, contribuirá a un mejor diagnóstico genético de las patologías mitocondriales.

María Sánchez-Monge | 20/02/2012 00:00

Lorena Marín, Alberto García, Miguel A. Martín, David Moreno, Inés García y Cristina Ugalde. (Mauricio Skrycky)

Un equipo de investigadores del Hospital 12 de Octubre publica en la edición online de Cell Metabolism un estudio que describe los mecanismos moleculares que dan lugar a la formación de los respirasomas mitocondriales. El trabajo se ha realizado bajo la supervisión de Cristina Ugalde en el Laboratorio de Enfermedades Raras, Mitocondriales y Neuromusculares dirigido por Miguel Ángel Martín. Se trata de un paso fundamental para el entendimiento y el diagnóstico de las enfermedades mitocondriales, que afectan a aproximadamente uno de cada 5.000 nacidos vivos.

El respirasoma no se forma a partir de los complejos individuales totalmente ensamblados, sino con la asociación de intermediarios de estos

La mitocondria se encarga de suministrar la mayor parte de la energía necesaria para la actividad celular y de los tejidos del organismo. Para que esta función se lleve a cabo correctamente son necesarias más de cien proteínas que se encuentran asociadas formando complejos enzimáticos en el interior de la mitocondria. A finales de los 80 se descubrió que mutaciones puntuales en el ADN podían afectar a la actividad de estos complejos, dando lugar a las enfermedades mitocondriales.

Los científicos del centro madrileño investigan a nivel básico, tanto en modelos control como con muestras de pacientes, lo que se conoce como cadena respiratoria mitocondrial, que está compuesta por cuatro complejos enzimáticos cuya función es el transporte de electrones desde el complejo uno al cuatro. "Este transporte electrónico va acoplado a una base de protones en la mitocrondria que aprovecha un quinto complejo para la síntesis de energía, es decir, de la molécula de ATP", señala Ugalde.

Si alguno de los cuatro complejos anteriores no funciona correctamente, el quinto no puede ejercer su función y "no se genera el ATP o lo hace de forma muy poco eficiente".

Con el nuevo modelo cobra sentido la observación en pacientes de mutaciones en un solo complejo que afectaban a la función de más

Cambio conceptual
Ugalde precisa que hace tiempo "se pensaba que estos complejos estaban sueltos y que el transporte electrónico ocurría de forma más o menos aleatoria mediante choques". Sin embargo, hace una década "se propuso que parte de esos complejos se asociaban formando estructuras moleculares que recibían el nombre de supercomplejos o respirasomas". Y se empezó a evaluar la posibilidad de que estos supercomplejos tuviesen la misión de maximizar la eficiencia de la síntesis de energía en las situaciones en las que el organismo lo requiere. Pero no se conocía el verdadero sentido funcional de los respirasomas.

Eso es lo que ha desvelado el trabajo de Ugalde y sus colaboradores, quienes utilizaron un modelo que les permitió poner la célula a cero para ver cómo se sintetizan las proteínas de la cadena respiratoria y van formando complejos y supercomplejos.

"Para nuestra sorpresa, lo que vimos es que para la formación del respirasoma no se necesita que los complejos individuales estén totalmente ensamblados, sino que se produce a través de la asociación de intermediarios [conjuntos de proteínas] de esos complejos que se unen entre sí hasta que al final formen la estructura completa".

La investigadora indica que este hallazgo tiene una gran relevancia biomédica porque se habían descrito en pacientes mutaciones en un solo complejo que, en realidad, afectaban a la función de más. Con el nuevo modelo empieza a tener sentido que, por ejemplo, mutaciones en genes del complejo tres o del cuatro afecten también al uno.

De hecho, el estudio revela un dato fundamental: el complejo 1 juega un papel esencial en el ensamblaje del respirasoma. Es más, tal como apunta Ugalde, "no existe solo como tal y su función únicamente se puede explicar en el contexto del respirasoma", que es "la unidad estructural y funcional del complejo 1".
El siguiente paso será extender el estudio a todas las proteínas que forman parte del proceso y estudiar qué ocurre cuando se producen mutaciones concretas.
(Cell Metabolism. DOI: 10.1016/j.cmet.2012.01.015)

ENFERMEDADES SIN BIOMARCADORES NI TERAPIAS

Conocer lo que sucede a nivel celular y molecular en las enfermedades mitocondriales es el primer paso para conseguir biomarcadores (de momento sólo hay uno) y, en un futuro aún lejano, dianas terapéuticas. Cristina Ugalde precisa que estas patologías "comprenden un grupo muy heterogéneo de enfermedades que con frecuencia pasan desapercibidas o no son reconocidas por el especialista. Pueden afectar a un único órgano pero, en general, se presentan como enfermedades multisistémicas que afectan principalmente a tejidos con alta demanda energética, como el músculo, el sistema nervioso y el corazón. "Por ello, gran parte de los pacientes presentan encefalomiopatías o cardiomiopatías, pero pueden verse afectados otros órganos como hígado, riñones, oído, médula ósea, nervios periféricos y páncreas", añade. Estas enfermedades suelen cursar con fenotipos clínicos muy agresivos y ocasionan patologías muy graves, como el síndrome de Leigh, que debutan durante el periodo neonatal o en la infancia temprana y frecuentemente tienen un curso rápido y grave.

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