Investigadores descubren un nuevo mecanismo de resistencia a un fármaco para tratar melanoma
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Exploraciones por TC de un tumor abdominal (en un círculo rojo) en un paciente con melanoma avanzado. El cáncer respondió al vemurafenib, pero evolucionó luego de 6 meses de tratamiento. (Imagen cortesía del doctor Keith Flaherty, Hospital General de Massachusetts) [Ampliar]Investigadores han descubierto una manera nueva en que las células de melanoma pueden volverse resistentes al tratamiento con vemurafenib (Zelboraf), un tratamiento dirigido que ha producido resultados significativos, y transitorios, para algunos pacientes con la enfermedad en estado avanzado. En algunos casos, el fármaco ha causado una reducción de los tumores e incluso su desaparición, pero el tratamiento deja de funcionar invariablemente.
Al exponer por periodos prolongados las células de melanoma al fármaco en el laboratorio, el doctor David Solit del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering y sus colegas, encontraron que algunas células resistentes producen una versión reducida de la proteína BRAF mutada a la que se dirige el vemurafenib. La proteína reducida (a la que le falta la sección media) está activa aun en la presencia del fármaco, informaron los investigadores en Internet el 23 de noviembre en la publicación Nature.
"Este es un mecanismo común por medio del cual los tumores de melanoma superan los efectos del fármaco", dijo el doctor Solit, indicando que 6 de 19 pacientes con tumores resistentes tenían una forma de la proteína que estaba acortada de esta forma. "Esperamos que este descubrimiento lleve a la creación de tratamientos más eficaces".
Vemurafenib bloquea las señales que fomentan el crecimiento y son activadas por una mutación en el gen BRAF, conocida como V600E. En agosto pasado, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU. aprobó el tratamiento para pacientes con melanoma irresecable o metastásico cuyos tumores presentaban esta mutación (la cual existe en aproximadamente el 60 por ciento de los melanomas).
En su estudio, el doctor Solit y sus colegas hallaron que las formas más cortas de la proteína BRAF V600E representan variantes por corte y empalme, es decir, se presentan a través de una alteración en el procesamiento del ARN que se transcribió del gen.
"Se trata de un estudio importante porque identifica el primer mecanismo de resistencia a los inhibidores BRAF que implica una alteración estructural en el propio BRAF", mencionó el doctor Ravi Amaravadi de la Facultad de Medicina Perelman en la Universidad de Pennsylvania, quien trata pacientes con melanoma y no participó en el estudio.
Será importante determinar cuán diseminado está el mecanismo de resistencia en comparación con otros mecanismos de resistencia propuestos, agregó el doctor Amaravadi.
Hasta el momento, los investigadores solo hallaron esta forma de la proteína BRAF V600E en tumores resistentes al vemurafenib. Consideran que la alteración del corte y empalme es específica al BRAF y no afecta al corte y empalme general, lo que indicaría que podría haber surgido a partir de una mutación o de una modificación epigenética.
"Conceptualmente, hemos encontrado una nueva forma de resistencia a cualquier tipo de fármaco", dijo el doctor Solit. "Al igual que con otros tratamientos dirigidos, el fármaco deja de funcionar, pero en este caso el mecanismo es diferente".
Se trata de un estudio importante porque identifica el primer mecanismo de resistencia a los inhibidores de BRAF que implica la presencia de alteraciones estructurales en la propia proteína BRAF.
—Dr. Ravi Amaravadi
—Dr. Ravi Amaravadi
Con vemurafenib, la proteina BRAF acortada forma complejos dentro de las células que fomentan señales de crecimiento en presencia del fármaco. Para superar la resistencia, los investigadores pueden tratar de elaborar fármacos más potentes y hallar maneras de romper los complejos, puntualizaron los autores.
Otra estrategia implica combinar fármacos que se dirigen a diferentes proteínas, un método que ya se está estudiando. Por ejemplo, los investigadores informaron en junio pasado sobre resultados preliminares
positivos de un estudio de fase inicial que puso a prueba la combinación de un inhibidor de BRAF con un fármaco que inhibe una cinasa secundaria, MEK, que es parte de la misma vía de señalización de BRAF. Por consiguiente, el uso de un inhibidor de MEK podría prevenir o demorar la aparición de una forma farmacorresistente de la proteína BRAF."Basándonos en los resultados de nuestro estudio, elaboramos la hipótesis de que la combinación del inhibidor de BRAF con el de MEK sería más eficaz y menos tóxica que cualquiera de los fármacos por sí solos", manifestó el doctor Solit. "Pero necesitamos un estudio de distribución al azar para probar esta idea".
También se necesitan estudios para caracterizar de manera completa la base molecular de la alteración en la maduración del ARN que lleva a la resistencia al vemurafenib, así como también para identificar los mecanismos adicionales que determinan la resistencia al vemurafenib. Si se producen fármacos para abordar la alteración en la maduración del ARN, estos se podrían administrar con vemurafenib, puntualizó el doctor Solit.
El doctor Amaravadi estuvo de acuerdo. La elaboración de nuevos fármacos para combatir las alteraciones moleculares originadas por la variante por corte y empalme de la proteína BRAF podría "prolongar de manera significativa los beneficios clínicos de los inhibidores de BRAF", predijo.
"El estudio identifica la maduración del ARN como un posible mecanismo común de farmacorresistencia", explicó el coautor doctor Tom Misteli del Centro de Investigación Oncológica del NCI. Los resultados se suman a las investigaciones que indican la importancia del corte y empalme alternativo como un mecanismo de la enfermedad, agregó.
"La cantidad de enfermedades relacionadas con el proceso de corte y empalme está creciendo, pero en este momento nuestros esfuerzos para centrarnos en la maduración del ARN como estrategia terapéutica son mínimos", manifestó el doctor Misteli. "El tratamiento del ARN ofrece una poderosa estrategia terapéutica inexplorada en su vasta mayoría".
—Edward R. Winstead
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