La proteína USP15 promueve la oncogénesis en glioblastoma

El estudio de cómo se activa la vía del TGF-beta a través de la proteína USP15 puede potenciar el manejo clínico de los tumores cerebrales, concretamente del glioblastoma. El nuevo paso es desarrollar terapias contra los mecanismos implicados y para pacientes seleccionados.

Javier Granda Revilla. Barcelona | 20/02/2012 00:00

Joan Seoane, investigador del Valle de Hebrón. (Rafa M. Marín)

La proteína USP15 promueve la progresión tumoral a través de la activación de la vía del TGF-beta, una citocina que juega un papel oncogénico clave en glioblastoma, ya que es un potente inmunosupresor y actúa como factor angiogénico. Los resultados de la investigación, dirigida por un equipo del Instituto de Oncología Valle de Hebrón, en Barcelona, se publican en la edición electrónica de Nature Medicine.

La vía del TGF-beta actúa promoviendo oncogénesis y los investigadores han observado que, en tumores cerebrales, determinados pacientes muestran mucha actividad de esta vía, lo que favorece la agresividad del tumor. "Nos hicimos la pregunta de por qué estos pacientes tienen esta hiperactividad de la vía y, para responderla, hicimos un análisis de enzimas que regulan la estabilidad de proteínas", ha explicado Joan Seoane profesor Icrea, director de investigación traslacional del VHIO y principal y autor del trabajo. La investigación ha sido impulsada desde el Hospital Valle Hebrón y ha contado con la colaboración del Instituto Holandés del Cáncer para la realización del cribado y del Centro Integral de Cáncer Lineberger de la Universidad de Carolina del Norte, en Estados Unidos, que se ha encargado del análisis bioinformático.

Presencia aberrante
Los resultados del trabajo que ahora se publica mostraron que la enzima USP-15 se encuentra desregulada en algunos glioblastomas, así como en diversos tumores de mama y ovario. El motivo de esta desregulación es una mutación que causa la presencia de muchas copias de ese gen en las células tumorales. "Por tanto, hay mucha proteína, lo que hace que se estabilice de manera aberrante el receptor del TGF-beta, y en consecuencia crezca la actividad TGF-beta", ha precisado.

El receptor TGF-beta se controla por dos enzimas antagónicas: una fomenta el equilibrio entre la degradación y otra la estabilización

Un aspecto clave observado por el equipo del VHIO es que la estabilidad del receptor del TGF-beta se controla por dos enzimas antagónicas: mientras una fomenta la degradación, otra impulsa la estabilización. De este modo, el nivel se regula de manera muy fina para que la célula actúe de modo fisiológicamente correcto.

La amplificación de USP-15 causa una baja prognosis en glioblastoma, de modo que la supervivencia de los portadores es inferior

"Cuando en un tumor hay una mutación que hace que una de las enzimas que estabilizan esté hiperactiva o hiperexpresada, hay mucho nivel por la amplificación del gen. De este modo se rompe el equilibrio, lo que conduce a una hiperactivación de la vía TGF-beta, promoviendo en último término la oncogénesis".

Después de la identificación de esta vía de actividad, las investigaciones se dirigen ahora a un posible tratamiento anti-TGF-beta

En su opinión, este proceso tiene una implicación muy importante a nivel terapéutico, ya que ahora pueden identificarse los pacientes que tienen esta vía alterada "y, por tanto, podemos utilizar fármacos para inhibir USP-15, que es fácilmente controlable, ya que es una enzima. De esta manera, se repone el equilibrio normal para eliminar el tumor".

Validación de datos
La amplificación de USP-15 causa una baja prognosis en glioblastoma, de manera que los pacientes con esta mutación tienen una supervivencia inferior a la de los que carecen de ella. Además, su disminución o su inhibición en modelos de ratón reduce tanto la actividad de TGF-beta como su capacidad oncogénica.
"Este es el motivo por el que es importante inhibir dicha enzima para generar un agente terapéutico: tenemos una manera muy real de validar estos descubrimientos, porque utilizamos muestras de pacientes de las que podemos obtener células que inoculamos en ratones. Y esas células reproducen el tumor de un paciente real. Con ese modelo puede demostrarse que, en ese paciente real que tiene una amplificación de USP-15, la inhibición de la proteína puede ser efectiva como agente anticancerígeno", ha destacado el investigador.

Identificar enfermos
Después de demostrar que la vía del TGF-beta es clave en la patogénesis del glioblastoma, el equipo de Seoane se centrará ahora en la identificación de los pacientes que podrían beneficiarse de una terapia anti-TGF-beta. "Seguiremos investigando en esta línea de la medicina personalizada: sabemos que las terapias no pueden ser universales, sino que deben ser individualizadas. Por lo tanto, tenemos que saber escoger cuáles son los pacientes que se van a beneficiar de este tipo de tratamientos".

La proteína USP15 promueve la oncogénesis en glioblastoma - DiarioMedico.com