1 de marzo de 2011 • Volumen 3 - Edición 3
En busca de mejores tratamientos para tumores cerebrales en los niños
Minimizar los nocivos efectos secundarios de los tratamientos contra el cáncer es siempre un objetivo importante, en especial cuando se trata de tumores cerebrales en los niños. Los médicos pueden curar la mayoría de los casos de meduloblastoma, la neoplasia maligna cerebral más común en los niños, pero la radioterapia y la quimioterapia pueden ocasionar deficiencias cognitivas en los jóvenes sobrevivientes y conducir a problemas de salud más adelante en la vida.
Con el fin de encontrar nuevos tratamientos y mejorar la atención de todos los pacientes, los investigadores se están valiendo de la secuenciación del ADN y de otros métodos novedosos para caracterizar a los tumores. La meta es clasificar mejor a los pacientes de acuerdo con la biología de sus tumores y elaborar nuevos tratamientos basados en esta información.
“Como médicos, estamos intentando llegar a métodos más inteligentes para tratar a pacientes con meduloblastoma, debido a que no podemos curar a algunos de ellos y a que el tratamiento puede ser muy fuerte en los cerebros inmaduros”, dijo el doctor Will Parsons, del Centro Oncológico Pediátrico de Texas y la Facultad de Medicina de la Universidad de Baylor, autor principal de un estudio genético del meduloblastoma publicado en diciembre pasado en la revista Science.
Este y otros dos informes, también publicados en diciembre, arrojaron luz sobre los orígenes genéticos y celulares de la enfermedad. El estudio divulgado en Science examinó la configuración genética del meduloblastoma, mientras que los otros informes (variantes moleculares y subtipos) describieron sus subtipos moleculares y presentaron nuevas herramientas para estudiar estos tumores.
“Estos tres estudios están a la vanguardia de una amplia investigación en genómica que, en los próximos años, redefinirá la manera en que se diagnostica el meduloblastoma y en que se elaboran los nuevos tratamientos para los pacientes con esta enfermedad”, dijo el doctor Malcolm Smith, del Programa de Evaluación de Terapias Oncológicas (CTEP) del NCI, quien no participó en la investigación.
Desde hace tiempo, los médicos sabían que el meduloblastoma es una entidad heterogénea. Algunos tumores se curan con relativa facilidad, pero otros, especialmente los recidivantes, se resisten al tratamiento. No está del todo claro el por qué de esta variación, pero los estudios genéticos parecen indicar que el meduloblastoma consiste de por lo menos cuatro subtipos, cada uno con distintas características clínicas y genéticas.
Caracterización de un tumor pediátrico
“Si pudiéramos determinar cuáles niños podrían recibir un tratamiento menos intenso sin afectar los resultados, esto sería un paso importante, dijo el doctor Parsons. “Cuando aplicamos radioterapia a niños de 2, 3 o 4 años de edad, existe la posibilidad de causarles problemas significativos de salud”.
En el estudio genético, el doctor Victor Velculescu, del Centro Oncológico Integral Johns Hopkins Sidney Kimmel y su equipo analizaron las alteraciones y cambios genéticos en el número de copias genéticas de 22 tumores de pacientes con meduloblastoma. Los investigadores utilizaron métodos similares a los de estudios genéticos anteriores en cánceres adultos, como cáncer de mama, de colon y glioblastoma, el tumor cerebral más frecuente en los adultos. (A mediados de enero, el equipo de científicos publicó un informe que caracterizó los tumores pancreáticos neuroendocrinos).
Quizás el resultado más impresionante fue que se identificaron menos mutaciones genéticas en este cáncer pediátrico que las observadas en los cánceres adultos. En promedio, los tumores de meduloblastoma comportaban 11 mutaciones genéticas, de las cuales una o más puede haber tenido un rol en el cáncer, a diferencia de los cánceres adultos estudiados a la fecha, en los que hay entre 50 y 100 mutaciones, de acuerdo con los investigadores.
“Creemos que un probable rasgo general de los cánceres pediátricos es el menor número de alteraciones genéticas”, dijo el doctor Dr. Velculescu. En teoría, una menor cantidad de mutaciones en los tumores podría ayudar a los investigadores a concentrarse en los cambios genéticos críticos, al tener que considerar menos posibles alteraciones.
Cambios epigenéticos en el cáncer
El estudio genético, patrocinado por el NCI, confirmó la presencia y frecuencia general de mutaciones previamente identificadas en el meduloblastoma, como aquellas en las vías de señalización Wnt y hedgehog. Pero los investigadores también descubrieron que algunos tumores presentaban mutaciones hasta ahora desconocidas en los genes MLL2 y MLL3. Estos genes se relacionan con la metilación de la histona y los procesos epigenéticos que afectan la estructura de la cromatina y la regulación de otros genes.
A pesar de que todavía no se sabe la función de estas mutaciones en el meduloblastoma, el hallazgo tiene lugar después de los recientes informes sobre otras mutaciones en cánceres asociadas a procesos epigenéticos. “Los nuevos resultados, a la luz de otros estudios recientes, parecen indicar que las modificaciones epigenéticas son una vía importante para el cáncer”, dijo la doctora Daniela Gerhard, directora de la Oficina de Genómica del Cáncer del NCI y coautora del estudio publicado en Science.
“Pero la información apenas se está generando, de modo que tenemos que valorar la importancia de estos cambios”, agregó. No se sabe, por ejemplo, si los cambios epigenéticos generan la enfermedad o si son importantes en la supervivencia de los tumores. La doctora Gerhard también advirtió que el estudio constituye solamente un primer vistazo al genoma y que “todavía hay mucho por descubrir sobre las alteraciones genéticas en el meduloblastoma”.
Cuatro subtipos distintos
En el segundo estudio, el doctor Michael Taylor y su equipo del Hospital para Niños Enfermos, en Toronto, identificaron cuatro distintos subgrupos de meduloblastoma con base en un análisis de expresión génica y cambios en el número de copias de ADN en más de 100 tumores. En los subgrupos se identificaron a pacientes con características demográficas, cuadros clínicos y resultados variados, cuyos tumores tenían distintas alteraciones y distintivos genéticos. Los hallazgos fueron publicados en la revista Journal of Clinical Oncology (JCO).
El doctor Smith observó que los subtipos identificados en el estudio de JCO se ven sustentados por los resultados de otras investigaciones. Dado que los subtipos se asociaron a distintos resultados en los pacientes -prosiguió-, en el futuro, los médicos podrían guiarse por los subtipos para decidir el tratamiento. Por ejemplo, los pacientes con un subtipo especialmente agresivo podrían recibir un tratamiento más intenso y aquellos con una probabilidad de responder a la terapia inicial no tendrían que pasar por tratamientos innecesarios.
Orígenes celulares inesperados
El tercer estudio identificó un origen celular distinto para uno de los subtipos de meduloblastoma. Estudios anteriores han indicado que los tumores de meduloblastoma se originan en el cerebelo, donde se localizan estas neoplasias malignas. Pero el doctor Richard Gilbertson y sus colegas del Hospital de Investigación Infantil St. Jude encontraron que los tumores asociados a alteraciones en la vía Wnt brotan en la porción posterior del tronco encefálico y no del cerebelo.
“Nuestra hipótesis era que la célula de origen podría ser distinta, pero fue sorprendente el hecho de que esta ni siquiera se situaba en el cerebelo”, sostuvo el doctor Gilbertson. Los hallazgos “muestran verdaderamente que los distintos subtipos de meduloblastoma son entidades intrínsicamente distintas”, agregó.
En el artículo de Nature, los investigadores concluyeron que estos subtipos requieren distintos tratamientos. Como parte del estudio, el equipo diseñó modelos en ratones que pueden ser utilizados para investigar la biología de estos tumores.
Evaluación de una terapia dirigida
El análisis de la biología de los tumores del meduloblastoma ha llevado ya a la realización de un estudio clínico para evaluar una terapia dirigida contra esta enfermedad. Un fármaco experimental denominado GDC-0449, que inhibe la señalización de la vía hedgehog está siendo evaluado en niños con meduloblastoma recidivante. A mediados del año pasado, los investigadores reportaron que el fármaco era seguro y bien tolerado en la fase I del estudio, donde participó una docena de jóvenes pacientes.
“Por ahora, hay entusiasmo y esperanza de que podamos introducir nuevos tratamientos para estos pacientes”, declaró el doctor Amar Gajjar, del hospital St. Jude e investigador principal de los estudios clínicos con el medicamento (patrocinados por el NCI), en representación del Consorcio de Tumores Cerebrales Pediátricos.
Entre tanto, los estudios publicados a la fecha señalan que los pacientes del subgrupo Wnt tienden a experimentar muy buenos resultados, indicó. “De modo que el criterio clínico para estos pacientes es ver si podemos disminuir de manera razonable la quimioterapia manteniendo buenos resultados”.
Desde que en 1925 se describiera por primera vez el meduloblastoma, se ha acumulado un enorme bagaje de conocimientos sobre la biología de estos tumores. Los médicos pueden curar a tres de cada cuatro pacientes con este cáncer que en el pasado era invariablemente mortal. Ahora, el principal desafío, al decir de varios investigadores, será mejorar las tasas actuales de supervivencia y a su vez minimizar los efectos secundarios del tratamiento.
Y, de acuerdo con la conclusión del informe del doctor Taylor y sus colegas, ahora se puede explorar la posibilidad de que las variantes moleculares identificadas en cada subtipo de meduloblastoma constituyan de hecho “cuatro entidades distintas”.
—Edward R. Winstead
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Boletín del Instituto Nacional del Cáncer - National Cancer Institute
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