La farmacorresistencia en cáncer sigue una 'evolución darwiniana'

La redefinición de sus mecanismos está ofreciendo el diseño de terapias preventivas. La presión terapéutica conduce a una evolución clonal de la enfermedad oncológica.

Raquel Serrano. Madrid | raquelserrano@unidadeditorial.es | 20/10/2014 00:00

Josep Baselga, Robert Langer y María José Alonso (DM)

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Crítico y esperanzador; estas son las dos palabras con las que una de las máximas autoridades de la lucha contra el cáncer, y más concretamente del de mama, Josep Baselga, director médico del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York (Estados Unidos), alude al actual momento que está viviendo la investigación, clínica y básica, y que está dando lugar al desarrollo imparable de estrategias terapéuticas cada vez más precisas. La actual y rutinaria secuenciación genómica de los tumores está permitiendo diseñar tratamientos a la carta contra alteraciones moleculares. Claros ejemplos son las mutaciones en BRAF -implicadas en melanoma y cánceres de tiroides y pulmón, así como en histiocitosis no Langerhans- y las que se producen en HER2, entre otras, y para las que existen dianas específicas.

Sin embargo, en la otra cara de la moneda se encuentra la presión terapéutica que se ejerce sobre el proceso tumoral y cuya consecuencia es la resistencia farmacológica. Este fenómeno, bien conocido con antibióticos e infecciones, nunca se había explicado, a pesar de conocerse. Ahora, empiezan a desvelarse ciertos patrones de la evolución clonal de la enfermedad tumoral como consecuencia de la presión terapéutica.

Fenotipo convergente
Los primeros datos, que se publicarán en unas semanas en Nature, demuestran que "los tumores siguen una evolución darwiniana bajo la presión de los fármacos. Existen casos de evolución paralela de múltiples mutaciones en distintas metástasis que llevan a un fenotipo convergente", según Josep Baselga, que ha participado en un simposio internacional sobre Terapias Oncológicas Avanzadas celebrado en la Fundación Ramón Areces, de Madrid, bajo la coordinación de María José Alonso, catedrática de Farmacología de la Universidad Complutense de Madrid.

El trabajo del equipo de Baselga sobre resistencia se ha centrado en cáncer de mama hormonodependiente y su objetivo futuro es el diseño de tratamientos que eliminen las resistencias. "El estudio se hizo sobre mutaciones de PI3K en la autopsia de una paciente con cáncer avanzado. Había veinte zonas del organismo afectadas: en unas el tumor estaba creciendo y en otras aún estaba respondiendo. En todas las zonas que progresaban se observó la mutación de otro gen, el PTEN, que activa la misma vía de PI3K, pero por otro mecanismo, lo que indica la vía de escape. Pero lo más fascinante es que en cada sitio que el tumor había progresado, la mutación era distinta, pero todas llevaban a una pérdida de la proteína que, a su vez, activaba la vía. Es, sin duda, un caso de evolución paralela que lleva a un fenotipo convergente de pérdida de la proteína que hace que el medicamento deje de funcionar. Al administrar inhibidores de PI3K y PTEN, el tumor respondió. El concepto es que se puede actuar previniendo las resistencias porque se están redefiniendo sus mecanismos".

Remisiones del 90% con inmunología

La terapia inmunológica es una de las de mayor repercusión actual. En el caso de la leucemia aguda de células B, un ensayo realizado entre profesionales del Sloan-Kettering y la Universidad de Seatle indica remisiones en el 90 por ciento de los casos con fracaso a otras terapias mediante la extracción de un complejo quimérico de antígenos de superficie de linfocitos CD29 y su posterior reinyección, que atacan ferozmente a las células leucémicas. El proceso se aplicará a otros tumores.

'Microbomba' para la célula tumoral

Robert Langer, profesor en el David H. Koch Institute de Cambridge, en Massachuseets (Estados Unidos), considerado el padre de la micro-nanotecnología para actuación farmacológica, ha explicado en la reunión madrileña (ver DM del 17-10-2104) las líneas futuras en el desarrollo de esta tecnología. Actualmente, una de sus principales aplicaciones, que permite el "estudio del comportamiento y respuesta farmacológica tumoral en su propio entorno", según Langer, es una micropartícula de 8 micras, desarrollada en colaboración con el equipo de Josep Baselga, que "contiene entre 30 y 50 pocillos en los que se pueden poner distintas drogas, todas de tipo biológico e inyectarla en el tumor". En modelo de cáncer de mama, donde ha comenzado un estudio, esta tecnología permitirá determinar un antibiograma quimioterápico exacto y no actuar sobre la paciente de forma empírica. Con esta pequeña bomba se pueden modular dosis y determinar modelos de predicción.