El sistema inmunológico inactiva enzimas celulares que necesita el virus de la gripe

18/02/2015 - E.P.

Los virus se aprovechan de la maquinaria de su anfitrión para crear nuevos virus capaces de diseminar la infección

Los virus son maestros de la subcontratación, encomendando su función fundamental, la reproducción, a las células huésped que infectan, pero este enfoque tan económico también genera vulnerabilidad. Investigadores de la Universidad Rockefeller, en Nueva York, Estados Unidos, han encontrado una manera inesperada en la que el sistema inmunológico se aprovecha de la dependencia del virus de la gripe de la maquinaria de su anfitrión para crear nuevos virus capaces de diseminar la infección.

Este descubrimiento, cuyos resultados se publican en la revista 'Cell', sugiere un nuevo enfoque para combatir la maldición más desagradable, y, a veces, mortal del invierno: la gripe estacional. Los experimentos en la célula revelan una nueva función de la proteína bien estudiada conocida como PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno 1) como la clave de esta estrategia defensiva al apagar proteasas, que son enzimas que rompen los enlaces químicos dentro de las moléculas de proteínas.

PAI-1 es muy bien conocida por la inhibición de las proteasas implicadas en la descomposición de los trombos sanguíneos. Después de ver la evidencia de un nuevo papel de PAI-1, los investigadores encontraron que las células humanas y de modelos experimentales incapaces de producirlas correctamente parecían ser más vulnerables a la infección por la gripe A. En los experimentos, utilizaron el subtipo H1N1, un derivado de la gripe pandémica de 1918 y miembro de una gran familia de virus de la gripe, que incluyen la gripe estacional.

Una célula infectada por un virus libera señales químicas conocidas como interferones, que incrementan el volumen de una legión de genes defensivos. "Los cientos de proteínas del huésped producidas por estos genes estimulados por interferón son como un ejército. Sabemos que, juntos, pueden defender eficazmente contra una infección viral, pero no sabemos cómo se defienden los soldados individuales, en particular los que interfieren en etapas posteriores de la replicación viral, cuando el virus sale de la célula y propaga la infección", dice el primer autor Meike Dittmann.

"La gripe A, el virus que estudiamos, se basa en la maquinaria del huésped productora de proteínas para dar los toques finales a nuevas partículas virales. Nuestra investigación ha demostrado que el sistema inmune del huésped se defiende desactivando esta maquinaria --dice el investigador del estudio Charles Rice, profesor de Virología y jefe del Laboratorio de Virología y Enfermedades Infecciosas--. Este concepto, que una huésped pueda inhibir sus propias enzimas de corte proteico para luchar contra un virus, es totalmente nuevo".

Los autores empezaron ensayando con un gran grupo de genes activados por interferón. Con la ayuda del Laboratorio de Retrovirología Pablo Bieniasz de la Universidad Rockefeller y del Centro de Investigación del SIDA Aaron Diamond, introdujeron estos genes individuales en las células, infectando las células con la gripe. Sabiendo que el ciclo de replicación de la gripe A lleva cerca de ocho horas, observaron qué genes bloquearon la capacidad de la gripe de propagarse.

Como era de esperar, numerosos genes inhibieron las últimas etapas de la infección, pero destacó SERPINE1, el gen que codifica PAI-1. Teniendo en cuenta lo que ya se sabía de PAI-1, Dittmann sospechaba cómo podría ayudar a las células a luchar contra la gripe.

"Un virus ataca a una célula usando proteínas de fusión y si éstas no funcionan correctamente, nuevas partículas virales salen de una célula infectada, pero no pueden propagar la infección a otras células. Las proteasas activan proteínas de fusión, pero en su propia gripe A no tiene el gen de la proteasa que necesita. Como resultado, el virus se basa en las proteasas del huésped para hacer el trabajo", dice Dittmann.

Experimentos posteriores confirmaron que PAI-1, efectivamente, evita el corte de la proteína de fusión, conocido como hemaglutinina, y que los altos niveles de PAI-1 impidieron que el virus produjera partículas capaces de propagar la infección. Además, los ratones que carecían del gen de PAI-1 les fue peor que a sus pares cuando estaban infectados con el virus de influenza A. Los experimentos realizados por colaboradores del equipo en el Instituto Nacional para la Investigación Médica MRC en Londres, Reino Unido, usaron tejidos infectados cultivados de tráqueas de ratones para confirmar el papel de PAI-1 en la lucha contra la infección.

Las células humanas eran la etapa final de este trabajo. Investigadores del Laboratorio de Genética Humana St. Giles del profesor y médico asistente senior Jean-Laurent Casanova peinaron una base de datos con información genética de pacientes que habían sufrido de enfermedades infecciosas graves para encontrar a aquellos con cambios genéticos que redujeron PAI-1.

Las biopsias tomadas de estos pacientes habían sido utilizadas para crear líneas celulares y cuando se infectaron células derivadas de pacientes con mutaciones en SERPINE1, acumularon cargas más altas del virus que las células derivadas de individuos sin mutaciones en el gen. "Aunque este estudio se realizó con la gripe A, nuestros resultados pueden tener implicaciones más amplias", afirma Rice.

"PAI-1 es parte de una gran familia de inhibidores de la proteasa y es posible que él o sus parientes cercanos puedan interferir con la replicación de otros virus que no llevan genes para sus propias proteasas. Esto sugiere que puede ser posible utilizar una estrategia como la de PAI-1 como un tratamiento para la gripe y, posiblemente, otras infecciones virales", concluye.