Una posible terapia aprovecharía errores de la célula tumoral

Las células emplean diversos mecanismos para reparar el ADN. Aprovechar los posibles fallos de esos mecanismos en las células tumorales podría ser una forma de encontrar nuevos tratamientos.

Redacción. Madrid | dmredaccion@diariomedico.com | 03/02/2015 00:00

Los cromosomas (de color azul en la imagen)se fusionan entre ellos desde las terminAciones de los telómeros (reprEsentados aquí como puntos rojos y verdes). (DM)

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Las células emplean diversos mecanismos para reparar el ADN. Aprovechar los posibles fallos de esos mecanismos en las células tumorales podría ser una forma de encontrar nuevos tratamientos. Así lo muestran dos estudios independientes que plantean hoy en Nature cómo la enzima ADN polimerasa theta está implicada en una vía de reparación de ADN propensa a error. Inhibirla podría ser una nueva diana terapéutica.

Uno de esos estudios, encabezado por Agnes Sfeir, de la Universidad de Nueva York, demuestra que la polimerasa theta interrumpe la reparación de recombinación homóloga del ADN y, en su lugar, promueve otro mecanismo para reparar la rotura de cadena doble, la unión de extremos no homólogos (conocida por las siglas NHEJ del inglés Non-homologous DNA End Joining).
Esa vía, a diferencia de la recombinación homóloga, no utiliza material genético del cromosoma relacionado como plantilla para corregir eventuales daños genéticos. Por tanto, es un mecanismo con muchas probabilidades de generar errores de codificación.

Además, vieron que la enzima resulta esencial para la supervivencia de las células en las que la recombinación homóloga se encuentra comprometida. Con toda esta información, plantean que inhibir la polimerasa theta en las células tumorales podría servir para desarrollar nuevos fármacos.

De hecho, como se destaca en este trabajo, la polimerasa theta está sobrerregulada en muchos tumores humanos. Bloquearla acabaría con las células malignas que carecen de los genes tumorsupresores BRCA1 y BRCA2, vinculados al cáncer de mama y ovario.

"En el sentido biológico puro, nuestro hallazgo muestra cómo esta enzima en particular, que ya conocemos por su influencia en diversos tumores, promueve fusiones de telómero no buscadas, al insertar segmentos completos de ADN a través de la vía de reparación alternativa a NHEJ (alt-NHEJ)", expone Sfeir, que ha llevado a cabo el trabajo junto a investigadores del Instituto Scripps (La Jolla). "Es muy significativo que bloquear la acción de la polimerasa puede reducir el crecimiento de las células tumorales a la mitad".

También colon e hígado
El grupo de Sfeir se centró en el análisis del ADN telomérico. Comprobaron que cuando las terminaciones de los cromosomas empezaban a unirse, había secciones completas de material genético nuevo que se insertaban en los telómeros, y esto sólo podía ocurrir si unas cuantas enzimas polimerasas de ADN cumplían esa función. Entonces, se centraron en la polimerasa theta, en parte porque ya sabían de su presencia en determinados tumores, incluidos mama y ovario, y también hígado y colon. En experimentos posteriores, comprobaron que la polimerasa es imprescindible para que se produzca la reparación de ADN utilizando el mecanismo alt-NHEJ.

En el otro trabajo, coordinado por Alan D'Andrea, de la Universidad de Harvard (Boston), los investigadores también se han centrado en el papel de la polimerasa theta dentro de la reparación de ADN y en las alteraciones de la recombinación homóloga. Los autores también han constatado que la pérdida del mecanismo de reparación de recombinación homóloga se asocia con algunos tumores de ovario, que en esa situación, el bloqueo de la polimerasa theta podría acabar con las células tumorales.

Fusiones desde los telómeros.

Los cromosomas (aparecen de color azul, en la imagen) se fusionan entre ellos desde las terminaciones de los telómeros (representados aquí como puntos rojos y verdes). Esa fusión ocurre cuando la reparación del ADN sufre alguna alteración y en ella participan varias ADN polimerasas.