Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología
“La tecnología CRISPR ha democratizado la edición genética”
El biólogo molecular Lluis Montoliu narra el pasado, presente y futuro de la edición genética en su nuevo libro Editando Genes: Corta, Pega y Colorea, una recopilación de los hitos que han permitido el desarrollo del corta-pega genético, sus ventajas, limitaciones y los desafíos a los que se enfrenta esta herramienta revolucionaria.
Lluis Montoliu en su laboratorio en el Centro Nacional de Biotecnología / Lucía Torres
Todo avance científico tiene su historia y, desde luego, este es el caso de las herramientas de edición genética CRISPR, cuyo relato ha sido narrado al detalle en Editando Genes: Corta, Pega y Colorea por Lluís Montoliu (Barcelona, 1963), investigador científico del Centro Nacional de Biotecnología (CNB).
Montoliu integró el uso de las CRISPR en su laboratorio en 2013, solo un año después de que las científicas Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier publicaran su famoso artículo sobre las tijeras moleculares en Science. También forma parte del comité de ética del CSIC y mantiene una relación cercana con el alicantino Francisco Mojica, una de las personas más relevantes en esta historia. De hecho, fue él quien describió por primera vez este mecanismo natural de las bacterias y lo bautizó con el nombre que es utilizado hoy en todo el mundo.
Tras más de 25 años de investigación a sus espaldas, Montoliu ha escrito el primer libro en castellano sobre estas herramientas de edición, con sus ventajas, limitaciones y desafíos. Es una breve enciclopedia informal dirigida tanto a principiantes como a profesionales. La lectura ordenada no es obligatoria, pues cada capítulo es independiente.
En su libro narra las diferentes técnicas de modificación genética hasta llegar a la actual estrategia CRISPR, que es la verdadera protagonista de su historia. ¿Qué la hace tan especial?
Nos ha cambiado la vida por varios motivos. Esta técnica es más versátil y más sencilla que cualquiera de las anteriores, pero algo fundamental que no se suele tener en cuenta es que es más asequible. Estamos acostumbrados a que las noticias sobre nuevos estudios nos lleguen desde Nueva York, Londres o Estocolmo. Ahora, las nuevas ideas pueden surgir en cualquier lado. Por menos de 1.000 euros uno tiene lo esencial para empezar a realizar estos experimentos. ¿Quién habría imaginado que en muchos países de África se estarían abordando con CRISPR investigaciones sobre variantes vegetales resistentes a la sequía? El bajo coste ha permitido su rápida incorporación por todo el mundo y nos ha traído por primera vez la democratización de la edición genética.
“¿Quién habría imaginado que en muchos países de África se estarían abordando con CRISPR investigaciones sobre vegetales resistentes a la sequía?”
Pero, como cualquier tecnología, tendrá también sus limitaciones...
Son unas herramientas extraordinarias, pero aún hay muchas limitaciones en el proceso de reparación o pegado tras el corte. La restitución natural del ADN después del corte es automática y actúa muy rápido. El problema es que, al operar de forma tan rápida, frecuentemente se equivoca y opta por unas uniones azarosas que generan errores. Cuando lo que queremos es gobernar la corrección e introducir una nueva secuencia que funcione, tenemos que convencer al sistema y esto es lo más complicado. El resultado deseado va a lograrse en un porcentaje limitado de ocasiones. Se obtienen también individuos con variaciones no deseadas que finalmente tendremos que descartar.
Usted mismo lleva años empleando estas herramientas de edición en sus estudios sobre enfermedades raras, especialmente sobre albinismo en el CNB. ¿Cuál ha sido el mayor cambio que ha experimentado con la llegada de CRISPR?
Se dice que no hay enfermedades, sino enfermos. Enfermedad es ese conjunto de síntomas que padecen de forma parecida un grupo de personas, pero ni todas tienen los mismos síntomas, ni siempre se manifiestan con la misma intensidad. Sabemos, por ejemplo, que existen veinte genes que cuando dejan de funcionar dan lugar a tantos tipos de albinismo. Con mi equipo hacemos diagnóstico genético, es decir, identificamos qué gen está afectado y causa la patología.
Ahora, gracias a CRISPR, hemos dado un salto cualitativo porque podemos insertar, mediante una edición más precisa y rápida, la mutación del paciente en un ratón y observarlo para entender y aliviar los síntomas a través de este modelo animal. Vamos hacia una medicina personalizada de precisión.
Crédito: Lucía Torres
“La incertidumbre generada por CRISPR se puede gestionar en animales o vegetales, pero es éticamente inviable en humanos”
¿Y hasta qué punto los resultados en este ratón se pueden trasladar al paciente?
Los ratones y los humanos compartimos prácticamente todos nuestros genes, lo cual quiere decir que podemos ‘preguntarle’ al ratón cómo funciona ese gen que hemos insertado. Actualmente, estamos analizando el efecto de posibles fármacos en ratones mutados para no arriesgarnos y asegurarnos de que en un futuro no repercutan de manera negativa en los pacientes. Ahora bien, siempre con la distancia debida y sin ser ingenuo, pues un ratón es un ratón y un humano es un humano.
Hay que destinar el tiempo necesario a los ensayos para verificar antes la seguridad que la eficacia. No solamente tenemos que hacer el bien, sino que tenemos que tratar de no hacer el mal. Si uno no cree oportuno que se pueda utilizar todavía en pacientes lo que se está probando en el laboratorio, hay que decirlo.
¿Entonces la herramienta CRISPR no está preparada para ser empleada directamente en pacientes?
Las CRISPR no están preparadas para su uso masivo y rutinario en terapia. En este aspecto, hay un problema inherente en el trasiego, es decir, en cómo llevamos el componente que queremos hasta el ADN de la célula. Se ha popularizado el uso de virus como transporte, pero se ha observado que estos no son realmente eficaces y suelen provocar consecuencias no deseadas. En mi opinión, el futuro no está en los sistemas de entrega virales, sino en nanopartículas construidas en el laboratorio para llevar el componente CRISPR Cas a la célula en cuestión.
En cambio, técnicamente, sí que se ha demostrado un traslado eficaz en embriones…
Nosotros en el laboratorio utilizamos terapia génica en embriones animales. En agricultura y ganadería las CRISPR son gloria bendita, pero esta práctica en humanos es ilegal en muchos países. Esto se debe a que, entre otras razones, no controlamos al cien por cien el resultado final del proceso. Como he explicado, una de las mayores limitaciones es que hasta alcanzar el objetivo que nos hemos marcado, obtendremos muchos resultados indeseados. Esta incertidumbre se puede gestionar en animales o vegetales, pero es éticamente inviable en humanos.
El chino Jiankui He no parece haber pensado lo mismo....
Lo que ha hecho este investigador, además de ser ilegal, es irresponsable. A estas niñas a la que les modificó el genoma se les ha transmitido un riesgo por el que van a tener que ser supervisadas durante toda su vida. No tenemos la necesidad de resolver estos problemas editando embriones. Existen técnicas muy efectivas, como el diagnóstico genético preimplantacional, para escoger los embriones generados in vitro que estén exentos de la enfermedad que puedan transmitir los padres. Hay infinidad de alternativas que son éticamente y científicamente más recomendadas y no suponen un riesgo para la salud de las personas.
“Pretender legislar contra el uso de CRISPR en ganadería y agricultura es absurdo”
En Editando genes usted insiste en las ventajas del uso de CRISPR en ganadería y agricultura. ¿Hay alguna razón para que la UE limite su uso en la producción alimentaria?
Pretender legislar contra este proceso es absurdo. Tenemos una legislación que está basada en el principio de precaución para cuando no sabemos cuáles pueden ser las consecuencias y, como no lo sabemos, frenamos o prohibimos estos procesos. Estas medidas están bien cuando empiezas, pero cuando llevas más de 20 o 30 años de experiencia de organismos modificados genéticamente, que demuestran que no ha habido ningún problema para la salud humana ni para el medioambiente, pues será que no lo hay.
Las legislaciones actuales obligan a las empresas a pagar estudios carísimos para demostrar que sus productos no son perjudiciales y poder comercializarlos. Son estudios que inicialmente podrían estar justificados, pero que cada vez lo están menos porque la evidencia científica dice que en ningún caso se ha demostrado nada. La regulación se anticipa a un posible mal que no va a venir, porque la experiencia ha demostrado que no va a llegar. Esta postura es absurda y, por ello, la sentencia del 26 de junio de 2018 fue un jarro de agua fría.
¿Puede recordarnos que ocurrió el pasado 26 de junio?
Ese día, el tribunal de la Directiva Europea consideró a los organismos obtenidos por mutagénesis como organismos modificados genéticamente (OMG). Esta sentencia equipara los riesgos de estos organismos con los de los transgénicos, y les obliga a demostrar su seguridad y su toxicidad pasando por todo un dosier de estudios y análisis previos. La letra pequeña de esto quiere decir que condena a las empresas a invertir y destinar muchos recursos en garantizar la seguridad de algo que ya sabemos que es seguro, con lo cual va a producir que las empresas se digan: “¿Sabéis qué? Aquí os quedáis. Me voy a ir a Brasil, EE UU o China, que tienen unas regulaciones más modernas y fundamentadas”. Ante estos acontecimientos, la comunidad científica ha reaccionado para intentar promover el cambio de la Directiva de 2001, al no poder recurrir la sentencia del tribunal de la UE. Lo que no puede ser es que nos sigamos rigiendo por las mismas reglas que en los años 90. La ciencia ha cambiado mucho desde entonces.
¿Por qué cree que ocurre esta situación en Europa?
Hay una serie de grupos de presión que tienen sus agendas e intereses. Todo lo que es la agricultura llamada bio y ecológica mueve millones de euros, por lo que esta gente quiere preservar su modelo de negocio. Ha habido una campaña de desinformación muy bien orquestrada.
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