La terapia génica puede causar carcinoma hepatocelular

Un equipo de investigadores españoles y estadounidenses publica hoy en PNAS los resultados de un estudio que revela que la terapia génica puede inducir, en modelos animales, carcinoma hepatocelular. Al parecer, este tipo de tumores podría iniciarse por microARN.

Javier Granda Revilla. Barcelona | 27/06/2012 00:00

Una subclase de cánceres hepáticos -alrededor del 5 por ciento- podría estar iniciada por microARN oncogénicos. Además, a nivel experimental se han podido recapitular con terapia génica, de manera que, al sobreexpresar estos microARN en animales, se produce cáncer de hígado. El trabajo, fruto de una colaboración del Idibaps-Hospital Clínico de Barcelona, la Escuela de Medicina Mount Sinai de Nueva York y la Universidad de Washington en Seattle (Estados Unidos), se publica hoy en Proceedings of the National Academy of Sciences.

El grupo de Josep M. Llovet, profesor de investigación en el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (Idibaps)-Hospital Clínico de Barcelona y profesor Icrea, publicó el año pasado un trabajo en Gastroenterology en el que se establecía por primera vez una clasificación del hepatocarcinoma basado en microARN: se identificaron tres clases con distinto pronóstico (A, B y C, con diferentes subclases).

"Analizamos la subclase C2, que parecía muy agresiva y representa entre el 5 y el 6 por ciento de los pacientes, e identificamos micro- ARN que actúan como oncogenes. También identificamos la subclase C3, con unos tumores -que representaban el 5 por ciento de los casos- muy homogéneos desde el punto de vista de la expresión génica. Se ubicaban en el cromosoma 14 y se debían a una amplificación en una zona que contenía microARN y trozos de ARN que no codificaban para ninguna proteína", ha recordado Llovet, que también es catedrático de Medicina en la Escuela de Medicina Mount Sinai, de Nueva York, donde dirige además el programa de cáncer hepático.

Alteración epigenética

Los autores del trabajo, al realizar terapia génica con adenovirus, han identificado ahora que determinados animales desarrollan cáncer de hígado. La inserción del adenovirus se realizaba en la misma zona que Llovet describió en humanos. Como han constatado, los hallazgos en humanos por los que el 5 por ciento de los cánceres hepáticos disponen de un espectro de microARN muy específico pueden recapitularse exactamente igual en un modelo artificial, causando cáncer hepático.

"En nuestro trabajo del año pasado revisamos los motivos por los que los pacientes tenían una gran sobreexpresión de microARN, que en algunos superaba las quince veces. Las causas, en tres de cinco casos, se debían a una alteración epigenética con alteraciones de la metilación", ha resumido.

En oncología, muchas alteraciones moleculares afectan a pocos pacientes pero son muy relevantes, como la activación de ALK en cáncer de pulmón: apenas repercute en un 3 por ciento, pero se ha podido bloquear esta cinasa con crizotinib, obteniendo respuestas objetivas en casi el 80 por ciento de los casos.

Para el investigador, esta estrategia permite realizar tratamientos muy selectivos. "En este caso, nos llamó mucho la atención que un 5 por ciento de pacientes tuvieran este agregado en el genoma con microARNs que normalmente están silenciados en adultos y sólo se activan en la placenta. Aquí, por alteraciones que parecen epigenéticas el promotor que los regula se hipometila, con una sobreexpresión de los microARN", ha descrito.

Muy selectivas
En su opinión, desde el punto de vista experimental podrían recapitularse, en este tipo de modelos, alteraciones muy selectivas. "Al insertar un adenovirus que activa todos estos micro- ARN, puede recapitularse lo que pasa en humanos. Ya veremos cómo se traslada a la clínica, porque es un proceso mucho más complejo: los fármacos que pueden regular la metilación no son selectivos de un promotor, sino que hipermetilan o hipometilan todo el genoma. La terapia génica en humanos es muy complicada".
(PNAS. DOI: 10.1073/ pnas.1117032109).