Viaje a las profundidades del dolor

Los trabajos de analgesia congénita aportan datos genéticos esenciales. Los canales iónicos de la familia TRP, posibles dianas terapéuticas.

María Sánchez-Monge. Madrid | maria.sanchez@diariomedico.com | 17/02/2014 00:00

Los hallazgos en neurobiología del dolor conducirán, en última instancia, al desarrollo de terapias más eficaces, pero en este viaje no sólo importa el destino; por el camino se puede aprender mucho sobre un sistema de alerta que, con demasiada frecuencia, no cumple su función adecuadamente. Estas son algunas de las claves de esta aventura hacia el conocimiento:

Dolor huérfano

Hay muchos dolores huérfanos. Félix Viana, codirector del Grupo de Transducción Sensorial y Nocicepción del Instituto de Neurociencias de Alicante, cree que "el dolor crónico es una pandemia. Los actuales fármacos no son eficaces en un porcentaje elevado de pacientes con dolor neuropático".
De forma similar se expresa Rafael Maldonado, catedrático de Farmacología de la Universidad Pompeu Fabra, de Barcelona, quien precisa que existen "fármacos eficaces para tratar dolores graves y de pequeña o mediana intensidad, pero entre esos dos extremos hay un gran abanico de dolores que carecen de tratamiento".

El dolor neuropático es, tal vez, el mayor desafío. "En el resto hay cierta relación entre la lesión y el dolor, pero en el neuropático, no", señala Maldonado.

Genética y entorno

¿Por qué a mí? La genética explica en buena medida por qué algunas personas son más sensibles al dolor, pero no responde a todas las preguntas. Los autores de una revisión publicada recientemente en Nature Neuroscience subrayan que en el estudio de la vulnerabilidad abundan las sorpresas, como "la inesperada contribución de células no neuronales del sistema nervioso central".

En lo que se refiere a la genética, los trabajos sobre la analgesia congénita -que afecta a una de cada millón de personas- han ayudado a comprender el dolor crónico en la población general. Por otro lado, los estudios de gemelos y los análisis de asociación de genoma completo han puesto de manifiesto la relevancia de diversas alteraciones genéticas.

Los firmantes de la revisión señalan que con frecuencia se desatiende la necesidad de recabar datos fenotípicos sobre factores que pueden modular el dolor, como la ansiedad y la depresión, y se corre el peligro de "consignar en la categoría de riesgo rutas biológicas no relacionadas con el dolor". En este sentido, en la literatura científica hay "muchos paralelismos en términos de polimorfismos y estresores ambientales que influyen en las redes córtex prefrontal-amígdala que podrían conferir vulnerabilidad a ambas condiciones [ansiedad y dolor]".

En el terreno de la expresión genética, se han descrito marcadores epigenéticos asociados al dolor crónico, como una metilación alterada en el locus PARK2 en pacientes con degeneración de discos lumbares.

Un estudio de 25 pares de gemelos idénticos publicado también en Nature Neuroscience a principios de este mes revela modificaciones epigenéticas en nueve genes implicados en la sensibilidad al dolor en sólo uno de los hermanos. La más significativa es la del gen TRPA1, una prometedora diana terapéutica.

En la hipersensibilidad al dolor también influyen las condiciones estresantes en la primera infancia, tal y como se ha comprobado en modelos animales y analizando la evolución de bebés prematuros.

Canales iónicos

TRPA1 pertenece a una familia de proteínas que han cobrado un gran protagonismo. Son canales iónicos que se agrupan en diferentes subfamilias (TRPC, TRPM, TRPV, TRPA, TRPP, TRPML y TRPN) y juegan un papel fundamental en la transducción de las distintas modalidades somatosensoriales, entre las que se encuentran la nocicepción y el dolor.

En la intensa búsqueda de fármacos dirigidos a estos receptores hay muchos estudios sobre posibles antagonistas que, según explica Viana, presentan un gran problema: "Se produce hipertermia". Sin embargo, parece que ese efecto no se produciría con las moléculas dirigidas a TRPA1.

Prurito y dolor

Resultan especialmente llamativos los paralelismos entre el prurito y el dolor. El dolor inhibe el picor, tal y como demuestra el alivio que se experimenta cuando nos rascamos la piel con fuerza. Además, algunos analgésicos, como los opiáceos, causan prurito y algunos pruritógenos inducen dolor inflamatorio. Por lo tanto, no es de extrañar que en el picor intervengan receptores asociados al dolor, como TRPV1.

Sistema opioide

Los sistemas opioide endógeno y cannabinoide endógeno son claves en el dolor neuropático y su estudio es el punto de partida para la búsqueda de nuevos analgésicos sin efectos psicotrópicos. "El objetivo es hacer que nuestro cannabis endógeno sea más eficaz", resume Maldonado.

Dos ejemplos de la investigación realizada en España

Faltan modelos animales que reflejen los factores emocionales

El Laboratorio de Neurofarmacología de la Universidad Pompeu Fabra que dirige Rafael Maldonado coordina un proyecto europeo -NeuroPain- dotado con seis millones de euros que arrancó el pasado 1 de enero.

Uno de los objetivos de la iniciativa es evaluar la participación de los sistemas opioide y cannabinoide endógenos en el dolor neuropático. Otra de las metas es buscar nuevos modelos animales. "El gran problema actual es que es muy difícil evaluar en el animal el componente emocional y cognitivo del dolor", expone.

Una de las dianas terapéuticas con las que trabaja el grupo de Maldonado es el receptor CB2, que no tiene efectos psicotrópicos. "Si lo activamos podemos disminuir las manifestaciones del dolor neuropático", afirma.

El receptor TRPM8 juega un papel en la hiperalgesia al frío

El equipo de Félix Viana investiga intensamente el canal iónico TRPM8, que es un sensor del frío y de compuestos químicos del tipo del mentol. "También participa en hiperalgesia al frío; por ejemplo, en pacientes sometidos a quimioterapia con oxaliplatino", explica el investigador. Este efecto adverso dificulta el tratamiento.

Los agentes farmacológicos que modulan este canal iónico tendrían indicaciones, además de en esos pacientes, en condiciones tan diversas como el síndrome del ojo seco, la irritación de las vías respiratorias, la hipersensibilidad dental, la migraña y el dolor neuropático.

"Nuestro laboratorio está muy centrado en entender cómo funcionan los canales iónicos de la familia TRP", indica Viana. También investigan sus agonistas y antagonistas.