Matar de inanición a las células tumorales, una estrategia contra el cáncer

Un grupo de investigadores dirigido desde el CNIO investiga en la restricción energética de las células tumorales para potenciar el efecto de los taxanos. Sus últimos resultados se publican hoy en Nature Cell Biology.

Redacción | 31/08/2015 17:00

Células en división, con el material genético, en azul y las mitocondrias en rojo. (CNIO)

Las células del cáncer se vuelven adictas a la glucosa, que utilizan como fuente de energía habitual para crecer y desarrollarse. A pesar de que esta observación la hizo hace ya más de nueve décadas el fisiólogo alemán Otto Warburg, a día de hoy no hay ninguna estrategia terapéutica que aproveche de forma eficaz esta necesidad energética especial. El planteamiento inicial parece sencillo: una falta de glucosa podría inducir la muerte de las células tumorales de manera específica.

Un nuevo estudio del Grupo de División Celular y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), dirigido por Marcos Malumbres, demuestra ahora que el bloqueo de la glicólisis -mecanismo molecular que permite extraer la energía de la glucosa- es especialmente dañino en la división de las células tumorales, y que una actuación específica sobre esta particularidad energética podría ser efectiva para el tratamiento del cáncer en combinación con agentes quimioterapéuticos como el taxol.

En el trabajo, que recoge la revista Nature Cell Biology, han participado, además de otros colaboradores del CNIO, los equipos de Patricia Boya y Eduardo Rial, del Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC), en Madrid; Raúl Méndez, del IRB Barcelona en Barcelona; Guillermo Velasco, de la Universidad Complutense de Madrid; Miguel López, de la Universidad de Santiago de Compostela, y Asish Saha, de la Universidad de Boston.

Cambio en el metabolismo celular
Uno de los sellos característicos de las células cancerígenas es su capacidad de dividirse de manera incontrolada y casi ilimitada. "Existen múltiples agentes terapéuticos, como el taxol, que evitan precisamente la división de las células tumorales a través de la parada en mitosis", indica María Salazar Roa, investigadora del CNIO y codirectora del estudio.

Una de las preguntas que se plantean los investigadores del trabajo es cómo las células tumorales consiguen la energía para mantener su alto ritmo de división. Mediante técnicas de biología molecular y bioquímica, los autores describen, en consonancia con la teoría de Warburg, que las proteínas AMPK y PFKFB3 se activan especialmente durante la mitosis para dirigir el metabolismo celular hacia la glicólisis.

"Estas proteínas detectan daños producidos en las mitocondrias en respuesta a la división celular y provocan que la energía dependa sobre todo de la glucosa", aclara Elena Doménech, primera firmante del artículo sobre el que ha trabajado durante su tesis doctoral.

Mayor adicción a la glucosa cuando hay taxol
Los investigadores también analizaron las necesidades de glucosa de las células tumorales tratadas con taxol, y por ende, paradas en mitosis. "Vemos que los tratamientos antimitóticos como el taxol incrementan todavía más las necesidades de glucosa de las células tumorales que cuando no hay tratamiento", dice Salazar.

Partiendo de la base de que las células tumorales necesitan más glucosa cuando están tratadas con taxol, la inhibición de la glicólisis debería de potenciar el efecto anticancerígeno de los fármacos antimitóticos. De alguna forma, sería como forzar la máquina a necesitar más glucosa, y a la vez impedir que la utilicen; así, las células tumorales morirían de inanición al no poder obtener energía para hacer sus funciones vitales.

Muerte por inanición de las células tumorales
Los autores utilizaron modelos celulares de cáncer de mama y ratones, donde mostraron que efectivamente los fármacos mitóticos como el taxol son más eficientes cuando se elimina la capacidad de las células de metabolizar la glucosa mediante inhibidores de PFKFB3.

"Se ha discutido frecuentemente el valor terapéutico de inhibir PFKFB3 aunque no se había propuesto todavía un escenario celular adecuado para su uso clínico. Nuestros resultados sugieren que los inhibidores de PFKFB3 pueden ser muy eficientes en combinación con fármacos antimitóticos", explica Malumbres.

María Salazar Roa recibió un contrato posdoctoral de la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) para realizar estos estudios dirigidos a la búsqueda de nuevas terapias contra el cáncer. El trabajo del CNIO ha sido además financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad, la Comunidad de Madrid, la fundación internacional Worldwide Cancer Research y la Unión Europea.

Fármacos antimitóticos

El taxol, un compuesto derivado de la corteza del tejo, representa una de las mayores revoluciones en la historia de la quimioterapia de los últimos 25 años. En la actualidad, otros taxanos como el paclitaxel y el docetaxel, forman parte del tratamiento estándar en algunos cánceres como pulmón, mama y ovario. Otros fármacos antimitóticos son los alcaloides derivados de la vinca (Catharanthus roseus), como la vinblastina, vincristina y vinorelbina, ampliamente utilizados en leucemias, linfomas y melanoma. El futuro, según apunta el equipo del CNIO, se dirige a definir aquellos grupos de pacientes con estos u otros tumores en los que potenciar el efecto de los agentes antimitóticos mediante el bloqueo energético del tumor.