Las mitocondrias “enseñan” al intestino a defenderse de la inflamación modulando su respuesta inmune

La producción de especies reactivas de oxígeno asociada a la actividad mitocondrial propicia la respuesta inmune que protege al intestino frente a estímulos inflamatorios, demuestran investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid en un trabajo que abre una nueva vía para el tratamiento de las colitis y otras patologías inflamatorias y que publica Cell Reports.

Redacción. Madrid | 10/05/2017 12:42

Recreación en 3D de una mitocondria. (DM)

Las moléculas reactivas de oxígeno que produce la actividad metabólica de las mitocondrias, consideradas las centrales energéticas de la célula, son imprescindibles para generar la primera línea de defensa del sistema inmune que protege al intestino de la inflamación, según un estudio realizado por equipo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, en Madrid, y publicado en Cell Reports. La conclusión es que dichas especies son imprescindibles para generar la primera línea de defensa del sistema inmune que protege al intestino de la inflamación. Según los autores, el hallazgo transciende la investigación básica, ya que permite suponer que la regulación de la actividad de la enzima ATP sintasa de la mitocondria aporta una nueva diana terapéutica para el tratamiento de enfermedades que involucran la respuesta inmune del tejido.

Verificación 'in vivo'

El grupo de José Manuel Cuezva, catedrático de la Universidad Autónoma de Madrid y director del estudio, hace años que lidera la investigación básica y traslacional sobre el papel que la mitocondria desempeña en fisiopatología humana. Su grupo generó hace años los ratones transgénicos que han permitido verificar in vivo la implicación de ATP sintasa en la señalización intracelular por ROS y en la muerte celular. En el actual trabajo, los investigadores han utilizado ratones que expresan de manera regulada el inhibidor fisiológico de la ATP sintasa en el intestino.

Este inhibidor, llamado IF1, es capaz de bloquear parcialmente la síntesis de ATP, lo que conlleva que las células del intestino activen la glucolisis, que es la otra vía de obtención de energía. IF1, al bloquear parcialmente la ATP sintasa, también impide el flujo normal de los electrones en la respiración, y propicia la generación de ROS a un nivel que no es tóxico para la célula. Todo lo contrario son ROS que promueven la activación de NFκB, el factor de transcripción de la inflamación, que promueve en el núcleo la instauración de programas de supervivencia frente al estrés.

Reclutamiento celular inmune

"Los ROS mitocondriales propician un estado de precondicionamiento del tejido frente a la adversidad. Como demostramos en el trabajo, este precondicionamiento se manifiesta cuando los ratones son sometidos a tratamientos tóxicos que inducen inflamación", señala Laura Formentini, del equipo investigador. "En particular, los ratones que expresan IF1 humano en el intestino son más resistentes al estímulo tóxico que genera colitis, porque los ROS generados por la mitocondria reclutan las células de la inmunidad que contribuyen a resolver la inflamación, los macrófagos M2. De hecho, si se amortigua la producción de ROS y/o la activación de NFκB, se previene el efecto protector ejercido por la expresión de IF1", indica Cuezva.

En la investigación también han participado Fulvio Santacatterina y la técnico Cristina Núñez de Arenas, del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). También contó con la colaboración de investigadores de la Mitochondrial Biology Unit del Medical Research Council de Cambridge (Reino Unido) y del Erasmus MC-University Medical Center de Rotterdam (Holanda).