Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®) 9/9 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Melanoma

Las afecciones relacionadas con el melanoma que tienen potencial maligno y surgen en la población infantil se clasifican en los siguientes tres grupos generales:[1]

• Nevo melanocítico congénito gigante.
• Tumores melanocíticos spitzoides, que incluyen desde los tumores de Spitz atípicos hasta los melanomas spitzoides.
• Melanoma que surge en adolescentes mayores y comparte características con el melanoma en adultos (es decir, melanoma clásico).

Las características genómicas de cada tipo de tumor se resumen en el Cuadro 5.

El panorama genómico del melanoma clásico en niños se caracteriza por muchas de las alteraciones genómicas que se encuentran en el melanoma en los adultos.[1] En un informe del Pediatric Cancer Genome Project se describió que 15 casos de melanoma clásico presentaron una cantidad alta de variaciones somáticas de un solo nucleótido, mutaciones en el promotor de TERT (12 de 13) y mutaciones activadoras tipo BRAF V600 (13 de 15), así como una variedad de mutaciones características que son compatibles con el daño de la luz ultravioleta (UV). Además, dos tercios de los casos presentaban variantes de MC1R relacionadas con aumento de la susceptibilidad al melanoma. En un estudio australiano se comparó la secuenciación del genoma completo de melanomas en adolescentes y adultos jóvenes (intervalo de edad de 15 a 30 años) y la secuenciación de melanomas de adultos mayores.[2] La frecuencia de las mutaciones somáticas en BRAF (96 %) y en PTEN (36 %) en la cohorte de adolescentes y adultos jóvenes duplicó las tasas observadas en la cohorte de adultos. Los melanomas en adolescentes y adultos jóvenes contienen una proporción más alta de firmas mutacionales que no están relacionadas con la radiación UV, en relación con el total de carga mutacional, en comparación con los melanomas en adultos mayores.

El panorama genómico de los melanomas spitzoides se caracteriza por fusiones de los genes de cinasas que afectan varios genes, entre ellos, RET, ROS1, NTRK1, ALK, MET y BRAF.[3-5] Se notificaron estos genes de fusión en alrededor de 50 % de los casos y se presentan de manera mutuamente excluyente.[1,4] Las mutaciones en el promotor de TERT son poco frecuentes en las lesiones melanocíticas spitzoides y solo se observaron en 4 de 56 pacientes evaluados en una serie. No obstante, los cuatro casos con mutaciones en el promotor de TERT presentaron metástasis hematógenas y murieron por su enfermedad. Este hallazgo apoya la posibilidad de que las mutaciones en el promotor de TERT pronostiquen una evolución clínica de gran malignidad en niños con neoplasias melanocíticas spitzoides; sin embargo, se necesitan más estudios para definir la función del estado del promotor de TERT de tipo natural en la predicción de la evolución clínica de pacientes con tumores spitzoides primarios.

Se informó que el nevo melanocítico congénito gigante tienen mutaciones activadoras tipo NRAS Q61 sin otras mutaciones recurrentes notorias.[6] También se notificó mosaicismo somático de las mutaciones tipo NRAS Q61 en pacientes con nevos melanocíticos congénitos y neuromelanosis.[7]

Cuadro 5. Características de las lesiones melanocíticas

Tumor	Genes afectados
Melanoma	BRAF, NRAS, KIT, NF1
Melanoma spitzoide	Fusiones de cinasas (RET, ROS, MET, ALK, BRAF, NTRK1); pérdida de BAP1 acompañada de mutación en BRAF
Nevo de Spitz	HRAS; BRAF y NRAS (infrecuentes); fusiones de cinasas (ROS, ALK, NTRK1, BRAF, RET)
Nevo adquirido	BRAF
Nevo displásico	BRAF, NRAS
Nevo azul	GNAQ
Melanoma ocular	GNAQ
Nevo congénito	NRAS

(Para obtener más información sobre el tratamiento del melanoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez).

Bibliografía

1. Lu C, Zhang J, Nagahawatte P, et al.: The genomic landscape of childhood and adolescent melanoma. J Invest Dermatol 135 (3): 816-23, 2015. [PUBMED Abstract]
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3. Wiesner T, He J, Yelensky R, et al.: Kinase fusions are frequent in Spitz tumours and spitzoid melanomas. Nat Commun 5: 3116, 2014. [PUBMED Abstract]
4. Lee S, Barnhill RL, Dummer R, et al.: TERT Promoter Mutations Are Predictive of Aggressive Clinical Behavior in Patients with Spitzoid Melanocytic Neoplasms. Sci Rep 5: 11200, 2015. [PUBMED Abstract]
5. Yeh I, Botton T, Talevich E, et al.: Activating MET kinase rearrangements in melanoma and Spitz tumours. Nat Commun 6: 7174, 2015. [PUBMED Abstract]
6. Charbel C, Fontaine RH, Malouf GG, et al.: NRAS mutation is the sole recurrent somatic mutation in large congenital melanocytic nevi. J Invest Dermatol 134 (4): 1067-74, 2014. [PUBMED Abstract]
7. Kinsler VA, Thomas AC, Ishida M, et al.: Multiple congenital melanocytic nevi and neurocutaneous melanosis are caused by postzygotic mutations in codon 61 of NRAS. J Invest Dermatol 133 (9): 2229-36, 2013. [PUBMED Abstract]

Cáncer de tiroides

(Para obtener más información sobre las características genómicas del cáncer de tiroides infantil, consultar la sección sobre Características moleculares del sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de tiroides infantil).

(Para obtener más información sobre el tratamiento del cáncer de tiroides infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de tiroides infantil).

Síndromes de neoplasia endocrina múltiple

Las alteraciones clínicas y genéticas más destacadas de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM) se presentan en el Cuadro 6.

Cuadro 6. Síndromes de neoplasia endocrina múltiple relacionados con alteraciones clínicas y genéticas

Síndrome	Características clínicas y tipo de tumores		Alteraciones genéticas
NEM de tipo 1 (síndrome de Wermer) [1]	Paratiroides		11q13 (gen MEN1)
	Islotes de Langerhans:	Gastrinoma	11q13 (gen MEN1)
		Insulinoma
		Glucagonoma
		VIPoma
	Hipófisis:	Prolactinoma	11q13 (gen MEN1)
		Somatotrofinoma
		Corticotropinoma
	Otros tumores relacionados (menos frecuentes):	Carcinoide: bronquial y tímico	11q13 (gen MEN1)
		Corticosuprarrenal
		Lipoma
		Angiofibroma
		Colagenoma
NEM de tipo 2A (síndrome de Sipple)	Carcinoma de tiroides medular		10q11.2 (gen RET)
	Feocromocitoma
	Paratiroides
NEM de tipo 2B	Carcinoma de tiroides medular		10q11.2 (gen RET)
	Feocromocitoma
	Neuromas mucosos
	Ganglioneuromatosis intestinal
	Constitución marfanoide

• Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (NEM1) (síndrome de Wermer): el síndrome de NEM1 es un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por la presencia de tumores en las paratiroides, los islotes de Langerhans y la hipófisis anterior. Se debe considerar el diagnóstico de este síndrome cuando están presentes dos tumores endocrinos del Cuadro 6.
  En un estudio se documentaron las manifestaciones iniciales del síndrome de NEM1 que se presentaron antes de los 21 años en 160 pacientes.[2] Cabe señalar, que se hizo el seguimiento de la mayoría de los pacientes que tenían síndrome NEM1 familiar con un protocolo de exámenes de detección internacional.
  1. Hiperparatiroidismo primario. El hiperparatiroidismo primario, la manifestación más común, se encontró en 75 % de los pacientes, por lo general, solo en aquellos con alteraciones biológicas. El hiperparatiroidismo primario diagnosticado fuera del programa de exámenes de detección es extremadamente infrecuente, la mayoría de las veces se presenta con nefrolitiasis y debe orientar al médico a sospechar el síndrome de NEM1.[2,3]
  2. Adenomas hipofisarios. Se encontraron adenomas hipofisarios en 34 % de los pacientes, estos se presentaron sobre todo en niñas mayores de 10 años, y con frecuencia, fueron sintomáticas.[2]
  3. Tumores neuroendocrinos del páncreas. Se encontraron tumores neuroendocrinos del páncreas en 23 % de los pacientes. Los diagnósticos específicos fueron insulinoma, tumores pancreáticos que no son secretores y el síndrome de Zollinger-Ellison. El primer caso de insulinoma se manifestó antes de los 5 años.[2]
  4. Tumores malignos. Cuatro pacientes presentaron tumores malignos (dos carcinomas suprarrenales, un gastrinoma y un carcinoma tímico). El paciente con carcinoma tímico murió antes de los 21 años por una progresión tumoral rápida.
  Se encuentran mutaciones de la línea germinal en el gen MEN1 localizado en el cromosoma 11q13 en 70 a 90 % de los pacientes; sin embargo, también se observó que, con frecuencia, este gen está inactivado en tumores esporádicos.[4] Las pruebas de mutación se combinan con los exámenes de detección para los pacientes y sus familiares con riesgo comprobado de síndrome de NEM1.[5]
  En las guías de práctica clínica se recomienda que los exámenes de detección de pacientes con síndrome de NEM1 comiencen a los 5 años y continúen durante toda la vida. El número de pruebas o la detección bioquímica son específicos para la edad e incluyen exámenes séricos anuales de calcio, hormona paratiroidea, gastrina, glucagón, secretina, proinsulina, cromogranina A, prolactina y FCI-1. La detección radiológica debe incluir imágenes por resonancia magnética del encéfalo y tomografía computarizada del abdomen cada 1 a 3 años.[6-8]
• Síndromes de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A (NEM2A) y neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B (NEM2B):
  Una mutación activadora de la línea germinal en el oncogén RET (un receptor tirosina cinasa) en el cromosoma 10q11.2 es responsable de la multiplicación descontrolada de las células en el carcinoma de tiroides medular relacionado con los síndromes NEM2A y NEM2B.[9-11] En el Cuadro 7 se describen las características clínicas de los síndromes de NEM2A y NEM2B.
  • NEM2A: el NEM2A se caracteriza por la presencia de dos o más tumores endocrinos (consultar el Cuadro 6) en una persona o en parientes cercanos.[12] Las mutaciones en RET en estos pacientes se suelen limitar a los exones 10 y 11.
  • NEM2B: el NEM2B se relaciona con el carcinoma de tiroides medular, las hiperplasias paratiroideas, los adenomas, los feocromocitomas, los neuromas mucosos y los ganglioneuromas.[12-14] Los carcinomas de tiroides medular que se presentan en estos pacientes son extremadamente malignos. Más de 95 % de las mutaciones en estos pacientes se limitan al codón 918 en el exón 16, y causan la autofosforilación y la activación de los receptores.[15] Los pacientes también presentan fibras nerviosas mielínicas en la córnea, caras características con labios sobresalientes y una constitución física marfanoide asténica.
    Para detectar la presencia de un carcinoma de tiroides medular en estos pacientes, se puede utilizar una prueba de estimulación con pentagastrina, aunque el manejo de los pacientes se conduce principalmente por los resultados del análisis genético de mutaciones en RET.[15,16]
  En un análisis retrospectivo se identificaron 167 niños con mutaciones en RET sometidos a tiroidectomía profiláctica; en este grupo se incluyeron 109 pacientes sin disección ganglionar central simultánea y 58 pacientes con disección ganglionar central simultánea. Los niños se clasificaron en grupos de riesgo según el tipo específico de mutación en RET (para obtener más información, consultar el Cuadro en el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer de tiroides).[17]
  • En la categoría de riesgo más alto, se identificó carcinoma de tiroides medular en 5 de 6 niños (83 %) de 3 años o menos.
  • En la categoría de riesgo alto, se encontró carcinoma de tiroides medular en 6 de 20 niños (30 %) de 3 años o menos, 16 de 36 niños (44 %) de 4 a 6 años, y 11 de 16 niños (69 %) de 7 a 12 años (P = 0,081).
  • En la categoría de riesgo moderado, se observó carcinoma de tiroides medular en 1 de 9 niños (11 %) de 3 años o menos, 1 de 26 niños (4 %) de 4 a 6 años, 3 de 26 niños (12 %) de 7 a 12 años, y 7 de 16 niños (44 %) de 13 a 18 años (P = 0,006).
  Se publicaron directrices para realizar pruebas genéticas de los pacientes en quienes se sospecha el síndrome NEM2 y las correlaciones entre el tipo de mutación y los grados de riesgo de malignidad del cáncer de tiroides medular.[16,18]
• Carcinoma de tiroides medular familiar: el carcinoma de tiroides medular familiar se diagnostica en familias con este carcinoma en ausencia de feocromocitoma, o adenoma o hiperplasia de paratiroides. Las mutaciones en RET en los exones 10, 11, 13 y 14 representan la mayoría de los casos.
  En la bibliografía más reciente se indica que esta entidad no se debe identificar como una forma de carcinoma de tiroides medular hereditaria separada de NEM2A y NEM2B. El carcinoma de tiroides medular familiar se debe reconocer como una variante de NEM2A, para incluir a familias que presentan cáncer de tiroides medular que cumplan con los criterios originales de enfermedad familiar. Los criterios originales incluyen familias de por lo menos dos generaciones con un mínimo de 2 y menos de 10 pacientes con mutaciones de la línea germinal en RET; familias pequeñas con 2 o menos miembros de una sola generación con mutaciones de la línea germinal en RET y personas solas con una mutación de la línea germinal en RET.[16,19]

Cuadro 7. Características clínicas de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2

Subtipo de NEM2	Carcinoma de tiroides medular	Feocromocitoma	Enfermedad paratiroidea
NEM2A	95 %	50 %	20 a 30 %
NEM2B	100 %	50 %	Poco frecuente

(Para obtener más información sobre el tratamiento de los síndromes de NEM, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez).

Bibliografía

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Modificaciones a este sumario (10/21/2019)

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La subsección Meduloblastomas fue objeto de revisión integral y se modificó su formato.

La subsección Tumores embrionarios distintos del meduloblastoma fue objeto de revisión integral y se modificó su formato.

Se añadió la sección nueva Pineoblastoma.

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PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Características genómicas de los cánceres infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/infantil/genomica-infantil-pro-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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• Actualización: 21 de octubre de 2019