lunes, 11 de noviembre de 2019

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®) 4/9 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tumores del sistema nervioso central

Los tumores del sistema nervioso central (SNC) incluyen los astrocitomas pilocíticos y otros tumores astrocíticos, los tumores astrocíticos difusos, los gliomas de tronco encefálico, los tumores teratoideos/rabdoides atípicos del SNC, los meduloblastomas, los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y los ependimomas.
A continuación, se usa la terminología de 2016 de la World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System. En la clasificación de los tumores del SNC publicada en 2016 por la Organización Mundial de la Salud (OMS) se incorporan las características genómicas además de las histológicas, al igual que muchos cambios a la clasificación de la OMS anterior de 2007.[1] De importancia particular para los cánceres encefálicos infantiles es la entidad nueva llamada glioma difuso de la línea media, con mutación H3 K27M, que comprende el glioma pontino intrínseco difuso (GPID) con la mutación H3 K27M y otros gliomas de la línea media de grado alto con la mutación H3 K27M. Otros ejemplos de entidades definidas por sus características moleculares que se describen a continuación son el ependimoma con fusión de RELA, el meduloblastoma con activación de WNT y SHH, y el tumor embrionario con rosetas de capas múltiples y alteración de C19MC.

Astrocitomas pilocíticos y otros tumores astrocíticos

Las alteraciones genómicas que comprometen la activación de BRAF y de la vía ERK/MAPK son muy comunes en los casos esporádicos de astrocitoma pilocítico, un tipo de glioma de grado bajo.
La activación de BRAF en el astrocitoma pilocítico sucede, con mayor frecuencia, mediante la fusión génica BRAF-KIAA1549, que genera una proteína de fusión que carece del dominio regulador de BRAF.[2-6] Esta fusión se observa en la mayoría de los astrocitomas pilocíticos infratentoriales y de la línea media, pero es menos común en los tumores supratentoriales (hemisféricos).[2,3,7-12] Con menor frecuencia, se observan otras alteraciones genómicas en los astrocitomas pilocíticos que pueden activar la vía ERK/MAPK (por ejemplo, otras fusiones génicas de BRAF, reordenamientos de RAF1, mutaciones en RAS y mutaciones puntuales BRAF V600E).[3,5,6,13]
La presencia de la fusión BRAF-KIAA1549 pronosticó un desenlace clínico más favorable (supervivencia sin progresión [SSP] y supervivencia general [SG]) en un informe en el que se describieron niños con gliomas de grado bajo parcialmente resecados.[11] Sin embargo, otros factores, como la deleción de CDKN2A, la ganancia de cromosoma 7 completo y la ubicación tumoral pueden modificar el efecto de la mutación en BRAF sobre el desenlace.[14]; [15][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Es infrecuente que un glioma infantil de grado bajo con la fusión BRAF-KIAA1549 evolucione hasta convertirse en un glioma de grado alto.[16]
La activación de BRAF por medio de la fusión BRAF-KIAA1549 también se describió en otros gliomas infantiles de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilomixoide).[10,11]
En ocasiones, se observan mutaciones puntuales BRAF V600E en los astrocitomas pilocíticos; las mutaciones también se observan en los gliomas de grado bajo infantiles que no son pilocíticos, como el ganglioglioma, el ganglioglioma desmoplásico infantil y en aproximadamente dos tercios de los xantoastrocitomas pleomórficos.[17-19] En los estudios se observó lo siguiente:
  • En una serie retrospectiva con más de 400 niños con gliomas de grado bajo, 17 % de los tumores albergaban una mutación BRAF V600E. La SSP a 10 años fue de 27 % para los casos con mutación BRAF V600E en comparación con 60 % de los casos que no albergaban esa mutación. Los factores adicionales que se relacionaron con este pronóstico precario fueron la resección subtotal y la deleción CDKN2A.[20] Incluso en los pacientes sometidos a resección macroscópica total, se informó recidiva en un tercio de estos casos; esto indica que los tumores con BRAF V600E tienen un fenotipo más invasor que las otras variantes de glioma de grado bajo.
  • En un análisis similar, la SSP a 5 años de los niños con astrocitomas diencefálicos de grado bajo con la mutación BRAF V600E fue de 22 %, en comparación con la de los niños con BRAF natural que fue de 52 %.[21][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
  • La frecuencia de la mutación BRAF V600E fue mucho más alta en los gliomas infantiles de grado bajo que se transformaron en gliomas de grado alto (8 de 18 casos) que la frecuencia de la mutación en los casos sin transformación (10 de 167 casos).[16]
Se ha observado que gran parte de los gliomas angiocéntricos albergan fusiones MYB-QKI, una presunta mutación oncoiniciadora para esta clase de gliomas relativamente infrecuentes.[22]
Al igual que el defecto de la activación de la vía ERK/MAPK de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), las alteraciones genómicas que producen activación de BRAF son poco frecuentes en el astrocitoma pilocítico relacionado con la NF1.[9]
En los astrocitomas pilocíticos no cerebelosos, también se han identificado mutaciones activadoras en FGFR1, PTPN11 y en genes de fusión de NTRK2.[23] En los astrocitomas difusos infantiles de grado II, las alteraciones notificadas con más frecuencia (hasta en 53 % de los tumores) fueron los reordenamientos en la familia de factores de transcripción MYB.[24,25]
La mayoría de los niños con esclerosis tuberosa tiene una mutación en uno de los dos genes de esclerosis tuberosa (TSC1/harmatina o TSC2/tuberina). Cualquiera de estas mutaciones produce una activación del complejo 1 del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR). Estos niños corren el riesgo de presentar astrocitomas subependimarios de células gigantes, tuberosidades corticales y nódulos subependimarios. En vista de que la oncoiniciación de los astrocitomas subependimarios de células gigantes se produce por activación del mTOR, los inhibidores del mTOR son fármacos activos capaces de inducir la regresión tumoral en los niños con estos tumores.[26]
(Para obtener más información sobre el tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado bajo, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los astrocitomas infantiles).

Tumores astrocíticos difusos

Esta categoría incluye, entre otros diagnósticos, los astrocitomas difusos (grado II) y los gliomas infantiles de grado alto (astrocitoma anaplásico [grado III], glioblastoma [grado IV], y el glioma difuso de línea media con mutación H3 K27M [grado IV]).

Astrocitomas difusos

Los reordenamientos de la familia MYB de factores de transcripción (MYB y MYBL1) son las alteraciones genómicas que se notifican con mayor frecuencia en los casos infantiles de astrocitomas difusos (grado II).[24,25,27] Otros hallazgos son las alteraciones en FGFR1 (principalmente duplicaciones que afectan el dominio de tirosina cinasa),[25,27] las alteraciones de BRAF, las mutaciones en NF1 y las mutaciones de la familia RAS.[24,25] Las mutaciones en IDH1 son la alteración genómica más común en los adultos con astrocitomas difusos, pero son infrecuentes en los niños con astrocitomas difusos; cuando ocurren, se presentan de manera casi exclusiva en adolescentes mayores.[24,28]

Astrocitomas anaplásicos y glioblastomas

Desde el punto de vista biológico, los gliomas infantiles de grado alto, en particular el glioblastoma multiforme, son diferentes de los que se presentan en adultos.[28-31]
A partir de patrones epigenéticos (metilación del ADN), los gliomas infantiles de grado bajo se pueden separar en subgrupos distintivos; estos subgrupos exhiben ganancias o pérdidas peculiares del número de copias de cromosomas y mutaciones génicas.[32-34] Los subtipos más distintivos de gliomas infantiles de grado alto son aquellos con mutaciones recurrentes en aminoácidos específicos en genes de histonas; en conjunto, representan cerca de la mitad de los gliomas infantiles de grado alto. Los siguientes subgrupos de gliomas infantiles de grado alto se identificaron según los patrones de metilación de su ADN y exhiben características moleculares y clínicas distintivas:[34]
  1. Mutación K27: H3.3 (H3F3A) y H3.1 (HIST1H3B y, con poca frecuencia, HIST1H3C). Los casos de mutación en la Histona K27 predominan durante la mitad de la niñez (mediana de edad, alrededor de 10 años), están casi de forma exclusiva en la línea media (tálamo, tronco encefálico y médula espinal) y tienen un pronóstico muy precario. En la clasificación de 2016 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), estos cánceres se agrupan en una sola entidad —glioma difuso de la línea media, con mutación H3 K27M— aunque hay distinciones clínicas y biológicas entre los casos con mutaciones H3.3 y H3.1, como se describe más abajo.[1] Estos casos se diagnostican mediante pruebas inmunohistoquímicas para identificar la presencia de K27M.
    • Los casos con H3.3K27M se presentan por toda la línea media y la protuberancia, y representan cerca de 60 % de los casos en estos sitios; por lo común, se presentan entre los 5 y 10 años de edad.[34] El pronóstico de los pacientes con H3.3K27M es particularmente precario, con una mediana de supervivencia de menos de 1 año; la supervivencia a 2 años es de menos de 5 %.[34]
    • Los casos con H3.1K27M son cerca de cinco veces menos frecuentes que los casos de H3.3K27M. Surgen sobre todo en la protuberancia y se presentan a una edad más temprana que los otros casos de H3.3K27M (mediana de edad, 5 vs. 6–10 años). Estos casos tienen un pronóstico algo más favorable que los casos de H3.3K27M (mediana de supervivencia, 15 vs. 11 meses). Las mutaciones en ACVR1, que también se observan en la afección genética fibrodisplasia osificante progresiva, se presentan en una proporción alta de casos de H3.1K27M.[34-36]
    • Con poca frecuencia, también se identifican mutaciones en K27M en casos con H3.2 (HIST2H3C).[34]
  2. Mutación G34: H3.3 (H3F3A). El subtipo H3.3G34 se presenta en niños más grandes y adultos jóvenes (mediana de edad, 14–18 años) y surge de forma exclusiva en la corteza cerebral.[32,33] Los casos de H3.3G34 suelen tener mutaciones en TP53 y ATRX, y exhiben hipometilación generalizada en todo el genoma. Los pacientes con mutaciones en H3F3A tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, pero el pronóstico no es tan precario como el de los pacientes con mutaciones de Histona 3.1 o 3.3 en K27M.[33] La metilación de la O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) se observa en alrededor de dos tercios de los casos y, aparte del subtipo con mutación en IDH1 (ver más abajo), el subtipo H3.3G34 es el único subtipo de glioma infantil de grado alto que exhibe tasas de metilación MGMT que exceden 20 %.[34]
  3. Mutación en IDH1. Los casos con mutación en IDH1 representan un pequeño porcentaje de gliomas infantiles de grado alto (cerca de 5 %); los pacientes de glioma infantil de grado alto cuyos tumores tienen mutaciones en IDH1 son casi todos adolescentes de más edad (mediana de edad en una población pediátrica, 16 años) con tumores hemisféricos.[34] Los casos con mutación en IDH1 a menudo exhiben mutaciones en TP53, metilación del promotor de MGMT y fenotipo metilador de islas CpG en gliomas (G-CIMP).[32,33] Los pacientes pediátricos con mutaciones en IDH1 tienen un pronóstico más favorable que otros pacientes de glioblastoma multiforme infantil; las tasas de supervivencia general (SG) a 5 años son superiores a 60 % en pacientes pediátricos con mutaciones en IDH1, en comparación con las tasas de SG a 5 años inferiores a 20 % en pacientes con IDH1 de tipo natural.[34]
  4. Tumor similar al xantoastrocitoma pleomórfico (XAP). Cerca de 10 % de los gliomas infantiles de grado alto tienen patrones de metilación del ADN que son similares a los de XAP.[33] Los casos similares al XAP suelen exhibir mutaciones BRAF V600E y tienen un desenlace relativamente favorable (alrededor de 50 % de supervivencia a 5 años).[34]
  5. Tumor similar al glioma de grado bajo. Un pequeño subconjunto de tumores encefálicos infantiles con apariencia histológica de gliomas de grado alto exhibe patrones de metilación del ADN similares a los gliomas de grado bajo.[33,34] Estos casos se observan sobre todo en pacientes jóvenes (mediana de edad, 4 años); 10 de 16 lactantes con diagnóstico de glioblastoma multiforme estaban en el grupo similar al glioma de grado bajo.[34] El pronóstico de estos pacientes es mucho más favorable que el de aquellos con otros subtipos de glioma infantil de grado alto. Más abajo se presenta un análisis adicional sobre el glioblastoma multiforme en lactantes.
Los pacientes de glioma infantil de grado alto con glioblastoma multiforme cuyos tumores carecen tanto de mutaciones de histona como de mutaciones en IDH1 representan cerca de 40 % de los casos de glioblastoma multiforme infantil.[34,37] Este es un grupo heterogéneo con tasas más altas de amplificaciones génicas que otros subtipos de glioma infantil de grado alto. Los genes amplificados con más frecuencia son PDGFRA, EGFR, CCND/CDK y MYC/MYCN;[32,33] las tasas de metilación del promotor MGMT son bajas en este grupo.[37] En un informe, se dividió este grupo en tres subgrupos. El subtipo caracterizado por tasas altas de amplificación de MYCN tuvo el pronóstico más precario; por su parte, el grupo caracterizado por mutaciones en el promotor de TERT y amplificación de EGFR tuvo el pronóstico más favorable. El tercer grupo se caracterizó por la amplificación de PDGFRA.[37]
En comparación con los tumores de niños de mayor edad y adultos, los lactantes y los niños pequeños con diagnóstico de glioblastoma multiforme presentan tumores con características moleculares inconfundibles. La aplicación del análisis de metilación del ADN a los tumores de glioblastoma multiforme infantil permitió identificar a un grupo de pacientes (alrededor de 7 % de pacientes pediátricos con diagnóstico histológico de glioblastoma multiforme) que presentaban tumores con características moleculares congruentes con los gliomas de grado bajo. La mediana de edad para este grupo de pacientes fue de 1 año, y 8 de 10 lactantes presentaron un perfil de tumor similar al glioma de grado bajo.[33] El subtipo similar a un glioma de grado bajo tuvo un pronóstico favorable (supervivencia general a 3 años, alrededor de 90 %).[33,34] Se observaron mutaciones BRAF V600E en 4 de 13 tumores similares a un glioma de grado bajo y en 3 de 15 tumores de pacientes de 3 años y menos.[33] En un segundo informe se dio cuenta de la investigación de las pérdidas y ganancias del número de copias génicas y el estado de mutación en determinados genes de los tumores de glioblastoma multiforme en niños menores de 36 meses.[38] Las tasas considerables de alteraciones moleculares que se observaron en los niños de mayor edad (por ejemplo, K27M, pérdida de CDKN2A, amplificación de PDGFRA y mutaciones en el promotor de TERT) fueron poco frecuentes en estos niños pequeños y, en algunos casos, se observaron anomalías novedosas (por ejemplo, pérdida del SNORD en el cromosoma 14q32).
El glioma infantil de grado alto secundario (glioma de grado alto precedido por un glioma de grado bajo) es poco común (2,9 % en un estudio de 886 pacientes). Ningún glioma infantil de grado bajo con la fusión BRAF-KIAA1549 se transformó en glioma de grado alto, mientras que los gliomas de grado bajo con mutaciones BRAF V600E se relacionaron con un aumento del riesgo de transformación. En 7 de 18 pacientes (alrededor de 40 %) con glioma de grado alto secundario se observaron mutaciones BRAF V600E y en 8 de 14 casos (57 %) se presentaron alteraciones en CDKN2A.[16]
(Para obtener más información sobre el tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado alto, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los astrocitomas infantiles).

Glioma difuso de línea media con mutación H3 K27M (incluye los gliomas pontinos intrínsecos difusos)

La categoría del glioma difuso de línea media con mutación H3 K27M incluye los tumores que antes se clasificaban como gliomas pontinos intrínsecos difusos (GPID); la mayoría de los datos provienen de experiencias con GPID. Esta categoría también incluye los gliomas que surgen en las estructuras de la línea media como el tálamo y que tienen una mutación H3 K27M.
Las características genómicas de los gliomas de tronco encefálico (GPID) difieren de muchos otros gliomas infantiles de grado alto del cerebro y de los gliomas de grado alto en adultos.[39] En vista de que las características moleculares y clínicas de los GPID concuerdan con las de otros gliomas de la línea media de grado alto con la mutación específica H3 K27M en la histona H3.3 (H3F3A) o la histona H3.1 (HIST1H3B e HIST1H3C), la Organización Mundial de la Salud agrupó estos tumores en una sola entidad, que se llama glioma de línea media difuso, con mutación H3 K27M.[1]
En un informe de 64 niños con tumores talámicos se indicó que 50 % de los gliomas de grado alto (11 de 22) exhibieron la mutación H3 K27M, y alrededor de 10 % de los tumores con características morfológicas de grado bajo (5 de 42) exhibieron la mutación H3 K27M. La supervivencia general (SG) a 5 años fue solo de 6 % (1 de 16).[40] En otro estudio de 202 niños con glioblastoma, 68 de los tumores eran de línea media (en su mayoría talámicos) y presentaron la mutación H3 K27M. La SG a 5 años para este grupo fue solo de 5 %, que fue significativamente más baja en comparación con las tasas de supervivencia para el resto de los pacientes del estudio.[33]
Entre otras anomalías cromosómicas y genómicas notificadas para el GPID se encuentran las siguientes:
  • Genes de la histona H3: cerca de 80 % de los tumores de GPID presentan una mutación en un aminoácido específico en los genes de la histona H3.3 (H3F3A) o la histona H3.1 (HIST1H3B e HIST1H3C).[35,36,41-43] Esta mutación H3 K27M se observa en los gliomas infantiles de grado alto en otras localizaciones de la línea media, pero es poco frecuente en los gliomas cerebrales infantiles de grado alto y en los gliomas de grado alto en adultos.[35,36,41-44]
    En un estudio de autopsias en el que se examinaron múltiples sitios de tumores (primarios, contiguos y metastásicos) en siete pacientes de GPID, se observó la presencia invariable de la mutación H3 K27M, que corrobora su función como mutación oncoiniciadora del GPID.[45]
    Los pacientes con mutaciones H3.1 K27M tienen una mediana de supervivencia más prolongada (15 meses) que los pacientes con mutaciones H3.3 K27M (10,4 meses).[46]
  • ACVR1: cerca de 20 % de los casos de GPID tienen mutaciones activadoras en el gen ACVR1; la mayoría se presentan simultáneamente con mutaciones en la histona H3.3.[35,36,42,43]
  • Amplificación del receptor tirosina cinasa: la amplificación de PDGFRA se presenta en casi 30 % de los casos; se observan tasas más bajas de amplificación en otros genes de receptores tirosina cinasa (por ejemplo, MET y IGF1R).[47,48]
    En un estudio de autopsias en el que se examinaron sitios tumorales múltiples (primarios, contiguos y metastásicos) en siete pacientes de GPID, se observó la presencia invariable de la amplificación de PDGFRA en todos los sitios; esto sugiere que el cambio es una alteración genómica secundaria en el GPID.[45]
  • Deleción de TP53: con frecuencia, los tumores GPID exhiben deleción del gen P53 del cromosoma 17p.[48] Además, la mutación en TP53 es frecuente en los tumores GPID; en particular, aquellos con mutaciones en el gen de la histona H3.[35,36,42,43,49] Con frecuencia, se observa aneuploidía en casos con mutaciones en TP53.[35]
El perfil de expresión génica de los GPID difiere del perfil de los gliomas infantiles de grado alto ubicados fuera del tronco encefálico, lo que además respalda una característica biológica distintiva para este subgrupo de gliomas infantiles.[48] La metilación del promotor de metilación O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) se observa con poca frecuencia en los tumores infantiles con la mutación H3 K27M;[33] esto explica la ausencia de eficacia de la temozolomida cuando se utilizó para tratar a pacientes de GPID.[50]
(Para obtener más información sobre el tratamiento de los gliomas de tronco encefálico en los niños, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del glioma de tronco encefálico infantil).

Tumores teratoideos/rabdoides atípicos del sistema nervioso central

Gen SMARCB1

El tumor teratoideo/rabdoide atípico (TTRA) fue el primer tumor encefálico primario infantil en el que se identificó el gen SMARCB1 (antes conocido como INI1 y hSNF5) y se lo propuso como gen oncosupresor.[51] El gen SMARCB1 tiene alteraciones genómicas en la mayoría de los tumores rabdoides, incluso las neoplasias malignas rabdoides del SNC, renales y extrarrenales.[51] La pérdida de tinción de SMARCB1/SMARCA4 es un marcador que define TTRA. En los pacientes de TTRA relacionado con SMARCB1 son muy poco frecuentes las alteraciones genómicas adicionales (mutaciones y pérdidas o ganancias) en otros genes. Con menor frecuencia, se describieron tumores sin SMARCA4 (pero que retienen SMARCB1).[52] En el TTRA no hay otros genes que estén mutados de manera recurrente.[53-55]
El SMARCB1 es un componente de un complejo de restructuración de la cromatina dependiente de trifosfato de adenosina con switch (SWI) y sacarosa no fermentable (SNF).[56] Los casos familiares poco frecuentes de tumores rabdoides que expresan SMARCB1 y carecen de mutaciones en SMARCB1 también se relacionaron con mutaciones de la línea germinal en SMARCA4/BRG1, otro miembro del complejo de restructuración de la cromatina SWI/SNF.[57,58]
En la clasificación de 2016 de la OMS se define el TTRA por la presencia de alteraciones en SMARCB1 o SMARCA4. Los tumores con características histológicas de TTRA que no tienen estas alteraciones genómicas se denominan tumores embrionarios del SNC con características rabdoides.[1]
Se han identificado subconjuntos de TTRA específicos desde el punto de vista biológico a pesar de la ausencia de alteraciones genómicas recurrentes diferentes en SMARCB1 (y, con mucha menor frecuencia, de otros miembros del complejo SWI/SNF).[59,60] Los siguientes tres subconjuntos específicos de TTRA se identificaron mediante el empleo de matrices de metilación del ADN de 150 tumores TTRA y de matrices de expresión génica de 67 tumores TTRA:[60]
  • TTRA TYR: este subconjunto representa casi un tercio de los casos y se caracterizó por una expresión alta de marcadores melanosómicos como TYR (el gen que codifica la tirosinasa). Los casos en este subconjunto fueron principalmente infratentoriales; la mayoría de los casos se presentaron en niños de 0 a 1 año y presentaron pérdida en el cromosoma 22q.[60] En los pacientes que tienen TTRA TYR, la media de supervivencia general (SG) fue de 37 meses en un grupo heterogéneo desde el punto de vista clínico (intervalo de confianza [IC] 95 %, 18–56 meses).[61] El tumor neuroepitelial cribiforme es un cáncer encefálico que también se presenta en niños pequeños y tiene características genómicas y epigenómicas muy semejantes a TTRA TYR.[61] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Tumor neuroepitelial cribiforme del sumario del PDQ Tratamiento del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil).
  • TTRA SHH: este subconjunto representa cerca de 40 % de los casos y se caracterizó por expresión alta de los genes de la vía sonic hedgehog (SHH) (por ejemplo, GLI2 y MYCN). Los casos de este subconjunto se presentaron con una frecuencia similar a nivel supratentorial e infratentorial. Mientras que la mayoría se presentó antes de los 2 años, casi un tercio de los casos se presentó entre los 2 y 5 años.[60] En los pacientes que tienen TTRA SHH, la media de SG fue de 16 meses (IC 95 %, 8–25 meses).[61]
  • TTRA MYC: este subconjunto representa casi un cuarto de los casos y se caracterizó por expresión alta de MYC. Los casos tipo TTRA MYC tienden a presentarse en el compartimento supratentorial. Mientras que la mayoría de los casos TTRA MYC se presentaron a los 5 años, el tipo TTRA MYC representó el subconjunto más común diagnosticado a los 6 años o después. Las deleciones focales de SMARCB1 fueron el mecanismo más común de pérdida de SMARCB1 en este subconjunto.[60] En los pacientes que tienen TTRA MYC, la media de SG fue de 13 meses (IC 95 %, 5–22 meses).[61]
En un subconjunto importante de pacientes de TTRA se notificaron mutaciones de la línea germinal en SMARCB1, además de las mutaciones somáticas.[51,62] En un estudio de 65 niños con tumores rabdoides, se encontró que 23 (35 %) presentaban mutaciones o deleciones de línea germinal en SMARCB1.[63] Los niños con alteraciones de línea germinal en SMARCB1 presentaron manifestaciones a una edad más temprana que los casos esporádicos (mediana de edad, alrededor de 5 vs. 18 meses) y fue más probable que tuvieran tumores sincrónicos y multifocales en el cuadro clínico inicial.[63] Se encontró que uno de los padres era portador de una anomalía de la línea germinal en SMARCB1 en 7 de 22 casos evaluados que presentaban alteraciones de la línea germinal y que 4 de los padres portadores no estaban afectados por cánceres relacionados con SMARCB1.[63] Esto indica que los TTRA muestran un patrón hereditario autosómico con penetrancia incompleta.
También se observó mosaicismo gonadal, como se comprobó en familias con múltiples hermanos afectados por TTRA y que tenían alteraciones idénticas en SMARCB1, pero en las que ambos padres carecían de una mutación o deleción en SMARCB1.[63,64] Es posible que los exámenes de detección de mutaciones de la línea germinal en SMARCB1 de niños con diagnóstico de TTRA proporcionen información útil para orientar a las familias sobre las consecuencias genéticas del diagnóstico de TTRA de su niño.[63]
La pérdida de expresión de las proteínas SMARCB1 o SMARCA4 tiene importancia terapéutica porque esta pérdida crea una dependencia de las células cancerosas en la actividad de EZH2.[65] En estudios preclínicos se observó que algunas líneas de xenoinjerto de TTRA con pérdida de SMARCB1 responden a los inhibidores de EZH2 con inhibición del crecimiento tumoral y, en ocasiones, regresión tumoral.[66,67] En un estudio del inhibidor de EZH2, tazemetostat, se observaron respuestas objetivas en pacientes adultos cuyos tumores exhibían pérdida de SMARCB1 o SMARCA4 (tumores rabdoides malignos fuera del SNC y sarcoma epitelioide).[68] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil recidivante).
(Para obtener más información sobre el tratamiento de los tumores teratoideos/rabdoides atípicos del SNC, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil).

Meduloblastomas

Se han identificado múltiples subtipos de meduloblastoma mediante análisis molecular integrador.[69-84] Desde 2012, el consenso general es que el meduloblastoma se puede separar desde el punto de vista molecular en por lo menos 4 subtipos principales: meduloblastoma con activación de WNT, meduloblastoma con activación de erizo sónico (sonic hedgehog [SHH]), meduloblastoma del grupo 3 y meduloblastoma del grupo 4. Sin embargo, es probable que diferentes áreas del mismo tumor presenten otras mutaciones genéticas diferentes, lo que aumenta la complejidad para formular terapias dirigidas moleculares eficaces.[85] Todos los componentes primarios y metastásicos de estos subtipos permanecen estables.[86,87]
La clasificación de 2016 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) avaló este acuerdo al añadir las siguientes categorías de meduloblastoma definido a partir de las características genéticas:[1]
  • Meduloblastoma con activación de WNT.
  • Meduloblastoma con activación de SHH y mutación en TP53.
  • Meduloblastoma con activación de SHH y TP53 natural.
  • Meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH.
Es posible establecer nuevas divisiones dentro de estos subgrupos, lo que proporcionará aún más información pronóstica útil.[87-89]
Meduloblastoma con activación de WNT
Los tumores WNT son meduloblastomas con alteraciones en la vía de señalización WNT que representan alrededor de 10 % de todos los meduloblastomas.[88] Los meduloblastomas WNT exhiben una firma de expresión génica de señalización de WNT y tinción nuclear de catenina β en el análisis inmunohistoquímico.[90] Por lo general, su clasificación histológica es como tumores de meduloblastoma clásico y, con escasa frecuencia, su aspecto es de células grandes o anaplásico. Los meduloblastomas WNT por lo general se presentan en pacientes de más edad (mediana de edad, 10 años) y es infrecuente que tengan metástasis en el momento del diagnóstico.
Se observan mutaciones en CTNNB1 en 85 a 90 % de los casos de meduloblastoma WNT, y se detectan mutaciones en APC en muchos de los casos que no tienen mutaciones en CTNNB1. Los pacientes de meduloblastoma WNT con tumores que tienen mutaciones en APC a menudo presentan el síndrome de Turcot (es decir, mutaciones de la línea germinal en APC).[89] Además de las mutaciones en CTNNB1, los tumores de meduloblastoma WNT exhiben pérdida de 6q (monosomía 6) en 80 a 90 % de los casos. Si bien la monosomía 6 se observa en la mayoría de los pacientes con meduloblastoma menores de 18 años en el momento del diagnóstico, es mucho menos común (alrededor de 25 % de los casos) en pacientes mayores de 18 años.[88,90]
El subconjunto WNT se observa de manera primaria en niños grandes, adolescentes y adultos, y no muestra un predominio por el sexo masculino. Se cree que el subconjunto tiene origen en el tronco encefálico, en la región del labio rómbico embrionario.[91] Los meduloblastomas WNT se relacionan con un desenlace muy bueno en niños, en especial, en personas cuyos tumores exhiben tinción nuclear de catenina β y pérdida comprobada de 6q o mutaciones en CTNNB1.[84,92,93]
Meduloblastoma con activación de SHH y mutación en TP53, y meduloblastoma con activación de SHH y TP53 natural
Los tumores SHH son meduloblastomas con alteraciones en la vía de señalización SHH y representan alrededor de 25 % de todos los casos de meduloblastomas.[88] Los meduloblastomas SHH se caracterizan por deleciones en el cromosoma 9q, características histológicas desmoplásicas o nodulares, y mutaciones en genes de la vía SHH, como PTCH1, PTCH2, SMO, SUFU y GLI2.[90]
Los meduloblastomas SHH exhiben una distribución etaria bimodal y se observan más a menudo en niños menores de 3 años, al final de la adolescencia y en la edad adulta. Se cree que los tumores surgen en la capa granular externa del cerebelo. La heterogeneidad en la edad de presentación esquematiza diferentes subgrupos identificados mediante caracterización molecular adicional, como se describe a continuación:
  • El subgrupo de meduloblastoma más común en niños de 3 a 16 años exhibe enriquecimiento de amplificaciones de MYCN y GLI2, y es frecuente que exhiba mutaciones en TP53 de manera simultánea con una de las amplificaciones.[87,88] Las mutaciones en PTCH1 se presentan en este subtipo y son mutuamente excluyentes de las mutaciones en TP53 (a menudo de la línea germinal), mientras que las mutaciones en SMO y SUFU son infrecuentes.[87,94]
  • Se han descrito dos subtipos de SHH que se presentan de manera primaria en niños menores de 3 años.[88] Uno de estos subtipos es metastásico con mayor frecuencia, y a menudo tiene amplificaciones focales.[95] El segundo de estos subtipos exhibe enriquecimiento de tipo histológico del meduloblastoma con nodularidad extensa (MBNE). Las mutaciones de la vía SHH en niños menores de 3 años con meduloblastoma incluyen las mutaciones en PTCH1 y en SUFU.[87] Las mutaciones en SUFU casi no se ven en niños más grandes ni en adultos; en ellos, son comunes las alteraciones de la línea germinal.[94]
    En un segundo informe en el que se usaron matrices de metilación del ADN también se identificaron dos subtipos de meduloblastoma SHH en niños jóvenes.[95] Uno de estos subtipos abarcó todos los casos con mutaciones en SMO y se relacionó con un pronóstico favorable. El otro subtipo exhibió la mayoría de las mutaciones en SUFU y se relacionó con una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) mucho más baja. Ambos subtipos exhibieron mutaciones en PTCH1.
  • Un cuarto subtipo de SHH incluye la mayoría de los casos de meduloblastomas SHH en adultos.[88] Este subtipo exhibe enriquecimiento de mutaciones en el promotor de TERT, que se observan en alrededor de 90 % de los casos. Las mutaciones en PTCH1 y SMO se observan en adultos con meduloblastoma SHH; ésta última se presenta de manera casi exclusiva en el subtipo de adultos.
El desenlace de los pacientes con meduloblastoma SHH no metastásico es relativamente favorable para niños menores de 3 años y adultos.[88] Los niños pequeños con un tipo histológico MBNE tienen un pronóstico particularmente favorable.[96-100] Los pacientes con meduloblastoma SHH tienen un riesgo más alto de fracaso terapéutico que los niños mayores de 3 años cuyos tumores tienen mutaciones en TP53, que a menudo presentan de manera simultánea amplificaciones en GLI2 o MYCN y un tipo histológico de células grandes o anaplásico.[88,94,101]
Los pacientes con hallazgos moleculares desfavorables tienen un pronóstico desfavorable, menos de 50 % de los pacientes sobreviven después del tratamiento convencional.[94,101-104]
En la clasificación de 2016 de la OMS, el meduloblastoma SHH con mutación en TP53 se considera una entidad diferenciada (meduloblastoma con activación de SHH y mutación en TP53).[1] Alrededor de 25 % de los casos de meduloblastoma con activación de SHH exhiben mutaciones en TP53 y un gran porcentaje de estos casos también exhiben una mutación de la línea germinal en TP53 (9 de 20 en un estudio). Por lo general, estos pacientes tienen entre 5 y 18 años y su pronóstico es más precario (supervivencia general a 5 años, <50 %).[104] Los tumores a menudo exhiben un tipo histológico de células grandes anaplásicas.[104]
Meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH
En la clasificación de la OMS se combinan los casos de meduloblastomas de los grupos 3 y 4 en una sola entidad, en parte por la ausencia de efecto clínico inmediato de esta diferenciación. Los meduloblastomas del grupo 3 representan cerca de 25 % de los casos de meduloblastoma, mientras que los meduloblastoma del grupo 4 representan cerca de 40 % de los casos de meduloblastoma.[88,90] La mayoría de los pacientes de los meduloblastomas de los grupos 3 y 4 son varones.[78,87] Los meduloblastomas de los grupos 3 y 4 se pueden subdividir a partir de características como los perfiles de expresión génica y de metilación del ADN, pero no se ha establecido el abordaje óptimo para esta subdivisión.[88,89]
Se observan varias alteraciones genómicas en los meduloblastomas del grupo 3 y 4; no obstante, ninguna alteración única se presenta en más de 10 a 20 % de los casos. Las alteraciones genómicas son las siguientes:
  • La amplificación de MYC fue la alteración diferenciada más común notificada para los meduloblastomas del grupo 3, que se presenta en alrededor de 15 % de los casos.[83,89]
  • La alteración genómica diferenciada más común descrita para el meduloblastoma del grupo 4 (alrededor de 15 % de los casos) fue la activación de PRDM6 por secuestro del activador de transcripción como consecuencia de duplicación en tándem del gen adyacente SNCAIP.[89]
  • Otras alteraciones genómicas que se observaron en casos de los grupos 3 y 4 fueron amplificación de MYCN y variantes estructurales que llevan a la sobreexpresión de GFI1 o GFI1B mediante secuestro del activador de transcripción.
  • El isocromosoma 17q (i17q) es la anormalidad citogenética más común y se observa en un porcentaje alto de los casos del grupo 4, así como en los casos del grupo 3, pero pocas veces se observa en los meduloblastomas WNT y SHH.[83,89] La presencia de i17q no parece afectar el pronóstico de los pacientes de los grupos 3 y 4.[105]
Los pacientes del grupo 3 con amplificación de MYC o sobreexpresión de MYC tienen un pronóstico precario;[87] menos de 50 % de estos pacientes sobreviven 5 después del diagnóstico.[88] Este pronóstico adverso es particularmente cierto en niños menores de 4 años en el momento del diagnóstico.[102] No obstante, los pacientes con meduloblastomas del grupo 3 sin amplificación de MYC mayores de 3 años tienen un pronóstico similar al de la mayoría de pacientes con meduloblastoma sin activación de WWT, con una tasa de supervivencia sin progresión a 5 años superior a 70 %.[103,105]
Los meduloblastomas del grupo 4 se presentan durante toda la infancia y la niñez, así como en la edad adulta. El pronóstico de los pacientes con meduloblastoma del grupo 4 es similar al de los pacientes con meduloblastoma sin activación de WNT y es posible que se vea afectado por factores adicionales como la presencia de enfermedad metastásica, pérdida del cromosoma 11q y pérdida del cromosoma 17p.[82,83,88,101] En un estudio, se encontró que los pacientes del grupo 4 con pérdida del cromosoma 11 o ganancia del cromosoma 17 exhibieron un riesgo bajo, con independencia de las metástasis. En casos que no tienen ninguna de estas características citogenéticas, las metástasis en el cuadro clínico inicial permiten diferenciar entre el riesgo intermedio y el riesgo alto.[101]
Para los pacientes de riesgo estándar del grupo 3 y 4 (es decir, sin amplificación de MYC ni enfermedad metastásica), la ganancia o pérdida de cromosomas enteros acarrea un pronóstico favorable. Estos hallazgos se obtuvieron de datos de 91 pacientes con meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH que participaron en el ensayo clínico SIOP-PNET-4 (NCT01351870) y se confirmaron en un grupo independiente de 70 niños con meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH tratados entre 1990 y 2014.[105] Las anormalidades cromosómicas son las siguientes:
  • La ganancia o pérdida de uno o más cromosomas enteros se relacionó con una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de 93 % en comparación con una SSC de 64 % para la ausencia de ganancia o pérdida de cromosomas enteros.
  • Las ganancias o pérdidas de cromosomas más comunes son la ganancia del cromosoma 7 y la pérdida de los cromosomas 8 y 11.
  • El discriminador pronóstico con desempeño óptimo es la presentación simultánea de dos o más de las siguientes alteraciones: ganancia del cromosoma 7, pérdida del cromosoma 8 y pérdida del cromosoma 11. Alrededor de 40 % de los pacientes de riesgo estándar de los grupos 3 y 4 tuvieron 2 o más de estas alteraciones cromosómicas; la SSC a 5 años fue de 100 % en comparación con una SSC de 68 % para los pacientes con menos de 2 de estas alteraciones.
  • En una cohorte independiente, se confirmó la importancia pronóstica de 2 o más ganancias o pérdidas versus 0 o 1 ganancias o pérdidas de los cromosomas 7, 8 y 11 (SSC a 5 años, 95 % de los pacientes con 2 o más vs. 59 % de los pacientes con 1 o menos).
Es probable que la clasificación del meduloblastoma en cuatro subtipos principales se modifique en el futuro.[88,89,106,107] Es posible que se establezcan nuevas subdivisiones en subgrupos a partir de las características moleculares a medida que se hacen más análisis moleculares por subgrupo; no obstante, no hay consenso en cuanto a una clasificación alternativa.[82,90,94]
No se sabe si la clasificación para los adultos con meduloblastoma tiene la misma capacidad pronóstica que para los niños.[83,102] En un estudio de meduloblastoma en adultos, se observaron con poca frecuencia amplificaciones del oncogén MYC; los tumores con deleción de 6q y activación de WNT (identificados mediante tinción nuclear de catenina β) no compartieron el excelente pronóstico que se observó en los meduloblastomas infantiles; sin embargo, en otro estudio se confirmó un excelente pronóstico para los tumores con activación de WNT en adultos.[83,102]
(Para obtener más información sobre el tratamiento del meduloblastoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil).

Tumores embrionarios distintos del meduloblastoma

En esta sección se describen las características genómicas de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y del tumor teratoideo/rabdoide atípico. En la clasificación de la OMS publicada en 2016 se eliminó el término tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) del vocabulario diagnóstico.[1] Este cambio se originó al reconocer que muchos tumores antes clasificados como TNEP del SNC exhibían con frecuencia amplificación de la región C19MC en el cromosoma 19. Estas entidades son el ependimoblastoma, los tumores embrionarios con neurópilo abundante y rosetas verdaderas (ETANTR), y algunos casos de meduloepitelioma. En la clasificación de la OMS publicada en 2016, se clasifican los tumores que exhiben amplificación de C19MC como tumor embrionario con rosetas de capas múltiples (ETMR) y alteración de C19MC. Los tumores que antes se clasificaban como TNEP del SNC ahora se denominan tumor embrionario del SNC, SAI, y se reconoce que, en futuras ediciones de la clasificación de la OMS, es muy probable que los tumores de esta categoría se clasifiquen a partir de las lesiones genómicas que las caracterizan.
En un estudio en el que se aplicaron métodos de agrupamiento sin supervisión de los patrones de metilación del ADN a 323 casos de tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, se encontró que cerca de la mitad de estos tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma exhibían perfiles moleculares característicos de otros tumores de encéfalo infantiles conocidos (por ejemplo, glioma de grado alto o tumor teratoideo/rabdoide atípico [TTRA]).[108] Esta observación pone de relieve la utilidad de la caracterización molecular para asignar el diagnóstico molecular apropiado para esta clase de tumores.
Entre la misma colección de 323 tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, la caracterización molecular permitió identificar subtipos distintivos por sus características genómicas y biológicas. Estos subtipos son los siguientes:
  • Tumor embrionario con rosetas de capas múltiples (ETMR): este subtipo representa 11 % de los 323 casos y combina los tumores neuroepiteliales embrionarios de encéfalo que forman rosetas, que antes se clasificaban como tumores embrionarios con neurópilo abundante y rosetas verdaderas (ETANTR), ependimoblastoma o meduloepitelioma.[108,109] Los ETMR se presentan en niños pequeños (mediana de edad en el momento del diagnóstico, 2 a 3 años) y tienen una evolución clínica muy agresiva, con una mediana de supervivencia sin progresión (SSP) de menos de un año, y pocos sobrevivientes a largo plazo.[109-111]
    A nivel molecular, los ETMR se definen por el alto grado de amplificación del complejo génico de microARN C19MC y por una fusión génica entre TTYH1 y C19MC.[109,112,113] Esta fusión génica pone la expresión de C19MC bajo el control del promotor TTYH1, lo que produce un grado alto de expresión anormal de los microARN dentro del conglomerado. La Organización Mundial de la Salud (OMS) admite que se clasifiquen como ETMR, sin otra indicación (SAI) los tumores con características histológicas semejantes, pero sin alteraciones de C19MC.
  • Neuroblastoma del sistema nervioso central (SNC) con activación de FOXR2 (NB-FOXR2 del SNC): este subtipo representa 14 % de los 323 casos y se caracteriza por alteraciones genómicas que conducen a una mayor expresión del factor de transcripción FOXR2.[108] El NB-FOXR2 del SNC se observa principalmente en niños menores de 10 años; las características histológicas de estos tumores suelen ser las del neuroblastoma del SNC o el ganglioneuroblastoma del SNC.[108] No hay una alteración genómica única en los tumores NB-FOXR2 del SNC que conduzca a la sobreexpresión de FOXR2; se han identificado fusiones génicas en las que participan múltiples genes recíprocos de FOXR2.[108] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.
  • Tumor del grupo de sarcomas de Ewing del SNC con alteración de CIC (EFT-CIC del SNC): este subtipo de tumor representa 4 % de los 323 casos; se caracteriza por alteraciones genómicas que afectan CIC (localizado en el cromosoma 19q13.2); y se ha identificado una fusión con NUTM1 en varios casos evaluados.[108] Las fusiones del gen CIC también se identificaron en sarcomas similares al de Ewing fuera del SNC; además, el patrón de expresión génica de los tumores EFT-CIC del SNC es similar al de estos sarcomas.[108] Los tumores EFT-CIC del SNC por lo general se presentan en niños menores de 10 años y se caracterizan por un fenotipo de células pequeñas, pero con características histológicas variables.[108] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.
  • Tumor neuroepitelial de grado alto del SNC con alteración en MN1 (HGNET-MN1 del SNC): este subtipo representa 3 % de los 323 casos y se caracteriza por fusiones génicas en las que participa MN1 (localizado en el cromosoma 22q12.3) con genes recíprocos de fusión como BEND2 y CXXC5.[108] El subtipo HGNET-MN1 del SNC muestra un llamativo predominio en el sexo femenino y tiende a presentarse en la segunda década de vida.[108] Este subtipo representaba la mayoría de los casos diagnosticados como astroblastoma según el esquema de clasificación de la OMS de 2007.[108] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.
  • Tumor neuroepitelial de grado alto con alteración en BCOR (HGNET-BCOR del SNC): este subtipo representa 3 % de los 323 casos y se caracteriza por duplicaciones en tándem internas en BCOR,[108] una alteración genómica que también se encuentra en el sarcoma de células claras de riñón.[114,115] A pesar de que la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de menos de 10 años, se presentan casos en la segunda década de la vida y más tarde.[108] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.
La contribución del perfil de metilación del ADN para establecer el diagnóstico correcto de los tumores embrionarios supratentoriales se demostró en un ensayo clínico de pacientes con tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales del SNC (TNEP-SNC) y pineoblastomas.[116] En los casos de pineoblastoma, la concordancia fue alta entre el diagnóstico establecido mediante perfil de metilación y el diagnóstico establecido mediante revisión patológica central (26 de 29). No obstante, en los 31 pacientes restantes, el diagnóstico establecido mediante perfil de metilación fue de glioma de grado alto en 18 pacientes, TTRA en 2 pacientes y ependimoma positivo para una fusión de RELA en 2 pacientes. La adjudicación de las discrepancias entre el diagnóstico establecido mediante revisión patológica central y el diagnóstico establecido mediante perfil de metilación favoreció el uso de este último en 10 casos que se volvieron a evaluar.
Meduloepitelioma
El meduloblastoma con la clásica amplificación de C19MC se considera un ETMR con alteración de C19MC (consultar la información anterior sobre ETMR). No obstante, cuando un tumor tiene características histológicas de meduloblastoma, pero carece de la amplificación de C19MC, se identifica como un tumor histológicamente distinto en el sistema de clasificación de la OMS y se llama meduloepitelioma.[117,118] Los tumores de meduloepitelioma son poco frecuentes y tienden a surgir con mayor frecuencia en lactantes y niños pequeños. Los meduloepiteliomas, que en el análisis histológico se asemejan al tubo neural embrionario, tienden a surgir a nivel supratentorial, principalmente dentro de los ventrículos, pero también pueden aparecer a nivel infratentorial, en la cola de caballo e incluso en una ubicación extraneural, junto a las raíces de los nervios.[117,118]
El meduloepitelioma intraocular es biológicamente diferente del meduloepitelioma intraaxial.[119,120]
(Para obtener más información sobre el tratamiento de los TNEP en los niños, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil).

Pineoblastoma

En la actualidad, la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el pineoblastoma como un tumor de parénquima pineal, aunque antes era tradicional agruparlo con los tumores embrionarios. Debido a que el tratamiento del pineoblastoma es muy similar al de los tumores embrionarios, aquí se usa la tradición anterior de incluir el pineoblastoma con los tumores embrionarios del sistema nervioso central (SNC). El pineoblastoma se relaciona con mutaciones de la línea germinal en el gen RB1 y en el gen DICER1, como se describe a continuación:
  • El pineoblastoma se vincula con mutaciones de la línea germinan en RB1; el término retinoblastoma trilateral se usa para el retinoblastoma ocular que se presenta de manera simultánea con un tumor de encéfalo con características histológicas similares que, por lo general, surge en la glándula pineal o en otras estructuras de la línea media. Tradicionalmente, se han notificado tumores intracraneales en 5 a 15 % de los niños con retinoblastoma hereditario.[121] Las tasas de pineoblastoma en los niños con retinoblastoma hereditario que se someten a los programas de tratamiento vigentes quizás sean más bajas que los cálculos históricos.[122-124]
  • También se han notificado mutaciones de la línea germina en DICER1 en pacientes con pineoblastoma.[125] Entre 18 pacientes con pineoblastoma, se identificaron 3 pacientes con mutaciones de la línea germinal en DICER1, y otros 3 pacientes de pineoblastoma se sabía que eran portadores de mutaciones de la línea germinal en DICER1.[125] En pacientes de pineoblastoma, las mutaciones en DICER1 son mutaciones de pérdida de función; estas son diferentes a las mutaciones que se observan en los tumores relacionados con el síndrome de DICER1, como el blastoma pleuropulmonar.[125]
(Para obtener más información sobre el tratamiento del pineoblastoma, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil).

Ependimomas

En los estudios de caracterización molecular se identificaron 9 subgrupos moleculares de ependimoma, 6 que predominan en niños, a partir de sus perfiles de metilación del ADN y expresión génica característicos, así como de una gama de alteraciones genómicas inconfundibles (consultar la Figura 4).[126-129]
  • Tumores infratentoriales.
    • Ependimoma de fosa posterior A (PF-EPN-A), pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27.
    • Ependimoma de fosa posterior B (PF-EPN-B), retiene la marca de trimetilación de H3 K27.
  • Tumores supratentoriales.
    • Ependimoma positivo para C11orf95-RELA (ST-EPN-RELA).
    • Ependimoma positivo para la fusión de YAP1 (ST-EPN-YAP1).
  • Tumores de médula espinal.
    • Ependimoma mixopapilar (SP-EPN-MPE).
    • Ependimoma de tipo histológico clásico (SP-EPN).
El subependimoma (supratentorial, infratentorial o de médula espinal) representa las otras tres variantes moleculares que son bastante infrecuentes en niños.
AMPLIARGráfico en el que se muestran las características moleculares y clínicas clave de subgrupos de tumores ependimarios.
Figura 4. Resumen gráfico de las características moleculares y clínicas clave de subgrupos de tumores ependimarios. Representación esquemática de los datos genéticos y epigenéticos clave de los nueve subgrupos moleculares de tumores ependimarios identificados con la caracterización de metilación. CIN, inestabilidad cromosómica. Reproducción de Cancer CellNotificación de salida, Volumen 27, Kristian W. Pajtler, Hendrik Witt, Martin Sill, David T.W. Jones, Volker Hovestadt, Fabian Kratochwil, Khalida Wani, Ruth Tatevossian, Chandanamali Punchihewa, Pascal Johann, Juri Reimand, Hans-Jorg Warnatz, Marina Ryzhova, Steve Mack, Vijay Ramaswamy, David Capper, Leonille Schweizer, Laura Sieber, Andrea Wittmann, Zhiqin Huang, Peter van Sluis, Richard Volckmann, Jan Koster, Rogier Versteeg, Daniel Fults, Helen Toledano, Smadar Avigad, Lindsey M. Hoffman, Andrew M. Donson, Nicholas Foreman, Ekkehard Hewer, Karel Zitterbart, Mark Gilbert, Terri S. Armstrong, Nalin Gupta, Jeffrey C. Allen, Matthias A. Karajannis, David Zagzag, Martin Hasselblatt, Andreas E. Kulozik, Olaf Witt, V. Peter Collins, Katja von Hoff, Stefan Rutkowski, Torsten Pietsch, Gary Bader, Marie-Laure Yaspo, Andreas von Deimling, Peter Lichter, Michael D. Taylor, Richard Gilbertson, David W. Ellison, Kenneth Aldape, Andrey Korshunov, Marcel Kool, and Stefan M. Pfister, Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups, Páginas 728–743, Derechos de autor (2015), con autorización de Elsevier. Anatomic Compartment: compartimiento anatómico; SPINE (SP-): médula espinal; Posterior fossa (PF-): fosa posterior; Supratentorial (ST-): supratentorial; Molecular Subgroup: subgrupo molecular; Histopathology: histopatología; sub-ependymoma (SE): subependimoma; myxopapillary ependymoma (MPE): ependimoma mixopapilar; (anaplastic) ependymoma (EPN): ependimoma (anaplásico); Genetics: características genéticas; 6q del: deleción 6q; balanced: equilibrado; aberr. 11q: anomalía 11q; Oncogenic Driver: factor oncógeno; YAP1-fusion: fusión de YAP1; Chromo-thripsis RELA-fusion: cromotripsis y fusión de RELA; Tumor Location: ubicación del tumor: Age Distribution (years): distribución por edad (años); Gender Distribution: distribución por sexo: Patient Survival (OS; months): supervivencia del paciente (SG; meses).
Tumores infratentoriales
Ependimoma de la fosa posterior A
El ependimoma de la fosa posterior A (PF-EPN-A) es el subtipo de ependimoma de la fosa posterior más común que se caracteriza por los siguientes aspectos:
  • Cuadro clínico inicial en niños pequeños (mediana de edad, 3 años).[126,130]
  • Tasas bajas de mutaciones que afectan la estructura proteica, alrededor de 5 por genoma.[127]
  • Mutaciones recurrentes en CXorf67/EZHIP en 10 % de los casos, con expresión alta de ARNm de CXorf67/EZHIP en casi todos los PF-EPN-A.[131,132]
  • Ganancia del cromosoma 1q, un factor de pronóstico precario para el ependimoma,[133] en alrededor de 25 % de los casos.[126,128,134]
  • Perfil cromosómico equilibrado con pocas ganancias o pérdidas cromosómicas.[126,127]
En un estudio en el que se incluyeron más de 600 casos de PF-EPN-A, se usaron perfiles de matriz de metilación para dividir a la población en dos subgrupos característicos: PFA-1 y PFA-2.[131] El perfil de expresión génica indicó que estos dos subtipos quizás surjan en ubicaciones anatómicas diferentes en el rombencéfalo. Dentro de los grupos PFA-1 y PFA-2, es posible que se identifiquen subtipos secundarios característicos, lo que indica heterogeneidad. Se necesitan más estudios para definir la importancia clínica de estos subtipos.
Ependimoma de la fosa posterior B
En niños, el subgrupo de ependimoma de la fosa posterior B (PF-EPN-B) es menos común que el subgrupo PF-EPN-A, representa entre 15 y 20 % de todos los ependimomas de la fosa posterior en niños, y se caracteriza por los siguientes aspectos:
  • Cuadro clínico inicial predominante en adolescentes y adultos jóvenes (mediana de edad, 30 años).[126,130]
  • Tasas bajas de mutaciones que afectan la estructura proteica (alrededor de 5 por genoma), sin mutaciones recurrentes.[128]
  • Numerosas anormalidades citogenéticas, sobre todo ganancias o pérdidas de cromosomas enteros.[126,128]
  • Retención de la trimetilación de H3 K27.[135]
Tumores supratentoriales
El subconjunto más numeroso de ependimomas supratentoriales infantiles se caracteriza por fusiones génicas que afectan a RELA (ST-EPN-RELA),[136,137] un factor de transcripción importante para la actividad de la vía NF-κB. El subtipo ST-EPN-RELA se caracteriza por los siguientes aspectos:
  • Representa alrededor de 70 % de los ependimomas supratentoriales en niños,[136,137] y se presenta a una mediana de edad de 8 años.[126]
  • Presencia de fusiones C11orf95-RELA que se producen por cromotripsis del cromosoma 11q13.1.[136]
  • Indicios de activación de la vía NF-κB a nivel proteico o del ARN.[136]
  • Tasas bajas de mutaciones que afectan la estructura proteica, sin mutaciones recurrentes además de las fusiones C11orf95-RELA.[136]
  • Ganancia del cromosoma 1q, en cerca de un cuarto de los casos, con un efecto indeterminado en la supervivencia.[126]
Un subconjunto secundario menos común de ependimomas supratentoriales tienen fusiones que afectan a YAP1 en el cromosoma 11 (ST-EPN-YAP1) y se caracteriza por los siguientes aspectos:
  • Mediana de edad en el momento del diagnóstico de 1,4 años.[126]
  • Presencia de una fusión génica que afecta a YAP1; MAMLD1 es el compañero de fusión más común.[126,136]
  • Un genoma relativamente estable con pocos cambios cromosómicos además de la fusión del gen YAP1.[126]
Los ependimomas supratentoriales sin fusiones de RELA o YAP1 (en el cromosoma 11) son una entidad todavía no definida y no está clara su importancia. Mediante análisis de metilación del ADN, estas muestras a menudo se agrupan con otras entidades como los gliomas de grado alto y los tumores embrionarios; se debe tener cuidado al diagnosticar un ependimoma supratentorial que no alberga una fusión en el cromosoma 11.[108,138]
(Para obtener más información sobre el tratamiento del ependimoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del ependimoma infantil).
Bibliografía
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