jueves, 17 de marzo de 2011

Actualidad Entrevistas - Oscar Gimenez Garcia - El tratamiento del cancer de pancreas va a cambiar dentro de poco tiempo - JANO.es - ELSEVIER

El tratamiento del cáncer de páncreas va a cambiar dentro de poco tiempo
Óscar Giménez García
17 Marzo 2011
JANO.es
Dr. Manuel Hidalgo
Director del Programa de Investigación Clínica del CNIO.
Director del Centro Integral Oncológico Clara Campal.

Fotos: Jorge París

Nacido en Antequera (Málaga) en 1968, el Dr. Manuel Hidalgo regresó definitivamente a España hace un par de años tras haber pasado 15 en Estados Unidos. El desarrollo de nuevos agentes antitumorales centró en un principio su actividad investigadora, al tiempo que iba dirigiéndose cada vez más al estudio de los tumores digestivos y, de manera especial, a uno de los más temidos por su mal pronóstico, el cáncer de páncreas. Tras estudiar en la Universidad de Navarra, especializarse en el madrileño Hospital 12 de Octubre y doctorarse en la Universidad Autónoma de Madrid, pasó varios años trabajando en la Universidad de Texas, concretamente en el Institute for Drug Development del Cancer Therapy Research Center de San Antonio, y más tarde en el Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore. Actualmente, es director del Programa de Investigación Clínica del CNIO, donde también es jefe de la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Digestivos, así como director del Centro Integral Oncológico Clara Campal, dependiente del Grupo Hospital de Madrid.


— Háblenos de sus comienzos. ¿Qué le atraía del mundo de la investigación y cómo acabó decantándose por la oncología?

Diría que fue una mezcla de curiosidad y diversión, ya que siempre me ha parecido que descubrir cosas nuevas es muy divertido. Estudié Medicina en la Universidad de Navarra y después me doctoré en la Autónoma de Madrid, mientras simultáneamente me especializaba en Oncología en el Hospital 12 de Octubre. Pero antes, durante el último año de la carrera, pasé 6 meses en Estados Unidos, rotando por distintas especialidades, y el mundo de la investigación oncológica me pareció fascinante. Mi idea de convertirme en oncólogo vino motivada por el potencial de investigación que veía en esta especialidad.

— Tras especializarse, se marchó a la Universidad de Texas. ¿Qué recuerdos tiene de aquella época?

Estuve allí desde 1996 hasta 2001. Fue una época muy intensa desde el punto de vista profesional, por lo que significa trabajar en un país distinto, con un equipo nuevo de alto nivel, intentando adaptarme a una medicina distinta, al idioma y a unos jefes que eran bastante duros. También desde el punto de vista personal, ya que fue entonces cuando me casé y nacieron mis primeros hijos. Como digo, fue una época intensa que recuerdo con gran alegría.

— ¿En qué se centraban por entonces sus investigaciones?

Me centré en el desarrollo de fármacos, una línea a la que he seguido dedicándome con posterioridad. En aquella época comenzaban a llegar a la clínica las primeras moléculas contra dianas terapéuticas. Fueron años en que tuvimos acceso a fármacos realmente novedosos. Por ejemplo, comenzamos a administrar erlotinib (Tarceva), que actualmente se utiliza mucho en cáncer de pulmón, y temsirolimus (Torisel), que se emplea en cáncer de riñón. Yo me decanté por ese tipo de investigación y comencé a centrarme más en tumores digestivos, fundamentalmente en cáncer de páncreas.

— En 2001 se marchó a una de las instituciones más prestigiosas del mundo, la Universidad Johns Hopkins University de Baltimore. Háblenos de aquella etapa.

El tiempo que pasé en San Antonio me fue bien y publiqué algunos trabajos importantes. Entonces me ofrecieron trabajar en la Universidad Johns Hopkins, con un enfoque más centrado en el laboratorio y en tumores digestivos. Allí estuve hasta el año 2009, aunque a tiempo parcial desde 2006. A lo largo de esa etapa fui dedicándome cada vez más al cáncer de páncreas. En la Universidad Johns Hopkins inicié todos los proyectos que ahora comienzan a madurar y a tener cierta relevancia clínica. Es un sitio espectacular para hacer investigación. Entre los recuerdos más importantes, debo destacar la oportunidad que tuve de trabajar con investigadores absolutamente brillantes.

— ¿Qué hizo que se decidiera a volver a España en 2009?

Inicialmente fueron motivos familiares, pero a medida que fui conociendo el panorama que había en España, cada vez me pareció más interesante desde el punto de vista profesional. Ahora las cosas van bien y estoy satisfecho de haber vuelto.

— Usted dirige el Centro Integral Oncológico Clara Campal. ¿Considera que la fórmula del cancer center es el mejor modelo para ejercer la oncología?

Es el mejor de que disponemos. No creo que sea perfecto, pero sí que es la base para aglomerar en torno al paciente a los distintos especialistas que participan en su tratamiento, así como el método de trabajo con el que obtenemos los mejores resultados. Entre sus ventajas, citaría que se trata de un modelo centrado en el paciente, un modelo horizontal y no vertical. Durante muchos años, sobre todo desde mediados del siglo XIX hasta principios del xx, la Medicina era una disciplina muy vertical y compartimentalizada. Pero el cáncer es una enfermedad muy compleja que cruza los territorios de muchas especialidades. Por ello, el sistema vertical por especialidades no es el más apropiado. Es mejor un sistema horizontal centrado en la enfermedad más que en la disciplina.

— Hablemos del cáncer de páncreas. ¿Qué datos epidemiológicos nos puede facilitar?

El cáncer de páncreas es la cuarta causa de muerte oncológica en los países occidentales, incluida España. En Estados Unidos se registran alrededor de 40.000 nuevos casos al año y en nuestro país unos 4.000 a 5.000. Es una enfermedad que ocurre sobre todo en la sexta década de la vida, y el único agente causal con cierta certeza epidemiológica que conocemos es el tabaco.

— ¿Por qué es uno de los tipos de tumor más temidos?

Es una enfermedad con muy mal pronóstico. Uno de los problemas es que se suele diagnosticar tarde y, además, se trata de tumores que tienen un importante componente de resistencia a los tratamientos disponibles en la actualidad. Esa combinación de diagnóstico tardío y de resistencia hacen que sea un tumor temible.

— En 2010 firmó una revisión publicada en el The New England Journal of Medicine sobre el cáncer de páncreas. Decía que se ha avanzado mucho en el conocimiento de la biología de este cáncer, en su diagnóstico y el manejo clínico, pero que en las últimas décadas se han aprobado muy pocos fármacos para tratar este cáncer y que los aprobados no tenían la efectividad deseable.

Así es. Afortunadamente, conocemos la enfermedad bastante mejor que hace unos 5 años. En cuanto a lo comentado sobre los fármacos, es la realidad de lo que sucedió desde el año 2000 a 2010. Puede parecer un mensaje negativo, pero ya hay que considerarlo un mensaje del pasado, dado que en los próximos 5 a 10 años vamos a tener buenas noticias en este sentido.

— En dicha revisión, comentaba que, en relación con el manejo clínico, el avance más significativo ha sido el aumento de la supervivencia de los pacientes que ha supuesto el tratamiento con quimioterapia y quimiorradiación después de la cirugía.

Es cierto. Hoy sabemos que, de los pacientes que se operan —que solamente son alrededor de un 20%—, aquellos a los que luego administramos 6 meses de quimioterapia tienen un mejor pronóstico que los que no tratamos. Desde el punto de vista de la supervivencia a 5 años, esto ha sido en mi opinión el avance más importante.

— ¿En qué medida se ha avanzado en el diagnóstico de estos pacientes?

En el ámbito del diagnóstico se ha avanzado mucho, sobre todo gracias a las nuevas técnicas de imagen. No tanto en el tratamiento. Los resultados que obtenemos con la quimioterapia son prácticamente los mismos que obteníamos en el año 2000.

— Sin embargo, ¿en un futuro próximo puede cambiar este panorama con la aparición de nuevos tratamientos más eficaces?

Pienso que sí. Hay una gran cantidad de fármacos en investigación. Es importante resaltar que cada vez estamos seleccionando y desarrollando mejor en el laboratorio los fármacos que utilizamos después en la clínica. De hecho, hay 2 o 3 fármacos candidatos realmente interesantes.

—¿Los que actúan sobre la proteína SPARC, por ejemplo?

SPARC es una proteína producida por el cáncer de páncreas, además de otros tumores. Es muy importante para el desarrollo de unos de los componentes del cáncer de páncreas, que es el estroma tumoral. Estamos viendo que los fármacos dirigidos contra SPARC son capaces de eliminar ese estroma, que no es un componente tumoral en el sentido estricto de la palabra, pero es fundamental para que las células cancerígenas crezcan en él bien alimentadas. La destrucción del estroma tiene implicaciones importantes en la posterior destrucción del cáncer. Los resultados que tenemos con el uso de fármacos dirigidos contra esta proteína son bastante alentadores.

— ¿Qué otros mecanismos de acción se están ensayando para tratar este cáncer?

Se están investigando muchos. Entre aquellos que ahora se encuentran en fases de desarrollo clínico más avanzadas y que parecen tener un mejor futuro, además de los ya citados que actúan contra SPARC, tenemos los dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1). Disponemos ya de datos muy esperanzadores de estudios de fase II, y son fármacos que ya se están ensayando en fase III. Además, se investigan combinaciones de agentes que inhiben la vía K-RAS y la vía PI3K. Estas combinaciones de fármacos, por lo menos en modelos iniciales, han demostrado tener una actividad importante.

— Usted también ha investigado en el campo de las células madre del cáncer de páncreas. ¿Qué nos puede comentar acerca de esos trabajos?

Nuestro grupo participó en los primeros estudios de tratamiento contra células madre de cáncer de páncreas. Disponemos de datos de laboratorio que resultan muy interesantes. En el marco de las estrategias terapéuticas que se están investigando, hay una serie de fármacos que son especialmente activos contra dianas que se hallan en esas células madre, como la vía de Wnt o la vía de Hedgehog, y esperamos que esos fármacos sean capaces de erradicar dichas células, responsables de una parte importante de los efectos de los tumores de páncreas.

— También participó en la secuenciación genética del cáncer de páncreas, publicada en Science en 2008. ¿Qué nuevos conocimientos destacaría de los que aportó esta investigación y qué aplicaciones prácticas pueden tener?

Fue fascinante conocer con tanto detalle un grupo importante de tumores pancreáticos. El hallazgo más destacado es que se trata de tumores complejos y muy heterogéneos. Por lo tanto, creo que la aplicación práctica de este conocimiento no está todavía clara, al menos en mi mente. Debemos asumir esos 2 conceptos, complejidad y heterogeneidad, que tienen importantes repercusiones desde el punto de vista práctico.

— Recientemente, los medios de comunicación se han hecho eco de un caso clínico, publicado en Molecular Cancer Therapeutics, en el que se ha tratado con éxito a un paciente de 61 años con cáncer avanzado de páncreas, tras haber trasplantado partes del tumor a ratones. ¿Qué puede comentarnos de ese caso?

Hay que matizar que en algunos medios se ha mencionado que se trata de un caso de curación, pero esto es un concepto temporal. El paciente está vivo pero no sabemos qué sucederá mañana. Lo cierto es que se trata de un paciente que se encontraba en un estadio avanzado y que ahora está mucho mejor, no por casualidad, sino porque secuenciamos su tumor, encontramos una serie de genes que eran atractivos desde el punto de vista terapéutico y pudimos probar distintas estrategias en ratones a los que se había trasplantado el tumor. De ellas, seleccionamos la que mejor funcionaba en los ratones —mitomicina C— y la administramos al paciente, que evolucionó de forma fantástica. Presentaba una mutación en el gen PALB2, aparte de otras 40 o 50 mutaciones, y sabíamos qué hacer con esa mutación en concreto. Sin embargo, se trataba del único paciente con dicha mutación. Con este trabajo, PALB2 se ha con- firmado como una nueva diana terapéutica, pero sólo la vamos a encontrar en un 1 o un 2% de pacientes.

— ¿Se trata entonces de buscar qué es lo mejor para cada paciente de manera individualizada?

Así es. Sabemos que la tarta del cáncer de páncreas ya no es homogénea, sino que está formada por grupos distintos muy pequeños. Lo que debemos hacer es ir partiéndola y conocer cuál es el talón de Aquiles de cada uno de esos grupos. Al secuenciar los genes, encontramos una gran complejidad, pero está formada en gran parte por ruido. No todo son mutaciones importantes, y sería imposible tratarlas todas, ya que no disponemos de fármacos ni tampoco vamos a administrar 50 fármacos a un paciente. Para solucionar este problema son muy importantes los xenoinjertos, ya que en ellos sí que podemos probar todos los fármacos que tenemos. En el caso del paciente que comentamos, probamos 17 fármacos y pudimos seleccionar el que funcionó mejor, la mitomicina C.

— ¿Cuál fue el mecanismo por el cual este fármaco actuó en este paciente que presentaba la mutación en PALB2?

La proteína PALB2 altera la capacidad del tumor para replicar el daño del ADN. Con la mitomicina C dañamos el ADN, y dado que la proteína no puede repararlo, las células tumorales se mueren.

— ¿Sigue estudiando este procedimiento ahora en el CNIO? ¿Qué instituciones participan en esta investigación?

Ya hemos comenzado a aplicarlo y llevamos cerca de 100 pacientes, que proceden del Centro Integral Oncológico Clara Campal y, próximamente también del Hospital de Fuenlabrada.

— ¿Qué otros proyectos de investigación de los que tiene en marcha nos puede comentar?

Nuestras actuales investigaciones se centran fundamentalmente en 3 áreas. En primer lugar, en ensayar nuevos fármacos. En segundo, tenemos un proyecto importante en medicina personalizada. De hecho, el caso del paciente que hemos comentado es un ejemplo de lo que deseamos hacer, con el fin de que el procedimiento sea asequible para más pacientes y más tumores. Finalmente, buena parte de nuestra investigación está centrada en la proteína SPARC. Pienso que el tratamiento del cáncer de páncreas va a cambiar dentro de poco tiempo y que los fármacos dirigidos contra SPARC se van a convertir en el tratamiento estándar.

— ¿Cree entonces que el cáncer de páncreas se podrá controlar algún día del mismo modo que se ha conseguido en otros tipos de tumores?

Espero que sí, pero aún se tardará unos cuantos años en lograrlo



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