viernes, 18 de marzo de 2011

El filón de los receptores purinérgicos - DiarioMedico.com

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ESPAÑA
Es una de las moléculas más primitivas
El filón de los receptores purinérgicos
La señalización purinérgica es una de las más primitivas y posiblemente extendidas en el ámbito intercelular eucariota, y sin embargo se encuentra en plena vanguardia biomédica. Su identificación por Geoffrey Burnstock, en la actualidad profesor emérito del University College de Londres, se remonta ya a cuatro décadas. Durante ese tiempo, tras superar las reticencias iniciales de los colegas, se ha constatado un amplio potencial terapéutico en este tipo de nucleótidos y sus receptores. Las posibilidades son muy numerosas; aquí se exponen algunas de ellas.


Sonia Moreno - Viernes, 18 de Marzo de 2011 - Actualizado a las 00:00h.



Geoffrey Burnstock, pionero en señalización purinérgica.



Como muchas otras gestas científicas, esta historia comenzó con el empeño de un científico por defender una idea original y opuesta a la teoría predominante. Arrancaba la década de 1970 y el investigador británico Geoffrey Burnstock publicó que el nucleótido trifosfato de adenosina (ATP) también actuaba en la señalización extracelular. Nadie le creyó. Entonces se asumía que el sistema nervioso autónomo contaba en exclusiva con dos transmisores, pero Burnstock había identificado uno que no era ni el adrenérgico ni el colinérgico. Tras investigar en diferentes moléculas, un barrido por la literatura científica le llevó hasta un antiguo trabajo, de 1929, que proponía, casi coincidiendo con el hallazgo del nucleótido, la acción extracelular de ATP y su efecto vasodilatador.

Considerada la moneda de cambio energético intracelular, parecía descabellado que ATP actuara fuera. Burnstock, que procede de una familia de boxeadores y llegó a la ciencia encadenando becas, no cejó hasta aportar las pruebas. ATP es un nucleótido de purina, por lo que acuñó el término de señalización purinérgica, que ahora alude en general a la señalización extracelular de nucleótidos y nucleósidos.

Los nucleótidos y sus receptores son las dianas terapéuticas de futuro; es un campo muy joven, donde casi ninguna respuesta se da por definitiva

"Es una de las moléculas biológicamente más primitivas y estaba seguro de que podía combinar ambas funciones: fuente de energía intracelular y señalización externa", comenta el científico. Hacia 1990 se identificaron y caracterizaron los receptores de ATP, divididos en dos grandes familias: P2X y P2Y.

Pronto se constató que los receptores de nucleótidos se encontraban por doquier en las células eucariotas, exhibiendo un gran potencial terapéutico. El antitrombótico clopidogrel, un antagonista del receptor P2Y12 que supuso el año pasado sólo en Estados Unidos unas ventas de 8.600 millones de dólares, es el ejemplo recurrente de las aplicaciones biomédicas de este campo. "Clopidogrel fue el primer desarrollo farmacológico significativo; supuso un impulso muy importante para nosotros". En ese nosotros, Burnstock incluye a la parte de la comunidad científica que investiga en señalización purinérgica. Esta semana, parte de ese club se ha reunido durante dos días en Madrid, con el apoyo de la Fundación Ramón Areces, y bajo la coordinación de Mª Teresa Miras-Portugal, presidenta de la Real Academia Nacional de Farmacia y catedrática de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad Complutense de Madrid (UCM). La cita ha servido para exponer pistas sobre el recorrido que siguen estos grupos de investigadores: un camino multidireccional y en expansión.

Clopidogrel fue el primer desarrollo y un gran impulso; sabemos que a la industria le gusta invertir en la señalización purinérgica

Regeneración axonal


Miras-Portugal considera que "los nucleótidos y sus receptores son las dianas terapéuticas de futuro". Su grupo está centrado en la comunicación neural mediada por nucleótidos. "Hallamos que en las etapas del desarrollo embrionario estos receptores son necesarios para encauzar la terminal nerviosa hacia su destino: marcan el camino", explica Miras-Portugal. Estos trabajos podrían ser de utilidad en la regeneración axonal, tanto en lesiones nerviosas como en neuropatologías donde la alteración se localiza en la terminal sináptica de la conexión, por ejemplo, la enfermedad de Huntington.

En la sinapsis tripartita la señalización purinérgica tiene un papel importante, incluida en la comunicación entre astrocitos

Los nucleótidos extracelulares pueden abrir los ojos a muchos, y de forma literal. Jesús Pintor, profesor de Bioquímica y Biología Molecular de la UCM, estudia la utilidad de administrarlos en el glaucoma, los procesos de reepitelización corneal y el ojo seco. Entre otros hallazgos, el grupo de Pintor ha identificado dos receptores implicados en el proceso de la presión intraocular. "P2Y1 está presente en la acción de la malla trabecular para drenar el humor acuoso; además, P2Y1 eleva la presión intraocular y, si lo silenciamos mediante técnicas de interferencia por ARN, la presión cae dramáticamente. Son investigaciones complejas, pues hay receptores implicados en toda la parte interna del ojo y, al administrar un nucleótido, su efecto puede alcanzar muchas partes. No trabajas con solistas, sino conun coro".

En el campo de la oftalmología se podrían desarrollar tratamientos para el glaucoma, la reepitelización corneal y el ojo seco

Ubicuidad


"Es cierto que su ubicuidad puede ser un obstáculo en el desarrollo de fármacos a la hora de manejar los efectos secundarios", reconoce Burnstock. "Por otra parte, también hay receptores muy específicos". Es el caso de P2X3, localizado en su práctica totalidad en los nervios sensitivos; o de P2X6, en las células endoteliales.

De hecho, P2X3 podría originar una vía muy útil en el control del dolor: "La industria farmacéutica es muy reservada, pero sabemos que le gusta invertir en señalización purinérgica. Hay ensayos clínicos con agonistas de este receptor que podrían convertirse en una opción en el dolor oncológico". Además, en cáncer se ha visto que la regulación de ATP puede mediar el control tumoral y la metástasis, sobre todo en próstata, vejiga, mama y melanoma. Algunos de estos receptores también tienen un papel en la incontinencia urinaria y la cistitis.

"Es un campo muy joven, cuyo conocimiento estamos construyendo y donde casi ninguna respuesta se da por definitiva", apostilla Miras-Portugal. Y Burnstock añade: "Tengo casi 82 años. Espero vivir lo suficiente para ver más frutos de estas investigaciones".
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