Un concepto de fármaco ambivalente es posible - DiarioMedico.com

Robert J. Lefkowitz Robert J. Lefkowitz, catedrático de Medicina de la Universidad de Duke, en Durham. (José Luis Pindado)

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ESPAÑA
ANTAGONISTA DE UNAs SEÑALES, AGONISTA DE OTRAS
Un concepto de fármaco ambivalente es posible
Robert J. Lefkowitz recoge mañana en Madrid el Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento y avanza sus investigaciones sobre un nuevo concepto de fármaco que podría ser más específico y menos tóxico.

Sonia Moreno - Martes, 22 de Junio de 2010 - Actualizado a las 00:00h.


Robert J. Lefkowitz, catedrático de la Universidad de Duke, en Durham (Carolina del Norte), inició hace más de tres décadas una línea de investigación que condujo al hallazgo de los receptores acoplados a las proteínas G, una gran familia de receptores transmembrana que desde su posición privilegiada en la superficie e interior de la célula, la conectan con todo tipo de hormonas, fármacos y neurotransmisores.

Esas proteínas, también conocidas como receptores 7TM (por su estructura en forma de cadena proteica entrelazada en la membrana de la célula, de manera que la atraviesa siete veces), son el objeto de interacción de más de la mitad de los fármacos que se emplean en la actualidad.Así se puede explicar que el profesor Lefkowitz, con más de 850 publicaciones, tenga un índice h (Hirsch) de 171.

Los opiáceos son otra familia susceptible del 'ligando sesgado', limitando así efectos secundarios como la pérdida paulatina de eficacia

Y éstos son algunos de los motivos por los que el científico neoyorquino recibe hoy el Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento 2009 en la categoría de Biomedicina, según ha destacado el miembro del jurado Mariano Barbacid, director del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas. Por si fueran pocas estas aportaciones, las investigaciones de Lefkowitz podrían conducir a un nuevo tipo de fármaco, que de hecho ya está siendo ensayado en fases muy preliminares en una pequeña biotecnológica, la start-up cofundada por él con el nombre de Trevena.

Una de las características que se daban por sentadas de los receptores transmembrana es que actúan estimulando a la proteína G, mientras que otro tipo de proteína, la beta-arrestina, las desactivan; este hecho explicaba que el uso continuado de ciertos fármacos, como la morfina, provoque su pérdida de eficacia. Sin embargo, el laboratorio de Lefkowitz constató hace poco que las beta-arrestinas también podían transmitir señales desde los receptores transmembrana al interior de la célula: "Más aún, descubrimos que es posible desarrollar fármacos que bloqueen señales procedentes de la proteína G y, simultáneamente, estimulen acciones a través de las beta-arrestinas", expone el científico, destacando que podría obtenerse un nuevo tipo de fármacos ambivalentes: antagonistas de ciertas señales y agonistas de otras.

Este concepto, llamado de "ligandos sesgados", ha cristalizado en el fármaco que estudia su compañía y que podría ser útil en los pacientes con insuficiencia cardiaca aguda; la molécula actúa bloqueando el receptor de la angiontensina y estimulando la beta-arrestina, "lo que parece ejercer un efecto antiapoptósico, impidiendo la necrosis del tejido cardiovascular".

El científico ha diseñado una molécula que bloquea al receptor de la angiotensina, a través de la proteína G, y a la vez, estimula la beta-arrestina

De momento, tras llevar a cabo con éxito experimentos in vitro y en modelos animales, esperan resultados de un pequeño estudio de seguridad sobre individuos sanos.Especulando sobre otras aplicaciones de estos fármacos ambivalentes, Lefkowitz se ha referido a los opiáceos, cuya potencia analgésica se ve empañada por efectos secundarios en la función respiratoria y en la pérdida de sensibilidad a su efecto.

"Los opiáceos también están mediados por las beta-arrestinas, así que se podría diseñar una molécula con una acción doble que eludiera dichos efectos".Lefkowitz considera que este gran reto de lograr fármacos más específicos y con menos efectos secundarios no necesariamente vendrá de la farmacogenómica. "Es una idea muy atractiva, pero todavía está por ver el impacto real que tendrá en la medicina.

Sí es cierto que hay ejemplos de contribución a la clínica, algunos incluso cercanos al campo en el que yo trabajo: en los receptores beta-adrenérgicos hemos identificado ciertos polimorfismos que parecen estar detrás de la sensibilidad de los pacientes a los betabloqueantes. Sin embargo, no creo que muchos médicos estén esperando la llegada de una prueba para probar si un fármaco concreto funciona o no en un paciente".

En muchos de los receptores por él descritos, se han encontrado polimorfismos, pero "al menos hasta ahora muy pocos han demostrado influir en diferencias de sensibilidad a un mismo fármaco; e incluso en ese pequeño número de casos parece que no es algo en lo que estén interesados los clínicos".