PUBLICADO EN 'JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION'
Un fármaco contra la malaria podría ayudar a superar la resistencia a medicamentos del melanoma BRAF
JANO.es · 25 Febrero 2014 10:43
Un estudio abre la puerta al uso combinado de inhibidores de BRAF e inhibidores de la autofagia como opción terapéutica para los pacientes con tumores resistentes.
Un estudio preclínico publicado en Journal of Clinical Investigation revela que en muchos casos la resistencia de los pacientes con melanoma BRAF a los medicamentos se debe a un mecanismo de autofagia inducido por los inhibidores de BRAF vermurafenib y dabrafenib.
La autofagia es un proceso por el cual las células cancerosas reciclan elementos esenciales para, de ese modo, seguir creciendo. Los autores de este trabajo hallaron que, al bloquear este camino con el fármaco antipalúdico hidroxicloroquina (HCQ), los inhibidores de BRAF cumplen mejor con su cometido.
La mitad de los pacientes con melanoma con la mutación BRAF presentan una respuesta positiva al tratamiento con inhibidores de BRAF, pero casi todos desarrollan resistencia a los medicamentos y acaban experimentando una progresión de la enfermedad.
"Este estudio abre la puerta a la terapia de combinación con inhibidores de BRAF e inhibidores de la autofagia como una opción terapéutica para los pacientes cuyos tumores son resistentes", subraya Ravi K. AmarFavadi, profesor asistente de Medicina en la División de Hematología/Oncología, en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania, en Filadelfia, Estados Unidos.
"Aquí mostramos que los inhibidores de BRAF inducen la autofagia como una manera de escapar de la muerte celular, lo que nos da pistas sobre la forma de interferir con este mecanismo de resistencia y mejorar los resultados para estos pacientes", añade el también líder del Programa de Terapéutica del Cáncer en el Centro de Cáncer Abramson de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania.
Amaravadi y su equipo ya han puesto en marcha un análisis clínico para los pacientes con melanoma avanzado BRAF mutante para ver cómo toleran el tratamiento de HCQ con el inhibidor de BRAF vemurafenib . "Hasta ahora -afirma-- estamos observando un beneficio para los pacientes y baja toxicidad."
Fármaco contra la malaria
Mediante el uso de biopsias de tumores de pacientes con melanoma BRAF tratados con inhibidores de BRAF o con inhibidores de BRAF y MEK combinados, una mezcla de fármacos recientemente aprobados por la agencia norteamericana del medicamento (FDA, en sus siglas en inglés) para combatir los otros mecanismos de resistencia, los científicos observaron que los tumores resistentes a los inhibidores de BRAF aumentaron los niveles de la autofagia en comparación con los tumores de referencia. Por otra parte, el nivel de la autofagia inducida por el tratamiento se correlacionó con tasas bajas de respuesta y un tiempo de supervivencia libre de progresión más corto.
Los investigadores también examinaron líneas celulares de melanoma con BRAF mutante y encontraron que la inhibición de BRAF induce la autofagia por medio de una respuesta al estrés del retículo endoplásmico (ER, por sus siglas en inglés). La unión de una mutación BRAF al guardia del estrés del retículo endoplásmico GRP78 provoca una interacción molecular que conduce a la resistencia y establece un nuevo eje de señalización con múltiples objetivos de fármacos, señala Amaravadi.
Además, encontraron que el bloqueo de este mecanismo con HCQ, un fármaco utilizado para tratar la malaria que se ha demostrado en estudios previos que limita la autofagia, frena la autofagia inducida por inhibidores de BRAF y avanza en la muerte de células de cáncer en modelos de ratón. "A medida que el uso de inhibidores de BRAF sea más generalizado, tendremos que descubrir nuevas opciones para nuestros pacientes para que puedan superar esta resistencia a la que están predestinados", destaca el autor principal del estudio.
Journal of Clinical Investigation (2014); doi:10.1172/JCI70454.
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