Cáncer de mama: cuando se conocen casi todas las alteraciones

Nuevos proyectos internacionales en cáncer de mama se están llevando a cabo con el objetivo de alcanzar mejores decisiones terapéuticas en diagnósticos y tratamientos. Dianas terapéuticas como la CDK4/6 o el PI3K podían contribuir a mejorar la supervivencia en pacientes con tumor hormono-sensible.

Aleix Prat. Jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínic de Barcelona | 06/10/2017 00:00

De forma similar a otros tumores sólidos, el cáncer de mama está experimentando un cambio sustancial en su diagnóstico y tratamiento. Gracias a proyectos internacionales de investigación como el Atlas del Genoma del Cáncer, hoy conocemos prácticamente todas las alteraciones genómicas o moleculares del cáncer de mama, tanto de la enfermedad localizada como avanzada o metastásica. El reto ahora es averiguar cómo utilizar toda, o parte, de esta información biológica para tomar mejores decisiones terapéuticas. Afortunadamente, algunas de estas alteraciones moleculares son claras dianas terapéuticas. Entre ellas, se encuentran las cinasas dependientes de las ciclinas 4 y 6 (CDK4/6) que regulan el ciclo celular de la célula tumoral hormono-sensible. En este contexto, fármacos orales que inhiben CDK4/6, junto al tratamiento endocrino, han demostrado recientemente mejorar la supervivencia en un año en pacientes con cáncer de mama hormono-sensible avanzado. No curamos la enfermedad avanzada, pero fármacos de esta clase nos ayudan a cronificarla.

Otra diana terapéutica prometedora es PI3K o PIK3CA. Este gen está mutado en el 30 por ciento de tumores de mama y es responsable de la activación de la vía de señalización intracelular PI3K/mTOR, que aumenta la proliferación, supervivencia e invasión de las células tumorales. Fármacos orales que inhiben la cinasa de PI3K están en ensayos clínicos en fase 3 en pacientes con cáncer de mama avanzado hormono-sensible con mutaciones en este gen en el tumor. Esperamos resultados en breve, que podrían llevar a su aprobación por las agencias reguladoras. Otra diana de interés es el mismo receptor de estrógeno, que puede mutar en hasta un 30 por ciento de los casos. Esta mutación permite a las células tumorales hacerse insensibles a los tratamientos endocrinos como los inhibidores de aromatasa. Fármacos novedosos para atacar el receptor de estrógeno mutado están en desarrollo.

Detectable en biopsia líquida

También es novedosa la diana basada en las mutaciones del gen HER2, que suele estar amplificado en un 20 por ciento de pacientes y ha sido una de las dianas más exitosas en cáncer de mama en la última década. Curiosamente, en un pequeño subgrupo de pacientes con cáncer de mama HER2-negativo, se han encontrado mutaciones que activan la cinasa de HER2. En este contexto, fármacos que inhiben esta cinasa, como neratinib, se investigan con resultados preliminares prometedores. Un aspecto importante relacionado con la detección de mutaciones del tumor es la posibilidad de detectarlas con biopsia líquida.

Otra área de gran interés son los fármacos que activan al sistema inmunológico mediante su unión a las proteínas PD1 y PDL1 presentes en la interacción del linfocito T con la célula tumoral. Los resultados preliminares de los estudios en fase 2 demuestran que existe un subgrupo de pacientes, sobre todo con cáncer de mama triple-negativo u hormono-insensible, que obtienen un elevado beneficio al tratamiento, como sucede en otros tipos de cáncer como el melanoma o el cáncer de pulmón. El reto ahora es averiguar cómo podemos identificar a prioriquién se beneficia y quién no. Análisis genómicos del tumor y del sistema inmunológico probablemente nos permitan conseguir tal objetivo. Una alteración molecular que parece prometedora para identificar a estos pacientes es la presencia de un estado hipermutado en el tumor. Finalmente, para las pacientes con cáncer de mama avanzado con mutaciones en los genes hereditarios BRCA1/2 es de interés la enzima PARP, responsable de la reparación del ADN. Fármacos dirigidos contra PARP, como el olaparib, han mostrado aumentar la supervivencia respecto a la quimioterapia en fase 3. En los próximos años esperamos la incorporación a la clínica de estos y otros fármacos novedosos, y de herramientas genómicas que nos permitan tratar y diagnosticar de forma más precisa a las pacientes con cáncer de mama.