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PUBLICADO EN 'JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION'

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VHIO · 26 junio 2018 18:30

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Investigadores del Grupo de Células Madre y Cáncer del Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO) de Barcelona han descubierto una nueva diana terapéutica que podría ayudar a eliminar estas células resistentes a los fármacos y responsables de las recaídas, el factor epigenético TET2. Este descubrimiento, publicado en The Journal of Clinical Investigation, ha sido posible después de diez años de investigación en la que también ha participado la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Fundación Fero, el Instituto de Salud Carlos III, Ciberonc y Cellex.

Un tumor está conformado por células que han adquirido todas las alteraciones necesarias para crecer y multiplicarse de forma continua e incontrolada, si bien existen mecanismos moleculares que son capaces de imponerse a este crecimiento, obligando a algunas de estas células a entrar en latencia. Hasta la fecha, la mayoría de los fármacos frenan el crecimiento de los tumores matando a las células que proliferan y no a las que están dormidas.

Éstas, indetectables en su mayoría, permanecen en el organismo como semillas, dispersándose por diferentes rincones del cuerpo y siendo resistentes a los tratamientos. Por motivos aún desconocidos, en un momento determinado estas células durmientes se despiertan, actúan como células madre, regeneran todo el tumor original y se propagan a nuevos órganos, lo que se conoce como metástasis.

En concreto, el trabajo ha servido para perfeccionar un método que ha permitido identificar y aislar estas células durmientes. "Esta fue la llave mágica que abrió el estudio de estas células latentes, las semillas que dan lugar a las recaídas en los pacientes aparentemente curados", afirma el investigador principal del estudio, Héctor Palmer. Una vez identificadas estas esquivas células durmientes, el trabajo llevado a cabo por los investigadores del VHIO ha permitido conocer varias de sus características.

Entre ellas, resulta "determinante" la actividad del factor epigenético TET2. "Existen mecanismos ancestrales que podemos observar en otros escenarios biológicos, como la hibernación o la letargia en la que algunos seres vivos entran en momentos de adversidad para sobrevivir ante la falta de nutrientes. Al igual que estos casos no patológicos, en el caso del cáncer las células no solo paran su maquinaria de crecimiento, sino que lo hacen de forma muy ordenada, permitiendo preservar todo su potencial para regenerar un tumor en el momento de despertarse", explica Palmer.

En este escenario, TET2 actúa como un director de orquesta que conduce con precisión la actividad global del genoma para que se recoja ordenadamente y obliga a la célula a dormirse sin perder todo su futuro potencial maligno. Así, la actividad de TET2 es fundamental para que estas células tumorales puedan entrar en latencia o dormirse y no morir en el proceso.

Nueva diana terapéutica

De esta forma, los investigadores han demostrado que la eliminación artificial de TET2 sirve para matar a todas las células tumorales durmientes, convirtiéndose por tanto en una nueva diana terapéutica. "Desde que identificamos TET2 como el talón de Aquiles de las células durmientes, estamos desarrollando nuevos fármacos para bloquear su actividad enzimática. Estos fármacos permitirán eliminar las células resistentes de los tumores y prevenir de futuras recaídas", ha añadido Palmer.

La investigación llevada a cabo con estas células durmientes no sólo ha servido para identificar a TET2 como una posible diana terapéutica, también ha permitido definir un biomarcador que permite identificar estas células durmientes y resistentes a los tratamientos.

"TET2 es un enzima que oxida el genoma tumoral dejando una huella (la 5-hidroximetilcitosina o 5hmC) que puede medirse con técnicas convencionales de laboratorio. Nosotros hemos demostrado que alta actividad de TET2 implica altos niveles de 5hmC y una mayor posibilidad de resistir a los tratamientos y de que los pacientes recaigan. Detectando las células con 5hmC podemos predecir si un paciente resistirá a los tratamientos y si recaerá más pronto", ha enfatizado.

Finalmente, los datos de investigación han demostrado que estas células tumorales durmientes son un fenómeno global, pudiendo identificarlas en diferentes tipos de cáncer como los de colon, mama, pulmón, glioblastoma, melanoma y otros. Así, el disponer tanto de biomarcadores que permitan predecir la resistencia a los tratamientos y la posibilidad de nuevas recaídas, así como el desarrollar inhibidores de TET2 podrían servir para beneficiar a un gran número de pacientes.