lunes, 11 de noviembre de 2019

Cáncer de próstata, nutrición y suplementos alimentarios (PDQ®) 3/11 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Cáncer de próstata, nutrición y suplementos alimentarios (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Cáncer de próstata, nutrición y suplementos alimentarios (PDQ®)–Versión para profesionales de salud



Té verde

Aspectos generales

Esta sección contiene la siguiente información clave:
  • Todo el té proviene de la planta Camellia sinensis (L.) Kuntze; los métodos de procesamiento de las hojas luego determinan el tipo de té que se produce. Para el té verde, las hojas se cuecen al vapor y se secan.
  • En algunos estudios de investigación se indica que el té verde podría tener un efecto protector contra enfermedades cardiovasculares y varias formas de cáncer, como el cáncer de próstata.
  • Las catequinas son compuestos polifenólicos del té que se relacionan con muchos de los efectos saludables que se le atribuyen.
  • Las catequinas del té verde (CTV) son, entre otras, (−)3-galato de epigalocatequina (GEGC), (−)-epicatequina (EC), (−)-epigalocatequina (EGC), (−)3-galato de epicatequina (GEC) y proantocianidinas oligoméricas derivadas de los monómeros de estas catequinas, que son las menos estudiadas.
  • En ensayos de laboratoriopreclínicos y en ensayos clínicos de fase inicial se identificó el GEGC como uno de los moduladores más potentes de las vías moleculares que se cree que son relevantes para la carcinogénesis de la próstata. Se demostró que el GEGC actúa como un antagonista androgénico que puede bloquear la proliferación celular del cáncer de próstata, interrumpir la producción del antígeno prostático específico (PSA) en las células cancerosas de la próstata, y en estudios in vitro, mostró una actividad proapoptótica potente y selectiva en líneas celulares del cáncer de próstata.
  • En estudios de ratones con adenocarcinoma transgénico de próstata de ratón (TRAMP), se observó que el consumo oral de una solución con CTV o GEGC solo, se relaciona con una reducción significativa del tamaño del tumor y una disminución tanto de la multiplicidad como del inicio del cáncer de próstata.
  • En los países asiáticos con un alto consumo de té verde per cápita, las tasas de mortalidad por cáncer de próstata se encuentran entre las más bajas del mundo y el riesgo de cáncer de próstata parece haber aumentado entre los hombres asiáticos que abandonan sus hábitos alimenticios originales cuando migran a los Estados Unidos. En los estudios de casos y controles y en los de cohortes, hasta el momento se han observado diversos resultados beneficiosos o neutros, con la excepción de un estudio en el que se observó un aumento del riesgo de presentar cáncer de próstata avanzado con el consumo de té verde.
  • Se ha tolerado bien el consumo de CTV en los ensayos clínicos dirigidos a hombres sin enfermedad, hombres con lesiones precursoras y hombres con cáncer de próstata. Los efectos secundarios disminuyeron con la formulación descafeinada y el consumo sin ayuno. Los efectos secundarios más comunes relacionados con las CTV fueron los síntomas gastrointestinales leves.
  • Al menos en dos ensayos controlados aleatorizados se observó una disminución general en la tasa de progresión a proliferación microacinar atípica o cáncer de próstata en hombres con neoplasia prostática intraepitelial de grado alto (NPIGA) tratado con CTV.

Información general y antecedentes

Los navegantes llevaron por primera vez el té a Inglaterra en 1644; aunque el té ha sido popular en Asia desde la antigüedad. Después del agua, el té es la bebida que más se consume en el mundo.[1] El té proviene de la planta C. sinensis y los métodos de procesamiento de las hojas determinan el tipo de té que se produce. El té verde no se fermenta, sino que se produce mediante una fase de inactivación enzimática con temperaturas elevadas (es decir, se tuestan de las hojas de té recién recogidas en una cazuela china o, tradicionalmente, se cocinan al vapor) para preservar los polifenoles (catequinas) y la frescura. En cambio, la enzima que cataliza la polimerización y oxidación de las catequinas y de otros componentes produce el color oscuro del té negro.[2] El té azul (oolong), el tercer tipo de té en importancia, contiene polifenoles semioxidados.[1]
En este sumario de información de PDQ,  se usa para referirse a las hojas de la planta C. sinensis o la bebida que se prepara con esas hojas.
En algunos estudios de observación y de intervención se indica que el té verde puede tener efectos protectores contra las enfermedades cardiovasculares [3] y existen pruebas de que el té verde puede proteger contra varias formas de cáncer.[4] Muchos de los beneficios para la salud que se relacionan con el té se atribuyen a los polifenoles. Las CTV son, entre otras, GEGC, EC, EGC, GEC y las proantocianidinas oligoméricas derivadas de los monómeros de estas catequinas. Entre estos compuestos, el GEGC es la catequina más abundante en el té verde y ha sido objeto de mucha investigación;[5] sin embargo, también se clasifica como compuesto promiscuo.[6] En ensayos de laboratorio, preclínicos y clínicos de fase inicial se identificó el GEGC como uno de los moduladores más potentes de las vías moleculares que se cree que son relevantes para la carcinogénesis de la próstata.[5] Las hojas de té también contienen grandes cantidades de catequinas oligoméricas, en particular, proantocianidinas oligoméricas. Estas, junto con los monómeros de catequina, constituyen los polifenoles de té verde (PTV). La composición de PTV y la proporción entre catequinas monoméricas y oligoméricas pueden variar mucho según el procesamiento y el origen de las hojas de té. Considerando que el GEGC y otras catequinas monoméricas interfieren con los ensayos in vitro y exhiben una amplia variación de efectos biológicos,[6,7] esto indica que la mayoría de los factores químicos responsables por los beneficios reales in vivo del té verde no se conocen.

Estudios preclínicos o con animales

Estudios in vitro

Las células cancerosas de próstata tratadas con GEGC (concentraciones de 0–80 μM) presentaron inhibición de la proliferación celular y disminución de las concentraciones de la proteína y el ARNm del PSA, en presencia o ausencia de andrógenos.[8]
En un estudio de 2011, se trataron las células cancerosas de próstata humana inicialmente con GEGC (concentraciones de 1,5–7,5 μM) y, luego, con radiación. En los resultados se describió que la exposición celular al GEGC durante 30 minutos antes de la radiación logró reducir la apoptosis en forma significativa en comparación con la radiación sola.[9]
En otro estudio, las células cancerosas de próstata tratadas con GEGC (0–50 μM) presentaron disminución dependiente de la dosis en la proliferación celular y aumento en la actividad de la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK) 1/2. Para estudiar más el efecto del GEGC en la vía ERK 1/2, se trataron las células con GEGC (0–50 μM) y un inhibidor de la proteína-cinasa activada por mitógenos (MEK) o un inhibidor de la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K). La inhibición de MEK no evitó el aumento regulado de ERK 1/2; aunque el inhibidor de la PI3K logró un bloqueo parcial de este aumento tras el tratamiento con GEGC. En estos hallazgos se indica que el GEGC podría prevenir la proliferación de células cancerosas de próstata al aumentar la actividad de ERK 1/2 por un mecanismo que depende de PI3K y que es independiente de MEK.[10]
Según un estudio de 2010, las células cancerosas de próstata tratadas con GEGC (20–120 μM) presentaron cambios en el grado de expresión de 40 genes, entre estos, un descenso cuádruple en el inhibidor 2 de unión a ADN (ID2, una proteína que interviene en la supervivencia y proliferación celular). Además, la expresión forzada de ID2 en las células tratadas con 80 μM de GEGC produjo disminución de la apoptosis, lo que indica que el GEGC podría causar destrucción celular por un mecanismo relacionado con ID2.[11]
Los adelantos en nanotecnología (nanoquimioprevención) resultan en una administración más eficaz de GEGC en los hombres con riesgo de presentar cáncer de próstata. Las células del cáncer de próstata se trataron con nanopartículas cargadas de GEGC (100 μM) o GEGC libre. Aunque ambos tratamientos disminuyeron la proliferación y provocaron apoptosis, el tratamiento con nanopartículas logró mayor efecto con concentraciones más bajas que el GEGC libre. En estos resultados se indica que utilizar un sistema de administración con nanopartículas de GEGC puede aumentar la biodisponibilidad y mejorar los efectos quimiopreventivos del mismo.[12] En un estudio, se encapsuló GEGC (30 μM) en nanopartículas con polímeros dirigidos al antígeno prostático específico de membrana (PSMA). Aunque disminuyó la proliferación de las células cancerosas de próstata tratadas con esta intervención, esta no afectó a las células benignas de control. En estos resultados se indica que este sistema de administración podría ser eficaz para el tratamiento selectivo de células cancerosas de próstata.[13]
En la investigación también se indica que la glutatión S-transferasa p1 (GSTP1) podría actuar como supresor tumoral y que la hipermetilación de ciertas regiones de este gen (es decir, islas CpG) podría ser un marcador molecular de cáncer de próstata. El aumento de la metilación produce inactivación del gen. En una serie de experimentos se investigó el efecto sobre la expresión de GSTP1 de los polifenoles de té verde. El tratamiento de tipos diferentes de células cancerosas de próstata con polifenoles de té verde (1–10 μg/ml de Polyphenon E) llevó a la reexpresión de GSTP1 dado que se revirtió la hipermetilación y se redujo la expresión de proteínas con dominio de unión metil-CpG, que se fijan al ADN metilado. En estos resultados se indica que los polifenoles de té verde pueden producir efectos quimiopreventivos a través de procesos de inactivación de genes.[14]
En los resultados de un estudio de 2011, se indicó que los polifenoles de té verde pueden tener efectos antineoplásicos por inhibición de las histona-desacetilasas (HDAC). Es frecuente que las HDAC de clase I se sobrexpresen en varios tipos de cáncer, como el cáncer de próstata. El tratamiento de células cancerosas de próstata humana con polifenoles de té verde (10–80 μg/ml de Polyphenon E) redujo la actividad de las HDAC de clase I y elevó la expresión de Bax, una proteína proapoptótica.[15]
Los resultados se deben interpretar con cautela debido al empleo de concentraciones altas de polifenoles de té en algunos de los experimentos in vitro. En estudios con seres humanos, se indicó que después de tomar 2 o 3 tazas de té verde las concentraciones sanguíneas de GEGC oscilan entre 0,1 y 0,6 µM, y no superan 1 μM aun después de tomar 7 a 9 tazas de té verde.[16,17]

Estudios con animales

Se han usado modelos animales en varios estudios de investigación sobre los efectos de té verde en el cáncer de próstata. En un estudio, se les administró a ratones TRAMP agua sola o tratada con CTV (solución al 0,3 % de CTV; exposición equivalente a unas 6 tazas diarias de té verde). Después de 24 semanas, los ratones TRAMP que bebieron agua presentaban cáncer de próstata mientras que los tratados con CTV solo presentaban lesiones de neoplasia prostática intraepitelial, lo que indica que las CTV podrían retrasar la formación de los tumores de próstata.[18] En otro estudio, se administraron inyecciones de células cancerosas de próstata en ratones castrados que, luego, recibieron tratamiento diario con inyecciones intraperitoneales de 1 mg de GEGC o de un vehículo. El tratamiento con GEGC produjo disminución del volumen tumoral y de las concentraciones séricas del PSA, en comparación con el tratamiento con vehículo.
En un estudio de 2011, se observó un efecto antagonista androgénico del GEGC. Se presentó una interacción física del GEGC con el dominio de unión del ligando del receptor androgénico cuando se agregó GEGC a células cancerosas de próstata. Así mismo, se observó menor expresión de la proteína del receptor androgénico en los ratones que recibieron implantes de células tumorales y tratamiento con GEGC (inyecciones intraperitoneales de 1 mg de GEGC, 3 veces por semana) que en los que recibieron el vehículo.[19]
En un estudio de 2009, se inició una intervención con polifenoles de té verde (0,1 % de polifenoles de té verde en agua potable) en ratones TRAMP con edades diferentes (a fin de representar diferentes estadios de la formación del cáncer de próstata).[20] Se observó en estos resultados que, aunque todos los ratones que recibieron té verde tuvieron una supervivencia libre de tumor más larga que los de control que recibieron agua, los ratones que recibieron té verde durante más tiempo presentaron una ventaja.[20] En un estudio, se inició el tratamiento con GEGC (0,06 % de GEGC en agua potable, equivalente al consumo por un ser humano de 6 tazas diarias de té verde) a las 12 o 28 semanas de vida en ratones TRAMP. El tratamiento con GEGC eliminó la NPIGA en los ratones tratados a las 12 semanas de vida; sin embargo el GEGC no evitó la formación del cáncer de próstata en los ratones que iniciaron el tratamiento a las 28 semanas.[21]
En un estudio de un modelo de ratón TRAMP,[22] se demostró que la infusión oral de un extracto de PTV, a una dosis factible para seres humanos (equivalente a 6 tazas diarias de té verde), produjo un retraso significativo en la incidencia del tumor primario y en la carga tumoral según se evaluó en las imágenes de resonancia magnética consecutivas. También se observó disminución del peso prostático (64 % del inicial) y urogenital (72 %); inhibición del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (FCI-1) sérico; recuperación de las concentraciones de la proteína tipo 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP-3) y disminución marcada en la expresión proteica del antígeno nuclear de proliferación celular en los ratones TRAMP que consumieron PTV en comparación con los que consumieron agua. Además, el consumo de PTV causó apoptosis significativa, lo que posiblemente produjo disminución de la diseminación de células cancerosas y, de ese modo, inhibición de la formación, la progresión y las metástasis a órganos distantes. En otro estudio, 119 ratones TRAMP y 119 ratones C57BL/6J recibieron tratamiento oral a libre demanda con una de tres dosis de Polyphenon E (200, 500 o 1000 mg/kg/día) en agua potable, lo que reproduce las dosis factibles en seres humanos. Las evaluaciones de inocuidad y eficacia se realizaron al inicio y a las 12, 22 y 32 semanas de vida de los ratones. En los resultados se observó una disminución significativa del número y el tamaño de los tumores en los ratones TRAMP tratados en comparación con los animales que no recibieron tratamiento. A las 32 semanas de vida, se observaron metástasis en el 100 % (8/8) de los ratones TRAMP sin tratamiento en comparación con 13 % (2/16) de los ratones tratados con dosis altas de Polyphenon E durante el mismo periodo.[23]

Estudios de inocuidad con animales

En un estudio sobre toxicidad oral de 9 meses de duración, patrocinado por la División de Prevención de Cáncer (DCP) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), se administró en ayunas Polyphenon E (200, 500 o 1000 mg/kg/día) a sabuesos tipo beagle de ambos sexos. El estudio se suspendió de forma prematura debido a la pérdida excesiva de animales por morbilidad y mortalidad en todos los grupos de tratamiento. Estos estudios revelaron algunos efectos tóxicos poco comunes de tipo hepático, gastrointestinal y renal que son mortales y limitantes de dosis. En las necropsias macroscópicas se encontraron lesiones inducidas por el tratamiento en el tubo digestivo, el hígado, los riñones, los órganos genitales y el tejido hematopoyético de los sabuesos de ambos sexos. En el estudio de seguimiento de 13 semanas, la concentración sin efecto adverso observado fue mayor de 600 mg/kg/día de Polyphenon E.[24] Los resultados fueron normales cuando el estudio se llevó a cabo con los mismos requisitos de pruebas e intensidad de dosis en perros que habían comido. Se encontró una toxicidad inespecífica y una disminución de 10 veces en la dosis máxima tolerada en sabuesos beagle en ayunas en comparación con los sabuesos que habían comido, cuando se usaron PTV purificados con una concentración de menos de 77 % de GEGC.[25] No obstante, no se presentaron muertes en el estudio de seguimiento auspiciado por DCP-NCI llevado a cabo en perros que habían comido en comparación con perros en ayunas y en el que se utilizaron varias formulaciones de Polyphenon E, lo que sugiere que el estado de ayunas hace que los sistemas u órganos diana se vuelvan más vulnerables a los efectos del extracto de té verde.
En un estudio [23] no se observaron efectos hepatotóxicos o de otro tipo tras la administración de varias dosis de Polyphenon E estandarizado a ratones TRAMP. En los ratones C57BL/6J, el tratamiento prolongado (32 semanas) con Polyphenon E (200, 500 y 1000 mg/kg/día) se consideró inocuo y bien tolerado, sin indicios de toxicidad. Los ratones C57BL/6J no exhibieron diferencias en la apariencia o el comportamiento, ni cambios en el peso de la próstata o del cuerpo después de 32 semanas de tratamiento con las tres dosis de Polyphenon E. No se presentaron cambios histopatológicos visibles en el hígado, los pulmones o cualquiera de los lóbulos prostáticos de los ratones C57BL/6J tratados con tres dosis diferentes de Polyphenon E.[23] De forma similar, en otro estudio preclínico [26] no se observaron efectos tóxicos o de otro tipo con GEGC estandarizado en dosis de hasta 500 mg de la preparación de GEGC/kg por día.

Estudios con seres humanos

Estudios epidemiológicos

La relación entre consumo de té verde y cáncer de próstata se ha evaluado en varios estudios epidemiológicos.
En 2 metanálisis, se investigó el consumo de té verde y el riesgo de cáncer de próstata; en uno de los metanálisis se incluyó el té negro.[27,28] En cuanto al té verde, se identificaron siete estudios de observación, en su mayoría de Asia. En los resultados se describió que en tres estudios de casos y controles se observó una relación inversa estadísticamente significativa entre consumo de té verde y riesgo de cáncer de próstata; pero no se encontró relación en los cuatro estudios de cohorte. En cuanto al té negro, no se encontró relación entre su consumo y el riesgo de cáncer de próstata.[27] Los resultados incongruentes descritos en esos estudios de población se pueden atribuir a factores de confusión que son, entre otros, consumo de té salado o muy caliente, localización geográfica, consumo de tabaco y bebidas alcohólicas y otras diferencias alimentarias.[29-33] En los países asiáticos con un alto consumo de té verde per cápita, las tasas de mortalidad por cáncer de próstata se encuentran entre las más bajas del mundo [34] y el riesgo de cáncer de próstata parece haber aumentado entre los hombres asiáticos que abandonan sus hábitos alimenticios originales cuando migran a los Estados Unidos.[34] En términos generales, los hallazgos de estos estudios de población indican que el té verde podría servir para proteger a las poblaciones asiáticas del cáncer de próstata.[27,35] En la actualidad, no hay estudios epidemiológicos en otras poblaciones que permitan evaluar la relación entre consumo de té verde y riesgo o protección frente al cáncer de próstata. Dado el aumento mundial en el consumo de té verde, incluso en la población estadounidense, los datos emergentes de los estudios en curso contribuirán más a delimitar los efectos preventivos anticancerosos del té verde o de las CTV.

Estudios de intervención

Biodisponibilidad
En los estudios de intervención de fase I/II se notificó la biodisponibilidad de GEGC en plasma cuando se usaron dosis únicas o repetidas de GEGC; se señalaron concentraciones plasmáticas de GEGC más altas en estado de ayuno en comparación con un estado posprandial.[36-38] En los estudios en los que se usaron dosis variables (400 mg y 800 mg de GEGC) de PTV y Polyphenon E administrados en planes de dosis única o repetida durante 3 a 6 semanas, se informó sobre una mediana de las concentraciones máximas de GEGC que osciló de 68,8 ng/ml a 390,36 ng/ml (consultar el Cuadro 1).[38-40] No todos los participantes de los grupos de tratamiento de estos y otros estudios [31,41,42] tenían concentraciones detectables de GEGC, lo que indica una posible variación individual en la absorción. En muchos estudios, no se podían detectar catequinas diferentes al GEGC, o las concentraciones de estas catequinas estaban por debajo de los límites cuantificables en plasma.
Las concentraciones tisulares de las catequinas también han sido muy variables en las evaluaciones. En un estudio llevado a cabo antes de la prostatectomía se observó, de modo particular, que las concentraciones de catequinas en el tejido prostático fueron bajas o indetectables después de la administración de Polyphenon E.[39] En un análisis del tejido prostático que se obtuvo de consumidores de té verde, se descubrió que hay formas metiladas y no metiladas de GEGC en la próstata después de un tratamiento corto con té verde; 48 % del GEGC se encuentra metilado.[39] Las formas metiladas del GEGC no son tan eficaces como el GEGC en cuanto a la inhibición de la proliferación celular y la inducción de la apoptosis de células cancerosas de próstata, lo que indica que el estado de metilación del GEGC podría afectar las propiedades de quimioprevención del té verde. Parece que los polimorfismos del gen de la catecol-O-metiltransferasa (COMT; la enzima que metila el GEGC) determinan el estado de metilación.[43]
Cuadro 1. Concentraciones plasmáticas de GEGC máximas
CitaDosis de GEGCEstadoDuraciónMediana de la concentración plasmática de GEGC (ng/ml)
DE = desviación estándar; GEGC = (−)3-galato de epigalocatequina; kg = kilogramos; mg = miligramos; ml = mililitro; ng = nanogramos.
[38]400 mgPosprandial, ayunas4 semanas155,4 (posprandial), 161,4 (ayunas)
800 mgPosprandial, ayunas4 semanas287,6 (posprandial), 390,36 (ayunas)
[39]800 mg (en Polyphenon E)Posprandial3–6 semanas68,8
[40]2 mg/kgAyunasDosis única77,9
[42]200 mg (2 veces por día)Posprandial1 año12,3 (DE, 24,8)
Prevención
En un estudio italiano realizado en un solo centro, se asignó al azar a 60 hombres con diagnóstico de NPIGA para recibir cápsulas de CTV (600 mg de CTV/día) o un placebo por 1 año. Después de 6 meses, se diagnosticó cáncer de próstata en 6 de 30 hombres del grupo de placebo; pero no se diagnosticaron casos entre los 30 que recibieron CTV. Después de 1 año, se diagnosticó cáncer de próstata en 9 hombres del grupo de placebo y 1 hombre del grupo de CTV (P < 0,01). En estos resultados se indica que las CTV podrían servir para prevenir el cáncer de próstata en grupos con alto riesgo de esta enfermedad.[44] En 2008, se publicaron los resultados de seguimiento de este estudio en dónde se indicó que los efectos inhibitorios de las CTV sobre la progresión del cáncer de próstata son duraderos.[45] Sin embargo, en ese estudio casi toda la reducción del riesgo de cáncer de próstata ocurrió en la biopsia de 6 meses, lo que indica que los resultados podrían estar sesgados por una distribución no aleatorizada del cáncer de próstata oculto al comienzo del estudio.[34] En este estudio, no se observaron disminuciones en el PSA sérico en el grupo de tratamiento en comparación con el de placebo.
En un estudio aleatorizado, multicéntrico más grande (NCT00596011) en los Estados Unidos, se estudiaron 97 hombres con NPIGA o proliferación microacinar atípica que recibieron una mezcla de CTV (200 mg de Polyphenon E, 2 veces por día).[42] La proliferación microacinar atípica es una afección que agrupa un conjunto amplio de lesiones de importancia clínica variable caracterizadas por atipia citológica o estructural que no son suficientes para establecer un diagnóstico definitivo de cáncer de próstata.[9,27] En los resultados se indicó que se toleró bien el consumo diario de una mezcla estandarizada y descafeinada de catequinas con 400 mg de GEGC por día (acumulado en el plasma),[42][Grado de comprobación: 1A], pero no se redujo de manera significativa la incidencia de cáncer de próstata en el grupo de tratamiento con Polyphenon E (5/49, 10,2 %) en comparación con el grupo de placebo (9/48, 18,8 %; P = 0,25). Sin embargo, en un análisis secundario planificado llevado a cabo en hombres que tenían NPIGA (sin proliferación microacinar atípica) al comienzo del estudio, se vinculó el Polyphenon E con una disminución significativa del criterio compuesto de valoración (cáncer de próstata más proliferación microacinar atípica) (3/26 Polyphenon E vs. 10/25 placebo, P < 0,024); estos resultados se explican, en su mayor parte, por la ausencia de proliferación microacinar atípica en la biopsia al final del estudio en el grupo de Polyphenon E (Polyphenon E [0/26] vs. el grupo de placebo [5/25]). No obstante, dado que no hay pruebas inequívocas de que la NPIGA y la proliferación microacinar atípica representen pasos lineales hacia el cáncer de próstata, estos resultados se deben interpretar con cautela. En una comparación del cálculo del efecto terapéutico general se observó una disminución más profunda y significativa del PSA sérico en los hombres tratados con Polyphenon E en comparación con los controles (-0,87 ng/ml; intervalo de confianza de 95 %, -1,66 a -0,09).[42] Si bien los resultados de este estudio estadounidense parecen contradecir la magnitud del efecto indicado en otro estudio [42,44,45] en el que se informó de una reducción de 90 % del cáncer de próstata en los hombres con NPIGA, en general, en los ensayos controlados aleatorizados se ha observado una disminución de la tasa de progresión a proliferación microacinar atípica o cáncer de próstata en los hombres con NPIGA tratados con CTV.
Estudios prequirúrgicos
Se aleatorizó a los pacientes que tenían programada una prostatectomía radical para durante 5 días bebieran té verde, té negro o refrescos 5 veces por día. Se encontraron polifenoles biodisponibles de té verde en las muestras prostáticas de los pacientes que consumieron té verde y té negro. Además, se trataron las células cancerosas de próstata con suero de los participantes y se encontró menor proliferación con los sueros extraídos después del consumo de té que con los obtenidos antes de la intervención.[46] En un estudio sin anonimato de fase II, se asignó al azar a 113 hombres con cáncer de próstata a beber 6 tazas de té verde, té negro o agua antes de una prostatectomía radical.[47] Noventa y tres pacientes completaron la intervención. Aunque no se presentaron diferencias significativas en los marcadores de proliferación, apoptosis y oxidación en el tejido de la prostatectomía, solo los hombres que bebieron té verde presentaron disminuciones pequeñas, pero significativas en las concentraciones del PSA (P = 0,04).
En otro estudio clínico de fase II sin anonimato, los pacientes con cáncer de próstata que tenían programada una prostatectomía radical consumieron cuatro comprimidos diarios de Polyphenon E con polifenoles de té verde, (equivalentes a 800 mg diarios de GEGC) hasta el momento de someterse a la cirugía. El tratamiento con Polyphenon E logró un efecto positivo en varios biomarcadores de cáncer de próstata como el PSA, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y FCI-1 (una proteína relacionada con riesgo alto de cáncer de próstata).[48]
En un estudio de 2011, se aleatorizó a 50 pacientes con cáncer de próstata para recibir Polyphenon E (800 mg, GEGC) o un placebo a diario durante 3 a 6 semanas antes de la cirugía. El tratamiento con Polyphenon E produjo disminuciones más pronunciadas en las concentraciones del PSA y de FCI-1 que el placebo, pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. En los resultados de este estudio se indica que los efectos quimiopreventivos de los polifenoles de té verde podrían estar mediados por vías indirectas y que se podrían necesitar nuevos estudios de intervención más largos.[39]
Cáncer de próstata en estadio avanzado
En un estudio pequeño de un solo grupo, los pacientes con cáncer de próstata resistente a las hormonas recibieron 2 veces por día cápsulas con extracto de té verde (375 mg de polifenoles totales diarios; no especificaron el tipo de polifenol) durante un máximo de 5 meses. Aunque la mayoría de los participantes toleró bien la intervención con té verde, ningún paciente presentó respuesta del PSA (es decir, al menos 50 % de disminución del valor inicial) y se consideró que los 19 pacientes presentaron enfermedad progresiva después de entre 1–5 meses.[49]
En un estudio de 2003, pacientes con metástasis de cáncer de próstata independiente de los andrógenos consumieron 6 g diarios de un extracto pulverizado de té verde durante un máximo de 4 meses. Entre 42 participantes, un paciente presentó disminución de 50 % en la concentración sérica del PSA comparada con la inicial, pero esta respuesta no duró más de 2 meses. La mayoría de los participantes del estudio toleró bien el té verde; no obstante, se presentaron seis episodios de toxicidad grado 3 con insomnioconfusión y fatiga. En estos resultados se indica que el té verde podría tener pocos beneficios en pacientes con cáncer de próstata avanzado.[50]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Efectos adversos

La inocuidad del té y de sus derivados se sustenta en cientos de años de consumo en la población humana. En ensayos clínicos de fases I o II, se documentaron la biodisponibilidad y tolerancia a las CTV en dosis que oscilan entre 600 y 1000 mg de GEGC en dosis únicas y múltiples con una duración que osciló entre algunos días y un año.[36-40,43,46-50] Los autores de un ensayo de fase I de extracto de té verde oral en pacientes con tumores sólidos notificaron que una dosis inocua de extracto de té verde (1,0 g/m2, 3 veces por día equivalía a 7 a 8 tazas japonesas (120 ml) de té verde por día consumidas durante 6 meses.[51] Los autores llegaron a la conclusión de que los efectos secundarios (neurológicos y gastrointestinales) de la preparación del extracto de té verde se relacionaban con la cafeína, no con el GEGC. En cuatro estudios de fase I de una sola dosis y dosis múltiples para voluntarios sanos que tomaron una sustancia farmacéutica botánica que contiene una mezcla de catequinas, Polyphenon E y un intervalo de dosis de 200 a 1200 mg, el GEGC se toleró bien.[33,34,40-42,44,45] Los efectos adversos que tal vez se vinculaban con la sustancia en estudio fueron de grado 2 a 3 e incluyeron los siguientes: astenia, cefalea, dolor abdominal, dolor torácico, diarreadispepsia, eructos, flatulencia, náuseasvómitos, mareos, vasodilatación y exantema. En estos estudios, se demostró que, aunque se presenta un aumento de biodisponibilidad oral cuando se consumen CTV en ayunas, es también más común que aumente la toxicidad gastrointestinal. Los efectos adversos gastrointestinales por lo común fueron leves, y aparecieron con más frecuencia cuando se administraba una dosis más concentrada. En general, los episodios gastrointestinales ocurrían en el término de 2 a 3 horas de la administración de la dosis y se resolvían en el término de 2 horas. No se notificaron episodios de grado 3 o más altos con una relación posible con la sustancia en estudio.[48]
El té verde ha sido bien tolerado en estudios clínicos de hombres con cáncer de próstata.[43,48] En un estudio realizado en 2005, los efectos secundarios notificados por lo común fueron síntomas gastrointestinales. Estos síntomas eran leves para todos los hombres con excepción de dos de ellos que experimentaron anorexia grave y disnea moderada.[49] Dada la duración de la intervención en estos estudios, que osciló entre la administración única por una sola vez y un máximo de 90 días, los datos de inocuidad de estos estudios se limitan a la inocuidad a corto plazo del GEGC y las CTV.
Los datos de ensayos clínicos [42,44] informan sobre la inocuidad a largo plazo de GEGC que contiene CTV para su uso en hombres con lesiones precursoras del cáncer de próstata para prevenir el cáncer de próstata. En un estudio [44] se administraron aproximadamente 300 mg de GEGC por día durante 1 año sin ningún efecto tóxico notificado.
En un ensayo de los Estados Unidos recientemente finalizado, se administraron 400 mg de GEGC que contenía Polyphenon E durante 1 año para hombres con NPIGA y proliferación microacinar atípica que no estaban en ayunas. Se observaron más episodios de grados 2 a 3 posibles y probables en los hombres que recibieron Polyphenon E y se los comparó con los de los hombres que recibieron un placebo. Solo un hombre que recibió Polyphenon E notificó náuseas de grado 3 y se determinó que posiblemente estaban relacionadas con la sustancia en estudio.[42]
En años recientes, el consumo oral de dosis y composiciones diversas de extractos de té verde (ETV) se vinculó con varios casos de hepatotoxicidad.[25,38,52-54] La mayor parte de los pacientes afectados eran mujeres, y muchas de ellas consumieron los ETV para adelgazar. Aunque la mayor parte de los casos de hepatotoxicidad se resolvieron tras 4 meses de suspender el ETV, hubo casos de reexposición positiva e insuficiencia hepática para los que se necesitó un trasplante de hígado. En un informe se describió el caso de una mujer que consumió cápsulas con ETV y presentó insuficiencia hepática aguda que necesitó trasplante.[53] Las cápsulas contenían Polyphenon 70A (un extracto de té verde en agua caliente, concentrado, enriquecido y pasteurizado) y 120 mg de ETV. Debido a que no se logró identificar otra relación causal plausible, los médicos tratantes concluyeron que lo más probable era que el consumo de suplementos de venta libre con ETV para adelgazar fuera la causa de la insuficiencia hepática fulminante en la paciente. Además, en 2003 se suspendió la venta de un ETV etanólico comercializado como ayuda para adelgazar, tras informes sobre hepatotoxicidad vinculada con su consumo (cuatro casos en España y nueves casos en Francia).[54] El tiempo transcurrido entre el consumo del ETV y la hepatotoxicidad osciló entre algunos días y varios meses. La biodisponibilidad oral aumentó cuando los ETV se consumieron con el estómago vacío después de ayuno nocturno. Se observó aumento en la toxicidad, como hepatotoxicidad, cuando se administró Polyphenon E o GEGC a perros en ayunas.[25] La división de medicamentos oncológicos de la FDA recomendó que los participantes de ensayos clínicos ingieran el Polyphenon E con alimentos. Además, se debe considerar la realización de pruebas de control del funcionamiento hepático durante el tratamiento.
Bibliografía
  1. Landau JM, Lambert JD, Yang CS: Green tea. In: Heber D, Blackburn GL, Go VLW, et al., eds.: Nutritional Oncology. 2nd ed. Burlington, Ma: Academic Press, 2006, pp 597-606.
  2. Yang CS, Wang H: Mechanistic issues concerning cancer prevention by tea catechins. Mol Nutr Food Res 55 (6): 819-31, 2011. [PUBMED Abstract]
  3. Deka A, Vita JA: Tea and cardiovascular disease. Pharmacol Res 64 (2): 136-45, 2011. [PUBMED Abstract]
  4. Yang CS, Wang H, Li GX, et al.: Cancer prevention by tea: Evidence from laboratory studies. Pharmacol Res 64 (2): 113-22, 2011. [PUBMED Abstract]
  5. Sang S, Lambert JD, Ho C, et al.: Green tea polyphenols. In: Coates PM, Betz JM, Blackman MR, et al., eds.: Encyclopedia of Dietary Supplements. 2nd ed. New York, NY: Informa Healthcare, 2010, pp 402-10.
  6. Nelson KM, Dahlin JL, Bisson J, et al.: The Essential Medicinal Chemistry of Curcumin. J Med Chem 60 (5): 1620-1637, 2017. [PUBMED Abstract]
  7. Bisson J, McAlpine JB, Friesen JB, et al.: Can Invalid Bioactives Undermine Natural Product-Based Drug Discovery? J Med Chem 59 (5): 1671-90, 2016. [PUBMED Abstract]
  8. Chuu CP, Chen RY, Kokontis JM, et al.: Suppression of androgen receptor signaling and prostate specific antigen expression by (-)-epigallocatechin-3-gallate in different progression stages of LNCaP prostate cancer cells. Cancer Lett 275 (1): 86-92, 2009. [PUBMED Abstract]
  9. Thomas F, Holly JM, Persad R, et al.: Green tea extract (epigallocatechin-3-gallate) reduces efficacy of radiotherapy on prostate cancer cells. Urology 78 (2): 475.e15-21, 2011. [PUBMED Abstract]
  10. Albrecht DS, Clubbs EA, Ferruzzi M, et al.: Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) inhibits PC-3 prostate cancer cell proliferation via MEK-independent ERK1/2 activation. Chem Biol Interact 171 (1): 89-95, 2008. [PUBMED Abstract]
  11. Luo KL, Luo JH, Yu YP: (-)-Epigallocatechin-3-gallate induces Du145 prostate cancer cell death via downregulation of inhibitor of DNA binding 2, a dominant negative helix-loop-helix protein. Cancer Sci 101 (3): 707-12, 2010. [PUBMED Abstract]
  12. Rocha S, Generalov R, Pereira Mdo C, et al.: Epigallocatechin gallate-loaded polysaccharide nanoparticles for prostate cancer chemoprevention. Nanomedicine (Lond) 6 (1): 79-87, 2011. [PUBMED Abstract]
  13. Sanna V, Pintus G, Roggio AM, et al.: Targeted biocompatible nanoparticles for the delivery of (-)-epigallocatechin 3-gallate to prostate cancer cells. J Med Chem 54 (5): 1321-32, 2011. [PUBMED Abstract]
  14. Pandey M, Shukla S, Gupta S: Promoter demethylation and chromatin remodeling by green tea polyphenols leads to re-expression of GSTP1 in human prostate cancer cells. Int J Cancer 126 (11): 2520-33, 2010. [PUBMED Abstract]
  15. Thakur VS, Gupta K, Gupta S: Green tea polyphenols causes cell cycle arrest and apoptosis in prostate cancer cells by suppressing class I histone deacetylases. Carcinogenesis 33 (2): 377-84, 2012. [PUBMED Abstract]
  16. Thakur VS, Gupta K, Gupta S: The chemopreventive and chemotherapeutic potentials of tea polyphenols. Curr Pharm Biotechnol 13 (1): 191-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  17. Tachibana H: Molecular basis for cancer chemoprevention by green tea polyphenol EGCG. Forum Nutr 61: 156-69, 2009. [PUBMED Abstract]
  18. McCarthy S, Caporali A, Enkemann S, et al.: Green tea catechins suppress the DNA synthesis marker MCM7 in the TRAMP model of prostate cancer. Mol Oncol 1 (2): 196-204, 2007. [PUBMED Abstract]
  19. Siddiqui IA, Asim M, Hafeez BB, et al.: Green tea polyphenol EGCG blunts androgen receptor function in prostate cancer. FASEB J 25 (4): 1198-207, 2011. [PUBMED Abstract]
  20. Adhami VM, Siddiqui IA, Sarfaraz S, et al.: Effective prostate cancer chemopreventive intervention with green tea polyphenols in the TRAMP model depends on the stage of the disease. Clin Cancer Res 15 (6): 1947-53, 2009. [PUBMED Abstract]
  21. Harper CE, Patel BB, Wang J, et al.: Epigallocatechin-3-Gallate suppresses early stage, but not late stage prostate cancer in TRAMP mice: mechanisms of action. Prostate 67 (14): 1576-89, 2007. [PUBMED Abstract]
  22. Gupta S, Hastak K, Ahmad N, et al.: Inhibition of prostate carcinogenesis in TRAMP mice by oral infusion of green tea polyphenols. Proc Natl Acad Sci U S A 98 (18): 10350-5, 2001. [PUBMED Abstract]
  23. Kim SJ, Amankwah E, Connors S, et al.: Safety and chemopreventive effect of Polyphenon E in preventing early and metastatic progression of prostate cancer in TRAMP mice. Cancer Prev Res (Phila) 7 (4): 435-44, 2014. [PUBMED Abstract]
  24. Wu KM, Yao J, Boring D: Green tea extract-induced lethal toxicity in fasted but not in nonfasted dogs. Int J Toxicol 30 (1): 19-20, 2011. [PUBMED Abstract]
  25. Kapetanovic IM, Crowell JA, Krishnaraj R, et al.: Exposure and toxicity of green tea polyphenols in fasted and non-fasted dogs. Toxicology 260 (1-3): 28-36, 2009. [PUBMED Abstract]
  26. Isbrucker RA, Edwards JA, Wolz E, et al.: Safety studies on epigallocatechin gallate (EGCG) preparations. Part 2: dermal, acute and short-term toxicity studies. Food Chem Toxicol 44 (5): 636-50, 2006. [PUBMED Abstract]
  27. Zheng J, Yang B, Huang T, et al.: Green tea and black tea consumption and prostate cancer risk: an exploratory meta-analysis of observational studies. Nutr Cancer 63 (5): 663-72, 2011. [PUBMED Abstract]
  28. Guo Y, Zhi F, Chen P, et al.: Green tea and the risk of prostate cancer: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 96 (13): e6426, 2017. [PUBMED Abstract]
  29. Clinical development plan: tea extracts. Green tea polyphenols. Epigallocatechin gallate. J Cell Biochem Suppl 26: 236-57, 1996. [PUBMED Abstract]
  30. Bushman JL: Green tea and cancer in humans: a review of the literature. Nutr Cancer 31 (3): 151-9, 1998. [PUBMED Abstract]
  31. Higdon JV, Frei B: Tea catechins and polyphenols: health effects, metabolism, and antioxidant functions. Crit Rev Food Sci Nutr 43 (1): 89-143, 2003. [PUBMED Abstract]
  32. Ahn WS, Yoo J, Huh SW, et al.: Protective effects of green tea extracts (polyphenon E and EGCG) on human cervical lesions. Eur J Cancer Prev 12 (5): 383-90, 2003. [PUBMED Abstract]
  33. Montague JA, Butler LM, Wu AH, et al.: Green and black tea intake in relation to prostate cancer risk among Singapore Chinese. Cancer Causes Control 23 (10): 1635-41, 2012. [PUBMED Abstract]
  34. Ito K: Prostate cancer in Asian men. Nat Rev Urol 11 (4): 197-212, 2014. [PUBMED Abstract]
  35. Jian L, Xie LP, Lee AH, et al.: Protective effect of green tea against prostate cancer: a case-control study in southeast China. Int J Cancer 108 (1): 130-5, 2004. [PUBMED Abstract]
  36. Chow HH, Cai Y, Alberts DS, et al.: Phase I pharmacokinetic study of tea polyphenols following single-dose administration of epigallocatechin gallate and polyphenon E. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 10 (1): 53-8, 2001. [PUBMED Abstract]
  37. Chow HH, Hakim IA, Vining DR, et al.: Effects of dosing condition on the oral bioavailability of green tea catechins after single-dose administration of Polyphenon E in healthy individuals. Clin Cancer Res 11 (12): 4627-33, 2005. [PUBMED Abstract]
  38. Chow HH, Cai Y, Hakim IA, et al.: Pharmacokinetics and safety of green tea polyphenols after multiple-dose administration of epigallocatechin gallate and polyphenon E in healthy individuals. Clin Cancer Res 9 (9): 3312-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  39. Nguyen MM, Ahmann FR, Nagle RB, et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of polyphenon E in prostate cancer patients before prostatectomy: evaluation of potential chemopreventive activities. Cancer Prev Res (Phila) 5 (2): 290-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  40. Lee MJ, Maliakal P, Chen L, et al.: Pharmacokinetics of tea catechins after ingestion of green tea and (-)-epigallocatechin-3-gallate by humans: formation of different metabolites and individual variability. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 11 (10 Pt 1): 1025-32, 2002. [PUBMED Abstract]
  41. Yuan JM: Cancer prevention by green tea: evidence from epidemiologic studies. Am J Clin Nutr 98 (6 Suppl): 1676S-1681S, 2013. [PUBMED Abstract]
  42. Kumar NB, Pow-Sang J, Spiess PE, et al.: Randomized, placebo-controlled trial evaluating the safety of one-year administration of green tea catechins. Oncotarget 7 (43): 70794-70802, 2016. [PUBMED Abstract]
  43. Wang P, Aronson WJ, Huang M, et al.: Green tea polyphenols and metabolites in prostatectomy tissue: implications for cancer prevention. Cancer Prev Res (Phila) 3 (8): 985-93, 2010. [PUBMED Abstract]
  44. Bettuzzi S, Brausi M, Rizzi F, et al.: Chemoprevention of human prostate cancer by oral administration of green tea catechins in volunteers with high-grade prostate intraepithelial neoplasia: a preliminary report from a one-year proof-of-principle study. Cancer Res 66 (2): 1234-40, 2006. [PUBMED Abstract]
  45. Brausi M, Rizzi F, Bettuzzi S: Chemoprevention of human prostate cancer by green tea catechins: two years later. A follow-up update. Eur Urol 54 (2): 472-3, 2008. [PUBMED Abstract]
  46. Henning SM, Aronson W, Niu Y, et al.: Tea polyphenols and theaflavins are present in prostate tissue of humans and mice after green and black tea consumption. J Nutr 136 (7): 1839-43, 2006. [PUBMED Abstract]
  47. Henning SM, Wang P, Said JW, et al.: Randomized clinical trial of brewed green and black tea in men with prostate cancer prior to prostatectomy. Prostate 75 (5): 550-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  48. McLarty J, Bigelow RL, Smith M, et al.: Tea polyphenols decrease serum levels of prostate-specific antigen, hepatocyte growth factor, and vascular endothelial growth factor in prostate cancer patients and inhibit production of hepatocyte growth factor and vascular endothelial growth factor in vitro. Cancer Prev Res (Phila) 2 (7): 673-82, 2009. [PUBMED Abstract]
  49. Choan E, Segal R, Jonker D, et al.: A prospective clinical trial of green tea for hormone refractory prostate cancer: an evaluation of the complementary/alternative therapy approach. Urol Oncol 23 (2): 108-13, 2005 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
  50. Jatoi A, Ellison N, Burch PA, et al.: A phase II trial of green tea in the treatment of patients with androgen independent metastatic prostate carcinoma. Cancer 97 (6): 1442-6, 2003. [PUBMED Abstract]
  51. Pisters KM, Newman RA, Coldman B, et al.: Phase I trial of oral green tea extract in adult patients with solid tumors. J Clin Oncol 19 (6): 1830-8, 2001. [PUBMED Abstract]
  52. Bonkovsky HL: Hepatotoxicity associated with supplements containing Chinese green tea (Camellia sinensis). Ann Intern Med 144 (1): 68-71, 2006. [PUBMED Abstract]
  53. Molinari M, Watt KD, Kruszyna T, et al.: Acute liver failure induced by green tea extracts: case report and review of the literature. Liver Transpl 12 (12): 1892-5, 2006. [PUBMED Abstract]
  54. Pedrós C, Cereza G, García N, et al.: [Liver toxicity of Camellia sinensis dried etanolic extract]. Med Clin (Barc) 121 (15): 598-9, 2003. [PUBMED Abstract]

No hay comentarios:

Publicar un comentario