Determinantes ambientales de la enfermedad inflamatoria intestinal

La flora intestinal interviene en la fisiopatología pero también participan factores ambientales que influyen sobre el riesgo y la historia natural de la enfermedad

Autor: Ananthakrishnan A, Bernstein C, Fiocchi C y colaboradores Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology 15(1):39-49, Ene 2018

Introducción y objetivos

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) incluye a la enfermedad de Crohn y a la colitis ulcerosa. La epidemiologia de estos cuadros se ve modificada con el transcurrir del tiempo y según la región geográfica considerada. Esto indica la existencia de factores ambientales que pueden modificar la expresión de la enfermedad.

La epidemiología de la EII se asocia con la occidentalización del estilo de vida y la industrialización. La urbanización, con la consiguiente modificación de la dieta, el uso de antibióticos, la higiene, la exposición a los microorganismos y la polución, podrían constituir factores de riesgo de EII.

En coincidencia con la importancia de los factores de riesgo ambientales para la aparición de la EII, la flora intestinal juega un papel central con respecto a la aparición y propagación de la inflamación en pacientes con EII. Las características de la flora intestinal se encuentran determinadas en parte por factores genéticos, pero la exposición a los factores ambientales también modifica su composición y función, lo cual afecta el riesgo y la evolución de la EII. El conocimiento de los factores que influyen sobre el inicio y la fisiopatología de la EII puede ser útil desde el punto de vista terapéutico.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la información disponible sobre los factores ambientales que influyen sobre la fisiopatología de la EII y su tratamiento.

La flora intestinal

En pacientes con EII, la inflamación intestinal se asocia con una disminución de la diversidad de la flora intestinal, lo cual puede aumentar la susceptibilidad ante la colonización provocada por diferentes patógenos

La disbiosis es la modificación de la flora microbiana normal y puede tener lugar en el intestino de los pacientes con EII. En general, la flora intestinal cambia en un mismo individuo. Además, existen diferentes tipos de floras entre los individuos. La simbiosis entre la flora intestinal y el huésped se encuentra equilibrada y responde a la aparición de infecciones, a los cambios de la dieta, al consumo de drogas y a la exposición a los xenobióticos.

Es sabido que la flora intestinal es importante para el mantenimiento de la salud y que su composición puede estar influenciada por factores del entorno y del huésped. Entre estos últimos se incluyen factores genéticos como los polimorfismos de nucleótido único (SNP). Asimismo, la inflamación intestinal y su resolución modifican la flora.

En pacientes con EII, la inflamación intestinal se asocia con una disminución de la diversidad de la flora intestinal, lo cual puede aumentar la susceptibilidad ante la colonización provocada por diferentes patógenos. Además, la disbiosis intestinal puede desencadenar cambios adicionales de la flora en pacientes con EII. El uso de antibióticos amplifica la disbiosis en pacientes con enfermedad de Crohn. También se observó una asociación entre las características de la flora intestinal y el riesgo de EII y los factores relacionados con el nacimiento, la lactancia y el uso de antibióticos en edades tempranas.

Factores tempranos

Los factores que actúan durante las primeras etapas de la vida y pueden modificar la flora intestinal y, en consecuencia, el riesgo y la evolución de la EII son variados. Entre los mismos se incluye el uso de antibióticos. Por ejemplo, la administración de ciprofloxacina se asoció con una disminución de la diversidad, la abundancia y la uniformidad de la flora intestinal.

Si bien las características de la flora intestinal retornaron a la normalidad a las 4 semanas de interrumpido el tratamiento, no se observó la recuperación completa de la flora. El efecto del antibiótico sería rápido y acentuado y dejaría secuelas permanentes.

Es posible que el uso de antibióticos sea un factor de riesgo para la aparición de la EII. De hecho, en diferentes estudios se informó una asociación entre la exposición a los antibióticos durante las primeras etapas de la vida y la aparición posterior de la EII. También se informó que los adultos con EII tienen una probabilidad mayor de haber recibido antibióticos 2 a 5 años antes del diagnóstico.

Según los resultados de diferentes estudios, al final del primer año de vida el individuo posee un perfil de flora intestinal que coincide con el observado en la adultez. Esto indica la importancia de los factores que actúan durante las primeras etapas de la vida en términos de riesgo de EEI.

Por ejemplo, los niños que nacen por cesárea tendrían una flora intestinal diferente en comparación con los niños que nacen por parto natural debido a que no tienen contacto con el intestino materno y la flora vaginal. No obstante, no se demostró una asociación entre el modo de nacimiento y el riesgo posterior de EII.

La lactancia materna influye sobre la composición de la flora intestinal del niño. La exposición a la leche materna durante la maduración del sistema inmunológico puede conferir tolerancia para ciertos antígenos. Además, la administración de antibióticos durante el parto se asocia con disbiosis, en tanto que la lactancia materna modifica algunos de estos efectos. Otros autores informaron una asociación inversa entre la lactancia materna y la incidencia de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Asimismo, la prolongación de la lactancia materna tiene un efecto protector ante la aparición de EII.

Urbanización, polución y dieta

El consumo de frutas y verduras se asocia en forma inversa con el riesgo de enfermedad de Crohn

La EII es más frecuente en regiones urbanas, industrializadas y occidentalizadas. El efecto de la urbanización estaría mediado por los cambios del estilo de vida y la conducta, la exposición a la polución ambiental y la modificación de la dieta. La polución ambiental tiene componentes que afectan la salud. A nivel intestinal, la exposición aguda a las partículas del ambiente se asocia con un aumento de la permeabilidad y de la respuesta inmune innata del intestino delgado.

Si dicha exposición es crónica se observa un aumento de la expresión de citoquinas proinflamatorias y una alteración de la composición de la flora y de la función colónica, además de la exacerbación de la colitis en modelos murinos. De todos modos, no se cuenta con datos concluyentes sobre la asociación entre la polución ambiental y la EII.

La composición de la flora intestinal puede influir sobre el riesgo de EII. Las modificaciones de la dieta cambian dicha composición y pueden afectar la inmunidad intestinal y el riesgo de EII. La disbiosis puede desencadenar una EII, aunque se desconocen los mecanismos implicados en dicho cuadro. Es posible que el aumento de las especies bacterianas invasivas y la disminución de las especies bacterianas protectoras influyan sobre la homeostasis intestinal, aumenten la permeabilidad epitelial y disminuyan la tolerancia inmunológica.

Según lo informado, el consumo de frutas y verduras se asocia en forma inversa con el riesgo de enfermedad de Crohn. Asimismo, el consumo de fibras disminuiría la probabilidad de enfermedad de Crohn, en tanto que el consumo de ácidos grasos poliinsaturados omega 3 y omega 6 se asoció en forma inversa y directa con el riesgo de colitis ulcerosa, respectivamente.

Los resultados sobre la asociación entre la EII y la ingesta de proteínas y carbohidratos son heterogéneos. Más allá de los macronutrientes, los micronutrientes también pueden modificar el riesgo de EII. Muchos funcionan como coenzimas y participan en el mantenimiento de la barrera epitelial, en la respuesta inmune o en la composición de la flora intestinal. Por ejemplo, se informó una asociación entre el déficit de zinc o vitamina D y la EII.

Otros factores

El uso de antiinflamatorios no esteroides (AINE) se asoció con la aparición de EII. Esto podría deberse a la inhibición de la ciclooxigenasa y la consiguiente reducción de la síntesis de prostaglandinas. Además, la frecuencia y la duración del uso de AINE se asociaron con la incidencia de enfermedad de Crohn y de colitis ulcerosa. Otros autores informaron que el consumo de AINE favorece la presencia de enfermedad de Crohn activa y las recaídas. El uso de inhibidores selectivos de la COX2 como el celecoxib no exacerbó la EII.

La exposición a condiciones de hipoxia como las generadas por las altitudes elevadas aumenta la inflamación sistémica. Una de las respuestas a la hipoxia es el aumento de la síntesis de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF; Vascular Endothelial Growth Factor) y otras proteínas implicadas en la angiogénesis.

Según lo informado, los pacientes con EII presentan un aumento de la concentración sérica de VEGF. En un estudio se halló que los pacientes con EII que viajan a regiones de más de 2000 metros de altitud presentan recaídas, al igual que los pacientes que viajan en avión. De todos modos, es necesario contar con más estudios sobre el papel de la hipoxia en pacientes con EII. No obstante, en concordancia con la hipótesis sobre la asociación entre la hipoxia y la inflamación intestinal, se evaluó la utilidad de la terapia con oxígeno hiperbárico en pacientes con EII, con resultados positivos.

Perspectiva terapéutica

La fisiopatología de la EII incluye componentes ambientales, genéticos, epigenéticos, microbiológicos e inmunológicos que interactúan entre sí y brindan diferentes blancos terapéuticos potenciales. Por ejemplo, la deleción o el reemplazo de variantes genéticas implicadas en la aparición de la EII podrían ser blancos terapéuticos.

Asimismo, los factores epigenéticos que modulan la flora intestinal y el sistema inmune son numerosos y pueden inducir inflamación crónica. No obstante, no resulta simple crear estrategias terapéuticas que actúen sobre dichos factores.

Otros tratamientos potencialmente útiles son aquellos dirigidos a recomponer la homeostasis de la flora intestinal, como el uso de prebióticos y probióticos, ciertos antibióticos o el trasplante fecal, aunque es necesario contar con más información sobre la utilidad de estas estrategias.

Finalmente, la modulación del sistema inmune es el abordaje terapéutico más utilizado en pacientes con EII e incluye la acción sobre citoquinas, receptores, moléculas de adhesión celular y vías de señalización. Si bien los tratamientos disponibles resultan eficaces, los blancos terapéuticos son limitados, y la eficacia depende del estado inmunológico del huésped y puede disminuir con el correr del tiempo.

Conclusión

La flora intestinal interviene en la fisiopatología de la EII. No obstante, también participan factores ambientales que influyen sobre el riesgo y la historia natural de la enfermedad. Dichas asociaciones podrían deberse a factores epidemiológicos, entre otros. Es necesario contar con estudios adicionales que permiten integrar la información disponible y comprender la fisiopatología de la EII con el fin de crear estrategias terapéuticas y preventivas satisfactorias.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica

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