viernes, 1 de noviembre de 2019

Tratamiento del cáncer de hígado infantil (PDQ®) 1/2 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del cáncer de hígado infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del cáncer de hígado infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre el cáncer de hígado infantil

El cáncer de hígado es una neoplasia maligna infrecuente en niños y adolescentes; según las características histológicas se divide en los dos subgrupos principales siguientes:
Otros tipos histológicos menos comunes son los siguientes:

Clasificación celular del cáncer de hígado infantil

Los tumores del hígado son poco comunes en los niños. Su diagnóstico a veces presenta un reto; en parte, debido a falta de consenso con respecto a un sistema de clasificación. Una revisión histopatológica central sistemática de estos tumores realizada como parte de protocolos terapéuticos colaborativos pediátricos, ha permitido la identificación de subtipos histológicos con relaciones clínicas distintivas. Como resultado, las características histopatológicas se incorporaron en los protocolos del Children’s Oncology Group (COG) y, en los Estados Unidos, como parámetro de estratificación del riesgo para el tratamiento del paciente.
El COG Liver Tumor Committee patrocinó el International Pathology Symposium en 2011 para analizar las características histopatológicas y la clasificación de los tumores de hígado en la infancia (en especial, el hepatoblastoma) con el fin de formular una International Pediatric Liver Tumors Consensus Classification de uso obligado para los proyectos colaborativos internacionales. Los resultados de esta clasificación internacional de tumores de hígado pediátricos ya se publicaron.[1] Esta clasificación estandarizada de trascendencia clínica permitirá integrar nuevos parámetros biológicos y de genética tumoral dentro de un lenguaje patológico común con el fin de ayudar a mejorar el tratamiento y los desenlaces de los pacientes en el futuro.
Para obtener más información sobre las características histológicas de cada subtipo de cáncer de hígado infantil, consulte las siguientes secciones de este sumario:
Bibliografía
  1. López-Terrada D, Alaggio R, de Dávila MT, et al.: Towards an international pediatric liver tumor consensus classification: proceedings of the Los Angeles COG liver tumors symposium. Mod Pathol 27 (3): 472-91, 2014. [PUBMED Abstract]

Estratificación tumoral por imágenes y estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil





Tradicionalmente, los cuatro grupos de estudio principales, (International Childhood Liver Tumors Strategy Group [antiguamente Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique–Epithelial Liver Tumor Study Group (SIOPEL)], Children's Oncology Group [COG], Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie [Society for Paediatric Oncology and Haematology] y Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumors) usaron categorías de estratificación del riesgo disímiles, lo que dificulta la comparación transcontinental de los resultados. Todos los grupos ahora usan el sistema de agrupación PRE-Treatment EXTent of tumor (PRETEXT) como parte de la estratificación del riesgo.


Estratificación del tumor mediante imágenes

La meta principal del tratamiento de los pacientes con cáncer de hígado es la extirpación quirúrgica del tumor primario. Por lo tanto, la agrupación por riesgo asignada depende en gran medida de factores relacionados con la resección quirúrgica inocua del tumor, así como de la agrupación PRETEXT. Los hallazgos detectados en las imágenes se llaman factores de anotación.
Es muy importante el uso de las imágenes transversales de alta calidad para evaluar a los niños con hepatoblastoma debido a que la estratificación del riesgo que define el tratamiento depende en gran medida del análisis de las imágenes. Para obtener las imágenes, se usan la tomografía trifásica computarizada (sin contraste, arterial y venosa) o las imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste. La frecuencia del uso de IRM con gadoxetato disódico, una sustancia derivada del gadolinio que los hepatocitos absorben y excretan de modo preferencial, ha ido en aumento y podría mejorar la detección de una enfermedad multifocal.[1]
Los sistemas de agrupación con imágenes que se usan para definir radiológicamente la extensión del compromiso tumoral en el hígado son los siguientes:
  • PRETEXT (PRE-Treatment EXTent of disease): la extensión del compromiso hepático se define antes del tratamiento.
  • POSTTEXT (POST-Treatment EXTent of disease): la extensión del compromiso hepático se define después del tratamiento, como respuesta a este.

Definiciones de los grupos PRETEXT y POSTTEXT

PRETEXT se usa en los principales grupos de ensayos multicéntricos como componente central de los esquemas de estratificación del riesgo que definen el tratamiento del hepatoblastoma. PRETEXT se basa en la estructura anatómica de Couinaud de ocho segmentos del hígado mediante el uso de imágenes transversales. El sistema PRETEXT divide el hígado en cuatro partes llamadas secciones. El lóbulo izquierdo del hígado se compone de una sección lateral (segmentos de Couinaud I, II y III) y una sección medial (segmento IV), mientras que el lóbulo derecho se compone de una sección anterior (segmentos V y VIII) y una sección posterior (segmentos VI y VII); (consultar la Figura 1). Los grupos PRETEXT fueron concebidos por SIOPEL para su primer ensayo, SIOPEL-1 [2] y revisados para SIOPEL-3 en 2007.[3]
AMPLIAREn la figura se muestran 4 secciones del hígado: sección posterior derecha, sección anterior derecha, sección media izquierda y sección lateral izquierda. La vena hepática derecha, la vena hepática media y la fisura umbilical o el ligamento redondo marcan los límites de cada una de estas secciones. También se muestran 8 segmentos anatómicos (I-VIII); cada uno corresponde a una sección específica del hígado.
Figura 1. PRETEXT es diferente de la división anatómica del hígado en 8 segmentos de Couinaud (I–VIII). En PRETEXT se definen 4 secciones. La vena hepática derecha, la vena hepática media y la fisura umbilical marcan los límites de cada una de estas secciones. Reproducción autorizada por Copyright Clearance Center: Springer Nature, Modern PathologyNotificación de salida, Towards an international pediatric liver tumor consensus classification: proceedings of the Los Angeles COG liver tumors symposium, Dolores López-Terrada, Rita Alaggio, Maria T de Dávila, et al., Permiso de autor © 2013.
La asignación al grupo I, II, III, o IV de PRETEXT se determina mediante el número de secciones contiguas del hígado sin compromiso. PRETEXT se explica aún más con los factores de anotación V, P, E, M, C, F, N, o R según la diseminación del tumor más allá del parénquima hepático de las secciones principales (consultar el Cuadro 1 para obtener una descripción detallada de los grupos PRETEXT y el Cuadro 2 para las descripciones de los factores de anotación).
Los factores de anotación identifican el grado de compromiso tumoral de los vasos principales y su efecto en el flujo venoso de entrada y salida, que es un conocimiento fundamental para el cirujano y puede afectar los desenlaces quirúrgicos. Hubo diferencias en las definiciones del compromiso vascular macroscópico que utilizan el COG y los centros de cirugía hepática principales en los Estados Unidos, en comparación con las definiciones de SIOPEL usadas en Europa; estas diferencias se resolvieron en las definiciones que se usarán en un ensayo internacional que empezará en 2018.[4]
Si bien PRETEXT se usa para predecir la resecabilidad del tumor, tiene limitaciones. La distinción entre la invasión real más allá del borde anatómico de una sección hepática, así como la compresión y el desplazamiento causados por el tumor, puede ser muy difícil; en particular, en el momento del diagnóstico. Además, la distinción entre la invasión y el compromiso del vaso puede ser difícil; en especial, si no se obtienen imágenes adecuadas. La asignación al grupo PRETEXT presenta un grado moderado de variabilidad entre observadores; en un informe publicado en 2005 con datos del estudio SIOPEL-1, el grupo PRETEXT preoperatorio solo coincidió con los hallazgos patológicos posoperatorios en 51 % de los casos y hubo sobrestadificación en 37 % de los pacientes y subestadificación en 12 % de los pacientes.[5]
Debido a que es difícil distinguir la asignación del grupo PRETEXT, la revisión central de las imágenes es de suma importancia y se suele hacer en todos los ensayos clínicos grandes. Para los pacientes que no participan en ensayos clínicos, se debe considerar la revisión radiológica por un experto de los casos cuestionables en los que la asignación al grupo PRETEXT afecta la elección del tratamiento.
La asignación a POSTTEXT se determina después de la quimioterapia. Se observó que la mayor respuesta a la quimioterapia, medida por la disminución del tamaño del tumor y concentración de alfafetoproteína (AFP) ocurre después de los dos primeros ciclos de quimioterapia.[6,7] Además, en un estudio en el que se evaluó la resecabilidad quirúrgica luego de 2 ciclos versus 4 ciclos de quimioterapia, se observó que muchos tumores son resecables después de 2 ciclos.[6]
Cuadro 1. Definiciones de los grupos PRETEXT y POSTTEXT a
Grupos PRETEXT y POSTTEXTDefiniciónImagen
aAdaptado de Roebuck et al.[3]
ICompromiso de 1 sola sección; 3 secciones adyacentes sin tumor.

AMPLIARCáncer de hígado en estadio I de PRETEXT; el dibujo muestra dos hígados. Las líneas de puntos dividen cada hígado en cuatro secciones verticales de aproximadamente el mismo tamaño. En el primer hígado, se observa el cáncer en el sector de la extrema izquierda. En el segundo hígado, se observa el cáncer en la sección de la extrema derecha.
IICompromiso de 1 o 2 secciones; 2 secciones adyacentes sin tumor.

AMPLIARCáncer de hígado en estadio II de PRETEXT; el dibujo muestra cinco hígados. Las líneas de puntos dividen cada hígado en cuatro secciones verticales de aproximadamente el mismo tamaño. En el primer hígado, se observa cáncer en las dos secciones de la izquierda. En el segundo hígado, se observa cáncer en las dos secciones de la derecha. En el tercer hígado, se observa cáncer en las secciones de la extrema izquierda y la extrema derecha. En el cuarto hígado, se observa cáncer en la segunda sección desde la izquierda. En el quinto hígado, se observa cáncer en la segunda sección desde la derecha.
IIICompromiso de 2 o 3 secciones; 1 sección adyacente sin tumor.

AMPLIARCáncer de hígado en estadio III de PRETEXT; el dibujo muestra siete hígados. Las líneas de puntos dividen el hígado en cuatro secciones verticales de aproximadamente el mismo tamaño. En el primer hígado, el cáncer se observa en las tres secciones de la izquierda. En el segundo hígado, el cáncer se observa en dos secciones de la izquierda y en la sección de la extrema derecha. En el tercer hígado, se observa cáncer en la sección de la extrema izquierda y en las dos secciones de la derecha. En el cuarto hígado, se observa cáncer en tres secciones de la derecha. En el quinto hígado, se observa cáncer en las dos secciones medias. En el sexto hígado, se observa cáncer en la sección de la extrema izquierda y en la segunda sección desde la derecha. En el séptimo hígado, se observa cáncer en la sección de la extrema derecha y en la segunda sección desde la izquierda.
IVCompromiso de 4 secciones.

AMPLIARCáncer de hígado en estadio IV de PRETEXT; el dibujo muestra dos hígados. Las líneas de puntos dividen cada hígado en cuatro secciones verticales de aproximadamente el mismo tamaño. En el primer hígado, se observa el cáncer a través de las cuatro secciones. En el segundo hígado, se observa el cáncer en las dos secciones de la izquierda y manchas de cáncer en las dos secciones de la derecha.
Cuadro 2. Factores de anotación para la descripción de los grupos PRETEXT y POSTTEXTa
Factores de anotaciónDefinición
IRM = imágenes por resonancia magnética; TC = tomografía computarizada; UH = unidad Hounsfield.
aAdaptado de Roebuck et al.[3]
bSe publicaron detalles adicionales para describir los factores de anotación.[4]
VbCompromiso venoso: compromiso vascular de la vena cava retrohepática o compromiso de las 3 venas hepáticas principales (derecha, media e izquierda).
V0Tumor a menos de 1 cm del vaso.
V1Tumor adyacente al vaso.
V2Tumor que comprime o distorsiona el vaso.
V3Tumor con crecimiento infiltrante, atrapamiento vascular o trombo.
PbCompromiso portal: compromiso vascular de la vena porta o ambas ramas portales derecha e izquierda.
P0Tumor a menos de 1 cm del vaso.
P1Tumor adyacente a la vena porta, las ramas portales derecha e izquierda, o la bifurcación de la vena porta.
P2Tumor que comprime la vena porta principal, las ramas portales derecha e izquierda, o la bifurcación de la vena porta.
P3Tumor con crecimiento infiltrante, atrapamiento vascular (>50 % o >180 grados) o trombo intravascular en la vena porta principal, las ramas portales derecha e izquierda o la bifurcación de la vena porta.
EbDiseminación extrahepática de la enfermedad. Se cumple cualquiera de los siguientes criterios:
E1Tumor que cruza los límites o planos tisulares.
E2Tumor rodeado por tejido normal en más de 180 grados.
E3Hay nódulos peritoneales (que no son ganglios linfáticos), y por lo menos un nódulo mide ≥10 mm, o por lo menos 2 nódulos miden ≥5 mm.
MbMetástasis a distancia. Se cumple cualquiera de los siguientes criterios:
M1Nódulo pulmonar no calcificado que mide ≥5 mm de diámetro.
M2Dos o más nódulos pulmonares no calcificados, cada uno mide ≥3 mm de diámetro.
M3Enfermedad metastásica comprobada mediante estudios patológicos.
CTumor con compromiso del lóbulo caudado.
FMultifocalidad. Dos o más tumores hepáticos aislados separados por tejido hepático normal.
NbMetástasis en ganglios linfáticos. Se cumple cualquiera de los siguientes criterios:
N1Metástasis en un ganglio linfático cuyo diámetro más corto mide >1 cm.
N2Metástasis en ganglio linfático portocaval cuyo diámetro más corto mide >1,5 cm.
N3Ganglio linfático de forma esférica y pérdida del hilio graso.
RbRuptura del tumor. Líquido libre en el abdomen o la pelvis. Se encuentran uno o más de los siguientes signos de hemorragia:
R1Complejidad interna o tabiques en el interior del líquido.
R2Líquido de alta densidad en la TC (>25 UH).
R3Imágenes características de sangre o productos de degradación de la sangre en la IRM.
R4Líquido heterogéneo en la ecografía, con residuos ecogénicos.
R5Defecto visible en la cápsula tumoral o células tumorales en el líquido peritoneal o ruptura de la cápsula diagnosticada mediante estudios patológicos en pacientes sometidos a una resección inicial.

Pronóstico del hepatoblastoma por grupo PRETEXT y factor de anotación

La Childhood Hepatic tumor International Collaboration (CHIC) analizó la supervivencia en una base de datos colaborativa de 1605 pacientes con hepatoblastoma tratados en 8 ensayos clínicos multicéntricos en los que se usó revisión central de todas las imágenes tumorales y las características histológicas.[8] En los resultados de todos los estudios internacionales se incluyeron los pacientes sometidos a trasplante ortotópico de hígado.[9]
La supervivencia a 5 años, con independencia de los factores de anotación, fue la siguiente:
  • 90 % para PRETEXT I.
  • 83 % para PRETEXT II.
  • 73 % para PRETEXT III.
  • 52 % para PRETEXT IV.
Cuando se examinó cada factor de anotación por separado, sin tener en cuenta el grupo PRETEXT u otros factores de anotación de cada paciente, las tasas de supervivencia general (SG) a 5 años fueron las siguientes:
  • 51 % para V (compromiso de las 3 venas hepáticas o de la vena cava inferior).
  • 49 % para P (compromiso de las ramas portales derecha e izquierda).
  • 53 % para E (tumor extrahepático contiguo).
  • 52 % para F (multifocal).
  • 51 % para R (ruptura del tumor).
  • 41 % para M (metástasis a distancia).

Pronóstico del carcinoma hepatocelular por grupo PRETEXT y factor de anotación

En el SIOPEL-1, se encontró que las tasas de SG a 5 años del carcinoma hepatocelular por grupo PRETEXT fueron las siguientes:[10]
  • 44 % para PRETEXT I.
  • 44 % para PRETEXT II.
  • 22 % para PRETEXT III.
  • 8 % para PRETEXT IV.

Estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil (histórica)

El sistema de estadificación COG/Evans se basa en los hallazgos operatorios y la resecabilidad quirúrgica; se usó durante muchos años en los Estados Unidos para agrupar a los niños con cáncer de hígado. Este sistema de estadificación se utilizó para determinar el tratamiento en años anteriores (consultar el Cuadro 3).[11-13] En la actualidad se usan otros sistemas de estadificación para clasificar a los pacientes y determinar las estrategias de tratamiento (para obtener más información, consultar el Cuadro 5).
Cuadro 3. Definición de la estadificación quirúrgica de Evans
Estadio quirúrgico de EvansDefinición
Estadio IEl tumor se resecó por completo.
Estadio IIQueda tumor residual microscópico después de la resección.
Estadio IIINo hay metástasis a distancia y se presenta una de las siguientes situaciones: 1) el tumor es irresecable o se resecó el tumor y quedan residuos tumorales macroscópicos; 2) hay ganglios linfáticos extrahepáticos comprometidos.
Estadio IVHay metástasis a distancia independientemente del grado de compromiso hepático.

Pronóstico del hepatoblastoma por estadio quirúrgico de Evans

Estadios I y II
Cerca de 20 a 30 % de los niños tienen el hepatoblastoma en estadios l o ll. El pronóstico varía según el subtipo de hepatoblastoma:
  • Los pacientes con tumores de tipo histológico fetal bien diferenciado (antes llamados fetales puros (4 % de los hepatoblastomas) tienen una tasa de SG de 3 a 5 años de 100 % con poca quimioterapia o sin recibirla, ya sea que se clasifiquen en PRETEXT I, II o III.[13-15]
  • Los pacientes con hepatoblastomas de tipo histológico fetal no bien diferenciado, o de células no pequeñas indiferenciadas en estadios I y II tienen una tasa de SG de 3 a 4 años de 90 a 100 % con quimioterapia adyuvante.[13,14]
  • Si hay elementos de células pequeñas indiferenciadas en pacientes con hepatoblastomas en estadios l o ll, la tasa de supervivencia a 3 años es de 40 a 70 %.[14,16]
Estadio III
Cerca de 50 a 70 % de los niños con hepatoblastoma están en estadio lll. La tasa de SG de 3 a 5 años para niños con hepatoblastoma en estadio lll es de menos de 70 %.[13,14]
Estadio IV
Cerca de 10 a 20 % de los niños con hepatoblastoma están en estadio IV. La tasa de SG de 3 a 5 años para los niños con hepatoblastoma en estadio IV varía mucho, de 20 a casi 60 % según los informes publicados.[13,14,17-20] El estadio IV posquirúrgico equivale a cualquier grupo de PRETEXT con el factor de anotación M.[8,21,22]

Pronóstico del carcinoma hepatocelular por estadio posquirúrgico de Evans

Estadio I
Los niños con carcinoma hepatocelular en estadio l tienen un buen desenlace.[23]
Estadio II
El estadio ll se ve con muy poca frecuencia como para predecir el desenlace.
Estadios III y IV
Los estadios lll y IV suelen ser mortales.[10,24]


Bibliografía
  1. Meyers AB, Towbin AJ, Geller JI, et al.: Hepatoblastoma imaging with gadoxetate disodium-enhanced MRI--typical, atypical, pre- and post-treatment evaluation. Pediatr Radiol 42 (7): 859-66, 2012. [PUBMED Abstract]
  2. Brown J, Perilongo G, Shafford E, et al.: Pretreatment prognostic factors for children with hepatoblastoma-- results from the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) study SIOPEL 1. Eur J Cancer 36 (11): 1418-25, 2000. [PUBMED Abstract]
  3. Roebuck DJ, Aronson D, Clapuyt P, et al.: 2005 PRETEXT: a revised staging system for primary malignant liver tumours of childhood developed by the SIOPEL group. Pediatr Radiol 37 (2): 123-32; quiz 249-50, 2007. [PUBMED Abstract]
  4. Towbin AJ, Meyers RL, Woodley H, et al.: 2017 PRETEXT: radiologic staging system for primary hepatic malignancies of childhood revised for the Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT). Pediatr Radiol 48 (4): 536-554, 2018. [PUBMED Abstract]
  5. Aronson DC, Schnater JM, Staalman CR, et al.: Predictive value of the pretreatment extent of disease system in hepatoblastoma: results from the International Society of Pediatric Oncology Liver Tumor Study Group SIOPEL-1 study. J Clin Oncol 23 (6): 1245-52, 2005. [PUBMED Abstract]
  6. Lovvorn HN, Ayers D, Zhao Z, et al.: Defining hepatoblastoma responsiveness to induction therapy as measured by tumor volume and serum alpha-fetoprotein kinetics. J Pediatr Surg 45 (1): 121-8; discussion 129, 2010. [PUBMED Abstract]
  7. Venkatramani R, Stein JE, Sapra A, et al.: Effect of neoadjuvant chemotherapy on resectability of stage III and IV hepatoblastoma. Br J Surg 102 (1): 108-13, 2015. [PUBMED Abstract]
  8. Czauderna P, Haeberle B, Hiyama E, et al.: The Children's Hepatic tumors International Collaboration (CHIC): Novel global rare tumor database yields new prognostic factors in hepatoblastoma and becomes a research model. Eur J Cancer 52: 92-101, 2016. [PUBMED Abstract]
  9. Otte JB, Pritchard J, Aronson DC, et al.: Liver transplantation for hepatoblastoma: results from the International Society of Pediatric Oncology (SIOP) study SIOPEL-1 and review of the world experience. Pediatr Blood Cancer 42 (1): 74-83, 2004. [PUBMED Abstract]
  10. Czauderna P, Mackinlay G, Perilongo G, et al.: Hepatocellular carcinoma in children: results of the first prospective study of the International Society of Pediatric Oncology group. J Clin Oncol 20 (12): 2798-804, 2002. [PUBMED Abstract]
  11. Ortega JA, Krailo MD, Haas JE, et al.: Effective treatment of unresectable or metastatic hepatoblastoma with cisplatin and continuous infusion doxorubicin chemotherapy: a report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 9 (12): 2167-76, 1991. [PUBMED Abstract]
  12. Douglass EC, Reynolds M, Finegold M, et al.: Cisplatin, vincristine, and fluorouracil therapy for hepatoblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 11 (1): 96-9, 1993. [PUBMED Abstract]
  13. Ortega JA, Douglass EC, Feusner JH, et al.: Randomized comparison of cisplatin/vincristine/fluorouracil and cisplatin/continuous infusion doxorubicin for treatment of pediatric hepatoblastoma: A report from the Children's Cancer Group and the Pediatric Oncology Group. J Clin Oncol 18 (14): 2665-75, 2000. [PUBMED Abstract]
  14. Meyers RL, Rowland JR, Krailo M, et al.: Predictive power of pretreatment prognostic factors in children with hepatoblastoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 53 (6): 1016-22, 2009. [PUBMED Abstract]
  15. Malogolowkin MH, Katzenstein HM, Meyers RL, et al.: Complete surgical resection is curative for children with hepatoblastoma with pure fetal histology: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 29 (24): 3301-6, 2011. [PUBMED Abstract]
  16. De Ioris M, Brugieres L, Zimmermann A, et al.: Hepatoblastoma with a low serum alpha-fetoprotein level at diagnosis: the SIOPEL group experience. Eur J Cancer 44 (4): 545-50, 2008. [PUBMED Abstract]
  17. Pritchard J, Brown J, Shafford E, et al.: Cisplatin, doxorubicin, and delayed surgery for childhood hepatoblastoma: a successful approach--results of the first prospective study of the International Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 18 (22): 3819-28, 2000. [PUBMED Abstract]
  18. Perilongo G, Brown J, Shafford E, et al.: Hepatoblastoma presenting with lung metastases: treatment results of the first cooperative, prospective study of the International Society of Paediatric Oncology on childhood liver tumors. Cancer 89 (8): 1845-53, 2000. [PUBMED Abstract]
  19. Perilongo G, Shafford E, Maibach R, et al.: Risk-adapted treatment for childhood hepatoblastoma. final report of the second study of the International Society of Paediatric Oncology--SIOPEL 2. Eur J Cancer 40 (3): 411-21, 2004. [PUBMED Abstract]
  20. Zsíros J, Maibach R, Shafford E, et al.: Successful treatment of childhood high-risk hepatoblastoma with dose-intensive multiagent chemotherapy and surgery: final results of the SIOPEL-3HR study. J Clin Oncol 28 (15): 2584-90, 2010. [PUBMED Abstract]
  21. Katzenstein HM, Furman WL, Malogolowkin MH, et al.: Upfront window vincristine/irinotecan treatment of high-risk hepatoblastoma: A report from the Children's Oncology Group AHEP0731 study committee. Cancer 123 (12): 2360-2367, 2017. [PUBMED Abstract]
  22. O'Neill AF, Towbin AJ, Krailo MD, et al.: Characterization of Pulmonary Metastases in Children With Hepatoblastoma Treated on Children's Oncology Group Protocol AHEP0731 (The Treatment of Children With All Stages of Hepatoblastoma): A Report From the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 35 (30): 3465-3473, 2017. [PUBMED Abstract]
  23. Douglass E, Ortega J, Feusner J, et al.: Hepatocellular carcinoma (HCA) in children and adolescents: results from the Pediatric Intergroup Hepatoma Study (CCG 8881/POG 8945). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 13: A-1439, 420, 1994.
  24. Katzenstein HM, Krailo MD, Malogolowkin MH, et al.: Hepatocellular carcinoma in children and adolescents: results from the Pediatric Oncology Group and the Children's Cancer Group intergroup study. J Clin Oncol 20 (12): 2789-97, 2002. [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de hígado infantil





Muchas de las mejoras en la supervivencia del cáncer infantil se lograron como resultado de tratamientos nuevos en los que se intenta superar el mejor tratamiento disponible ya aceptado. Los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento actual aceptado como estándar. Es posible realizar esta comparación en un ensayo aleatorizado con dos grupos de tratamiento o mediante la evaluación de un solo tratamiento nuevo que se compara con los resultados obtenidos antes con el tratamiento estándar.
Debido a que el cáncer en los niños es relativamente poco frecuente, todos los niños con cáncer de hígado se consideran aptos para participar en un ensayo clínico. Para determinar y poner en práctica un tratamiento óptimo, es necesario que la planificación del tratamiento esté a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores infantiles.[1]


Cirugía

Tradicionalmente, se necesitaba la resección quirúrgica completa del tumor primario para lograr la cura de los tumores malignos de hígado en los niños.[2-6]; [7][Grado de comprobación: 3iiiA] Este abordaje continúa siendo la meta de los procedimientos quirúrgicos definitivos, que a menudo se combinan con quimioterapia. En los pacientes de hepatoblastoma en estadio avanzado, las complicaciones posoperatorias se relacionan con una supervivencia general más precaria.[8]
Hay tres formas de cirugía que se usan para tratar el cáncer de hígado primario en los niños:
  • Resección quirúrgica inicial (sola o seguida de quimioterapia).
  • Resección quirúrgica diferida (precedida de quimioterapia).
  • Trasplante ortotópico de hígado (donante cadavérico o vivo) (con más frecuencia precedido de quimioterapia).
El momento oportuno del abordaje quirúrgico es de suma importancia. Por esta razón, los cirujanos con experiencia en trasplantes y resecciones quirúrgicas hepáticas en la infancia participan desde el inicio en la toma de decisiones para determinar el momento oportuno y el alcance de la resección. Además, la escasa frecuencia de los tumores de hígado en los niños limita la experiencia y exposición de los cirujanos a estos procedimientos. En algunos casos, es posible que el paciente necesite que lo refieran a otra institución para someterse a cirugía o, con más frecuencia, a un trasplante de hígado. Se debe consultar con el cirujano enseguida después del diagnóstico.
Para los niños y adolescentes con tumor primarios de hígado, el cirujano tiene que estar preparado para realizar una resección quirúrgica sumamente sofisticada luego de confirmar el diagnóstico mediante análisis anatomopatológico intraoperatorio de cortes congelados. Si bien la resección quirúrgica completa es importante para todos los tumores de hígado, es especialmente cierto para los carcinomas hepatocelulares debido a que no se dispone de quimioterapia curativa. Es posible que la ultrasonografía intraoperatoria permita delinear aún más el grado y la localización del tumor, y puede afectar el abordaje intraoperatorio.[9]
Si se determina que el tumor es irresecable y que se debe administrar quimioterapia preoperatoria, es muy importante consultar con frecuencia al equipo quirúrgico sobre el momento oportuno de la resección porque la administración prolongada de quimioterapia puede conducir a demoras innecesarias y, en casos infrecuentes, a la progresión del tumor. Si un equipo quirúrgico experimentado logra extirpar todo el tumor, es posible que se necesite menos quimioterapia posoperatoria.
La participación temprana de un cirujano pediátrico con experiencia en cirugía hepática es muy importante para pacientes clasificados en los grupos III y IV de PRE-Tratamiento EXTent de enfermedad (PRETEXT), o con compromiso de los vasos hepáticos principales (con factores de anotación V [venoso] o P [portal]).[10] Aunque en un principio se pensó que el compromiso vascular era una contraindicación para la resección, los cirujanos con experiencia en cirugía hepática a veces pueden resecar con éxito el tumor o evitar un trasplante.[11-13]; [14][Grado de comprobación: 3iiA] Es fundamental completar el procedimiento quirúrgico apropiado para la resección. Es indispensable hacer una resección en la que se obtengan márgenes sin compromiso tumoral porque los pacientes sometidos a trasplantes de rescate por tumores resecados de forma incompleta tiene un desenlace inferior en comparación con los pacientes sometidos a un trasplante como tratamiento quirúrgico primario.[15][Grado de comprobación: 3iiiA]
La decisión sobre que método quirúrgico usar (por ejemplo, hepatectomía parcial, resección amplia o trasplante) depende de muchos factores como los siguientes:
  • Grupo PRETEXT y grupo POST-Treatment EXTent of disease (POSTTEXT).
  • Tamaño del tumor primario.
  • Presencia de enfermedad hepática multifocal.
  • Compromiso vascular macroscópico.
  • Concentraciones de alfafetoproteína (AFP).
  • Si es posible que la quimioterapia preoperatoria convierta un tumor irresecable en uno resecable.
  • Si la enfermedad hepática cumple con los criterios quirúrgicos e histopatológicos para un trasplante ortotópico de hígado.
El abordaje que usa el Children's Oncology Group (COG) en los ensayos clínicos de América del Norte es realizar una cirugía al inicio cuando se puede lograr una resección completa con una hemihepatectomía simple en la que se obtengan márgenes sin compromiso tumoral. En el estudio AHEP0731 (NCT00980460) del COG se analizó el uso de PRETEXT y POSTEXT para determinar el abordaje óptimo y oportuno de la cirugía. Los agrupamientos POSTTEXT con imágenes se realizan después de 2 a 4 ciclos de quimioterapia a fin de determinar el momento oportuno de la cirugía definitiva (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Estratificación tumoral por imágenes y estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil).[6,16]

Trasplante ortotópico de hígado

Los trasplantes de hígado se relacionaron con tratamientos exitosos en niños con tumores hepáticos irresecables.[17]; [18-20][Grado de comprobación: 3iiA] En una revisión de la experiencia mundial se documentó una tasa de supervivencia postrasplante de 70 a 80 % en niños con hepatoblastomas.[15,21-23] La invasión vascular intravenosa, el compromiso de ganglios linfáticos y la diseminación extrahepática contigua, no tuvieron un efecto adverso importante en los desenlaces. Se indicó que la quimioterapia adyuvante después de un trasplante quizás disminuya el riesgo de recidiva tumoral, pero su uso no se ha estudiado de forma definitiva en un ensayo clínico aleatorizado.[24]
Datos probatorios (trasplante ortotópico de hígado):
  1. Se consultó en la base de datos United Network for Organ Sharing (UNOS) y se obtuvo una lista de todos los pacientes menores de 18 años con un tumor hepático primario maligno sometidos a trasplante ortotópico de hígado entre 1987 y 2012 (N = 544). Los pacientes tenían un diagnóstico de hepatoblastoma (n = 376, 70 %), carcinoma hepatocelular (n = 84, 15 %) u otros tipos de cáncer (n = 84, 15 %). Los pacientes de carcinoma hepatocelular tenían más edad, estuvieron hospitalizados con mayor frecuencia en el momento del trasplante y fueron más propensos a recibir un órgano cadavérico que los pacientes de hepatoblastoma.
    1. La supervivencia a 5 años de los pacientes fue de 73 % y la supervivencia del injerto fue de 74 % para toda la cohorte; la mayoría de las muertes obedecieron a una neoplasia maligna. En el análisis multivariante, los factores de pronóstico independientes para la supervivencia a 5 años y la supervivencia del injerto fueron los siguientes:[25]
      1. Diagnóstico.
        • Para el período de estudio entre 1987 y 2012, la tasa de supervivencia a 5 años del paciente fue de 76 % y la supervivencia del injerto fue de 77 % para el hepatoblastoma; para el carcinoma hepatocelular, la tasa de supervivencia fue de 63 % y la supervivencia del injerto fue de 63 %.
        • Para el período de estudio entre 2009 y 2012, la tasa de supervivencia a 3 años del paciente fue de 84 % y la supervivencia del injerto fue de 84 % para el hepatoblastoma; para el carcinoma hepatocelular, la tasa de supervivencia fue de 85 % y la supervivencia del injerto fue de 85 %.
      2. Época del trasplante.
        • La tasa de defunción según el cociente de riesgos instantáneos fue de 1,0 para el período anterior a 2002, de 0,72 para el período entre 2002 y 2009, y de 0,54 para el período entre 2009 y 2012.
      3. Estado clínico en el momento del trasplante.
        • Para los pacientes de hepatoblastoma, la tasa de supervivencia según el cociente de riesgos instantáneos fue de 1,0 para los pacientes hospitalizados versus 1,81 para los pacientes no hospitalizados en el momento del trasplante. Para los pacientes de carcinoma hepatocelular, la tasa de supervivencia según el cociente de riesgos instantáneos fue de 1,0 para los pacientes hospitalizados versus 1,92 para los pacientes no hospitalizados.
        • Los pacientes hospitalizados en la unidad de cuidados intensivos no evolucionaron de modo más precario.
  2. En un informe de 149 pacientes con carcinoma hepatocelular menores de 21 años sometidos a trasplantes entre 1987 y 2015, se utilizaron datos detallados recopilados en todos los centros de trasplantes pediátricos de los Estados Unidos por el U.S. Scientific Registry of Transplant Recipients.[17]
    • La supervivencia del injerto a 1 año fue de cerca de 85 %, que no difirió de la supervivencia por hepatoblastoma o atresia biliar. La supervivencia continuó descendiendo con el paso del tiempo, de 85 % a 1 año, 52 % a 5 años y 43 % a 10 años, que fue una disminución mucho más drástica que la observada para el hepatoblastoma o la atresia biliar.
    • La supervivencia posterior al trasplante no difirió de la de los adultos sometidos a trasplante por un carcinoma hepatocelular.
    • De los pacientes con carcinoma hepatocelular, a 22 se les diagnosticó un carcinoma hepatocelular después de un trasplante por una enfermedad cirrótica; por ejemplo, tirosinemia. Estos tuvieron un desenlace mejor, pero que no fue estadísticamente significativo en comparación con el resto de los 149 pacientes.
  3. En una revisión de la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) y numerosas series de instituciones individuales, se notificaron resultados similares a los obtenidos en el estudio de la base de datos UNOS descrito antes.[12,18-20,26]; [23][Grado de comprobación: 3iiA]
  4. En un estudio de tres instituciones de niños con carcinoma hepatocelular, la tasa de supervivencia general sin enfermedad a 5 años fue de casi 60 %.[27]
La aplicación de los criterios de Milán para la selección de receptores de hígado cadavérico de UNOS es polémica.[28,29] Los criterios de Milán para el trasplante de hígado se aplican a adultos con cirrosis y carcinoma hepatocelular. Estos no se aplican a los niños y adolescentes con carcinoma hepatocelular; en particular, aquellos con cirrosis. Los trasplantes de hígado de donantes vivos son más comunes en los niños y el desenlace es similar al de los niños que reciben trasplante de hígado cadavérico.[30,31] En el carcinoma hepatocelular, la invasión vascular macroscópica, las metástasis a distancia, el compromiso de ganglios linfáticos, el tamaño del tumor y el sexo masculino fueron factores significativos de riesgo de recidiva. Debido a lo precario del pronóstico de los pacientes con carcinoma hepatocelular, se debe considerar el trasplante de hígado cuando se identifican trastornos como la tirosinemia y la colestasis intrahepática familiar al inicio del ciclo de tratamiento, antes de que se presente insuficiencia hepática o una neoplasia maligna en el hígado.

Resección quirúrgica para la enfermedad metastásica

A menudo, se recomienda la resección quirúrgica, pero la tasa de cura en niños con hepatoblastoma no se ha determinado de modo completo. Cuando sea posible, se recomienda la resección de las metástasis, incluso en áreas de enfermedad localmente invasora (por ejemplo, diafragma) y para metástasis encefálicas aisladas. Se deberá considerar la resección de las metástasis pulmonares si su número es limitado.[32-35] En un estudio estadounidense de 20 pacientes que presentaban metástasis pulmonares, solo 9 pacientes se sometieron a resección quirúrgica. La sincronización de la resección pulmonar en relación con la resección definitiva del tumor primario varió (2 pacientes antes, 5 pacientes de modo simultáneo y 2 pacientes después de la resección primaria). De los 9 pacientes, 8 sobrevivieron. De los 20 niños con recaída restringida a los pulmones, todos recibieron quimioterapia de rescate, 13 se sometieron a cirugía pulmonar, 8 se sometieron a metastasectomía y 5 solo a biopsia. De estos pacientes, solo 4 de 13 sobrevivieron a largo plazo; 2 de ellos se presentaron con enfermedad en estadio I y 2 con enfermedad en estadio IV.[34] También se ha utilizado la ablación por radiofrecuencia para tratar el hepatoblastoma oligometastásico cuando los pacientes prefieren evitar una metastasectomía.[36][Grado de comprobación: 3iiiB]

Quimioterapia

Los regímenes quimioterapéuticos que se usan en el tratamiento del hepatoblastoma y el carcinoma hepatocelular se describen en sus secciones respectivas (para obtener más información, consultar las secciones sobre Tratamiento del hepatoblastoma y Tratamiento del carcinoma hepatocelular). La quimioterapia ha sido mucho más exitosa para tratar el hepatoblastoma que el carcinoma hepatocelular.[6,26,37]
El estándar de atención en los Estados Unidos es la quimioterapia preoperatoria cuando el tumor es irresecable y la quimioterapia posoperatoria después de la resección completa, incluso cuando se haya administrado quimioterapia preoperatoria.[38] El tratamiento con quimioterapia preoperatoria mostró ser beneficioso para niños con hepatoblastoma; sin embargo, el uso de la quimioterapia posoperatoria después de la resección quirúrgica definitiva o el trasplante de hígado no se investigó de forma aleatorizada.

Radioterapia

La radioterapia, aún combinada con quimioterapia no ha curado a los niños con tumores hepáticos irresecables. Aunque no hay una indicación estándar, es posible que la radioterapia tenga una función en el tratamiento de un hepatoblastoma resecado de modo incompleto.[39] Sin embargo, en un estudio de 154 pacientes con hepatoblastoma, se observó que la radioterapia o la segunda resección con márgenes positivos tal vez no sea necesaria para algunos pacientes con un hepatoblastoma resecado de forma incompleta y tumor residual microscópico.[40] La radioterapia estereotáctica corporal es una alternativa de tratamiento inocua y eficaz que se ha administrado con éxito a pacientes adultos de carcinoma hepatocelular que no se podían someter a ablación o resección hepática.[41] Esta técnica de radioterapia muy conformada, cuando esté disponible, tal vez se pueda considerar en términos individuales para niños con carcinoma hepatocelular.

Otros abordajes de tratamiento

Los siguientes son otros abordajes de tratamiento:
  • Quimioembolización transarterial (QETA). La QETA es un procedimiento no quirúrgico, mínimamente invasivo, guiado por imágenes, que se utiliza para tratar lesiones malignas en el hígado. Durante el procedimiento se utiliza un catéter para administrar medicamentos de quimioterapia y materiales de embolización en los vasos sanguíneos que conducen al tumor. La ruta del catéter arterial es guiada por imágenes, con mayor frecuencia a través de la arteria hepática; la perfusión del tumor por la arteria objetivo se confirma en ocasiones mediante imágenes antes de la inyección terapéutica. Este procedimiento permite el tratamiento de tumores que no son accesibles con cirugía convencional o tratamientos de radiación. La QETA se ha utilizado para pacientes con hepatoblastoma inoperable.[42-44] La QETA también se ha utilizado con éxito en algunos niños para achicar los tumores y permitir su resección.[43]
  • Radioembolización transarterial (RETA). La RETA es un procedimiento no quirúrgico, mínimamente invasivo y guiado por imágenes que sirve para administrar radioterapia como tratamiento de tumores en el hígado. El principio del procedimiento es administrar microesferas radioactivas y bloquear el flujo arterial dentro del tumor para mantener la radiación dentro del tumor. Las microesferas de vidrio o resina, recubiertas más comúnmente con itrio Y 90 (90Y), se envían al tumor a través de catéteres colocados en arterias que irrigan el tumor. Por lo general, se utilizan la arteria hepática o sus ramas, pero es posible que los tumores sean parcialmente irrigados por vasos circundantes parásitos. Debido al riesgo de administrar la radiación al pulmón cercano, las imágenes de microagregados de albúmina con tecnecio Tc 99m se captan a través de un catéter colocado para tratar el tumor; esta prueba de imágenes se realiza para calcular si el procedimiento enviará una cantidad peligrosa de radiación al pulmón. La RETA con microesferas de resina 90Y se ha utilizado para la paliación en niños con carcinoma hepatocelular.[45] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer primario de hígado en adultos).
  • Ultrasonido focalizado de alta intensidad (UFAI). El UFAI es un tratamiento no invasivo para una amplia gama de tumores y enfermedades. Para el UFAI se usa un transductor de ultrasonido, similar a los que se usan para el diagnóstico por imágenes, pero con mucha más energía. El transductor enfoca las ondas sonoras para generar calor en un solo punto dentro del cuerpo y destruir el tejido objetivo. El tejido se puede calentar hasta 66 °C en solo 20 segundos. Este proceso se repite tantas veces como sea necesario hasta que se destruya el tejido objetivo. Las IRM se utilizan para planificar el tratamiento y controlar la cantidad de calor en tiempo real. Una combinación de quimioterapia seguida de QETA y UFAI mostró resultados prometedores en niños de China con tumores hepáticos malignos PRETEXT III y PRETEXT IV, algunos de los cuales tenían tumores resecables pero no se sometieron a cirugía debido a la objeción de los padres.[46]

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

Por fortuna, el cáncer es poco frecuente en niños y adolescentes, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general de cáncer infantil.[47] Por lo general, los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuentan con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este abordaje de equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas.
  • Médicos de atención primaria.
  • Cirujanos pediatras y cirujanos especializados en trasplantes.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos o hematólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Enfermeros especializados en pediatría.
  • Trabajadores sociales.
  • Especialistas en vida infantil.
  • Psicólogos.
(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[48] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. En general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento actual aceptado como el mejor disponible (tratamiento estándar). La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[47] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).


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Hepatoblastoma



Incidencia

La incidencia anual de hepatoblastoma en los Estados Unidos parece haberse duplicado de 0,8 (1975–1983) a 1,6 (2002–2009) por millón de personas de 19 años o menos.[1,2] Se desconoce la causa de este incremento, pero es posible que se explique en parte por el aumento en la supervivencia de lactantes prematuros de peso muy bajo al nacer, que parece relacionarse con el hepatoblastoma.[3] En Japón, el riesgo de hepatoblastomas en niños que pesaron menos de 1000 g al nacer es 15 veces más que el de los niños con peso normal al nacer.[4] Otros datos han permitido confirmar la incidencia alta de hepatoblastoma en lactantes prematuros de peso muy bajo al nacer.[5] Los intentos de identificar factores del tratamiento de lactantes prematuros no revelaron ninguna inferencia causal del aumento en la incidencia del hepatoblastoma.[3]
La edad de presentación del cáncer de hígado en los niños se relaciona con las características histológicas del tumor. Los hepatoblastomas se suelen presentar antes de los 3 años de edad y cerca de 90 % de los tumores malignos de hígado en niños de 4 años o menos son hepatoblastomas.[6]

Factores de riesgo

Las afecciones relacionadas con aumento del riesgo de hepatoblastoma se describen en el Cuadro 4.
Cuadro 4. Afecciones relacionadas con el hepatoblastoma
Trastornos relacionadosObservaciones clínicas
Síndrome de Aicardi [7]Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Síndrome de Aicardi.
Síndrome de Beckwith-Wiedemann [8,9]Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Síndrome de Beckwith-Wiedemann y hemihiperplasia.
Poliposis adenomatosa familiar [10-12]Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Poliposis adenomatosa familiar.
Glucogenosis l–lV [13]Los síntomas varían según el trastorno.
Lactantes de peso bajo al nacer [3-5,14,15]Prematuros y neonatos pequeños para la edad gestacional.
Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel [16]Macroglosia, macrosomía, anomalías renales y esqueléticas, y aumento de riesgo de tumor de Wilms.
Trisomía 18, otras trisomías [17]Trisomía 18: Microcefalia y micrognatia, puños cerrados con dedos superpuestos y retraso del desarrollo. La mayoría de los pacientes (>90 %) mueren durante el primer año de vida.

Síndrome de Aicardi

Se presume que el síndrome de Aicardi es una afección relacionada con el cromosoma X que se presenta exclusivamente en mujeres, lo que lleva a la hipótesis de que un gen mutado en el cromosoma X es letal en los varones. El síndrome se define clásicamente como agenesia del cuerpo calloso, laguna coriorretiniana y espasmos infantiles, con una facies característica. Con frecuencia, se observan defectos adicionales en el encéfalo y el ojo, así como defectos costovertebrales.[7]

Síndrome de Beckwith-Wiedemann y hemihiperplasia

La incidencia del hepatoblastoma aumenta entre 1000 y 10 000 veces en niños con el síndrome de Beckwith-Wiedemann.[9,18] El riesgo de hepatoblastoma también aumenta en pacientes con hemihiperplasia, antes conocida como hemihipertrofia, una afección que produce asimetría entre el lado derecho e izquierdo del cuerpo cuando una parte del cuerpo crece más rápido que lo normal.[19,20]
La causa más común del síndrome de Beckwith-Wiedemann son cambios epigenéticos y es esporádico. En ocasiones, también obedece a mutaciones genéticas y es familiar. Cualquiera de estos mecanismos se relaciona con un aumento de la incidencia de tumores embrionarios, como el tumor de Wilms y el hepatoblastoma.[9] La expresión de ambos alelos de IGFR2 y el consiguiente aumento de la expresión del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2) se consideraron factores condicionantes de la macrosomía y la formación de tumores embrionarios en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann.[9,21] En los casos esporádicos, los tipos de tumores embrionarios relacionados con el síndrome de Beckwith-Wiedemann con frecuencia exhibieron cambios somáticos en el locus del síndrome de Beckwith-Wiedemann y en el IGF-2.[22,23] Las características genéticas de los tumores en niños con hemihiperplasia no se han definido con claridad.
Para identificar neoplasia malignas abdominales en estadio temprano, todos los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann o hemihiperplasia aislada se deben someter a exámenes de detección de diversos tipos de tumores mediante ultrasonografía abdominal.[20] El uso de un examen de detección de concentraciones de alfafetoproteína (AFP) también ha sido bastante útil para identificar temprano el hepatoblastoma en estos niños.[24] Debido a que los hepatoblastomas que se detectan en estadio temprano son pequeños, se ha indicado la reducción del uso de terapia adyuvante después de la cirugía.[18] Sin embargo, en una compilación cuidadosa de los datos publicados sobre 1370 niños con el síndrome de Beckwith-Wiedemann (epi)genotipificado, se demostró que la prevalencia del hepatoblastoma fue de 4,7 % en aquellos con síndrome de Beckwith-Wiedemann causado por la disomía uniparental paterna del cromosoma 11p15, la prevalencia fue de menos de 1 % en quienes tenían 2 tipos de alteraciones en las regiones de control de la impronta y no hubo casos de hepatoblastoma en quienes tenían mutación en CDKN1C.[25] Los autores recomendaron que solo los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann causado por disomía uniparental se sometan a exámenes de detección de hepatoblastoma mediante ultrasonografía abdominal y concentraciones de AFP cada 3 meses, desde los 3 meses hasta los 5 años.

Poliposis adenomatosa familiar

Hay una relación entre el hepatoblastoma y la poliposis adenomatosa familiar (PAF); el riesgo de hepatoblastoma aumenta 800 veces en los niños de familias portadoras del gen APC. Sin embargo, se notificó que el hepatoblastoma se presenta en menos de 1 % de los miembros de familias portadoras de PAF; por lo tanto resulta polémico el uso de exámenes de detección del hepatoblastoma con ultrasonografía y concentraciones de AFP en estas familias.[10-12,26] Sin embargo, en un estudio de 50 niños atendidos de manera consecutiva por un posible hepatoblastoma esporádico, se notificó que 5 niños (10 %) tenían mutaciones de la línea germinal en APC.[26]
Los datos probatorios actuales no permiten descartar la posibilidad de que la predisposición a un hepatoblastoma se limite a un subconjunto específico de mutaciones en APC. En otro estudio de niños con hepatoblastoma, se observó un predominio de la mutación en la región 5' del gen, pero algunos pacientes presentaron mutaciones más cercanas a la región 3'.[27] Este estudio preliminar proporciona algunas pruebas de que para los niños con hepatoblastoma es apropiado hacer exámenes de detección de mutaciones en APC y cáncer de colon.
Cuando no hay mutaciones de la línea germinal en APC, el hepatoblastoma infantil no exhibe mutaciones somáticas en el gen APC; sin embargo, es frecuente que los hepatoblastomas tengan mutaciones en el gen de la betacatenina, cuya función está estrechamente relacionada con el APC.[28]

Exámenes de detección para niños predispuestos al hepatoblastoma

En una publicación de la American Association for Cancer Research, se indicó que todos los niños con más de 1 % de riesgo de presentar hepatoblastoma sean sometidos a exámenes de detección. Esto incluye a pacientes con síndromes de Beckwith-Wiedemann, hemihiperplasia, Simpson-Golabi-Behmel y trisomía 18. La detección se realiza mediante ecografía abdominal y determinación de alfafetoproteína cada 3 meses desde el nacimiento (o el diagnóstico) hasta el cuarto año de vida, que identificará 90 a 95 % de los hepatoblastomas que se presentan en estos niños.[29]

Características genómicas del hepatoblastoma

Las anomalías genómicas relacionadas con el hepatoblastoma son las siguientes:
  • La frecuencia de mutaciones en el hepatoblastoma, según lo determinaron tres grupos mediante secuenciación del exoma completo, fue muy baja (cerca de tres variantes por tumor) en niños menores de 5 años.[30-32]
  • El hepatoblastoma es principalmente una enfermedad debido a la activación de la vía WNT. El mecanismo principal de activación de la vía WNT son las mutaciones activadoras y deleciones en el CTNNB1 que comprometen el exón 3. Se han notificado mutaciones en CTNNB1 en 70 % de los casos.[30] Entre las causas poco comunes de la activación de la vía WNT, están las mutaciones en AXIN1, AXIN2 y APC (APC solo se observa en los casos con poliposis adenomatosa familiar).[33]
  • En un estudio se informó que la frecuencia de las mutaciones en NFE2L2 en las muestras de hepatoblastoma fue de 4 en 62 tumores (7 %),[31] y, en otro estudio, de 5 en 51 muestras (10 %).[30]
    Se han encontrado mutaciones similares en muchos tipos de cáncer, como el carcinoma hepatocelular. Estas mutaciones hacen que NFE2L2 sea insensible a la degradación mediada por KEAP1, lo que lleva a la activación de la vía NFE2L2-KEAP1, que activa la resistencia al estrés oxidativo; se cree que esto confiere resistencia a la quimioterapia.
  • Se identificaron mutaciones somáticas en otros genes relacionados con la regulación del estrés oxidativo, como las mutaciones inactivadoras en los genes que contienen el dominio de tiorredoxina, TXNDC15 y TXNDC16.[31]
  • En la Figura 2 se observa la distribución de las mutaciones en CTNNB1, NFE2L2 y TERT en el hepatoblastoma.[30]
    AMPLIARDiagrama que muestra la distribución de las mutaciones en CTNNB1, APC, NFE2L2 y TERT en el hepatoblastoma.
    Figura 2. Estado mutacional y relevancia funcional del gen NFE2L2 en el hepatoblastoma. Las características clínicopatológicas y el estado mutacional de los genes CTNNB1, APC y NFE2L2, así como de la región promotora TERT están codificadas por colores y representadas en filas para cada tumor de nuestra cohorte de 43 pacientes con hepatoblastoma (HB), 4 pacientes con tumor de hígado de células de transición (TLCT) y 4 líneas celulares de HB. Reproducción de Journal of HepatologyNotificación de salida, Volume 61 (Issue 6), Melanie Eichenmüller, Franziska Trippel, Michaela Kreuder, Alexander Beck, Thomas Schwarzmayr, Beate Häberle, Stefano Cairo, Ivo Leuschner, Dietrich von Schweinitz, Tim M. Strom, Roland Kappler, The genomic landscape of hepatoblastoma and their progenies with HCC-like features, páginas 1312–1320, Derechos de autor 2014, autorizada por Elsevier. Transitional: transicional; mutation: mutación; germ line mutation: mutación de la línea germinal; subtype: subtipo; female: mujer; onset >24 mo: inicio >24 meses; died of disease: muerte por la enfermedad; mixed differentiation: diferenciación mixta; fetal histology: características histológicas fetales; portal vein: vena porta; extrahepatic: extrahepático; multifocal growth: crecimiento multifocal; not defined: sin definir.
Hasta la fecha, estas mutaciones genéticas no se han utilizado para seleccionar sustancias de tratamiento que se deben estudiar en ensayos clínicos.

Diagnóstico

Biopsia

Siempre se indica una biopsia del tumor a fin de asegurar el diagnóstico de un tumor de hígado, excepto en las siguientes circunstancias:
  • Hemangioma hepático infantil. La biopsia no se indica para el hemangioma hepático infantil cuando se obtienen hallazgos clásicos en las imágenes por resonancia magnética (IRM). Si el diagnóstico resulta dudoso luego de imágenes de alta calidad, se realiza una biopsia para confirmarlo.
  • Hiperplasia nodular focal. Es posible que no se indique o se difiera una biopsia para la hiperplasia nodular focal con características clásicas en las IRM cuando se usa una sustancia específica de contraste para detectar hepatocitos. Si el diagnóstico resulta dudoso, se realiza una biopsia para confirmarlo.
  • En las directrices quirúrgicas del Children's Oncology Group (COG) (apéndice en AHEP0731 [NCT00980460]), se recomienda la resección del tumor en el momento del diagnóstico sin quimioterapia preoperatoria para los niños con tumores del grupo I de PRE-Treatment EXTent of disease (PRETEXT) y tumores del grupo II de PRETEXT con márgenes radiográficos de más de 1 cm en la vena cava y las venas hepáticas medias y portas. En consecuencia, no se suele recomendar una biopsia en estas circunstancias.
  • Coriocarcinoma hepático infantil. Para el coriocarcinoma hepático infantil que se puede diagnosticar mediante imágenes y por aumento pronunciado de la gonadotropina coriónica humana ß (GCH-β), a menudo se indica quimioterapia sin biopsia.[34]

Marcadores tumorales

Los marcadores tumorales AFP y GCH-β son muy útiles para el diagnóstico y tratamiento de tumores en el hígado. Si bien la AFP está elevada en la mayoría de los niños con neoplasias hepáticas malignas, no es patognomónica de un tumor maligno en el hígado.[35] Los tumores benignos y los tumores sólidos malignos pueden elevar la concentración de la AFP. La concentración de la AFP es muy alta en los neonatos y decae de modo constante después del nacimiento. La semivida de la AFP es de 5 a 7 días; cuando el niño tiene 1 año, debería ser menor de 10 ng/ml.[36]

Pronóstico y factores pronósticos

La tasa de supervivencia general (SG) a 5 años en niños con hepatoblastoma es de 70 %.[37,38] Los neonatos con hepatoblastoma tienen desenlaces comparables a los niños más grandes, hasta la edad de 5 años.[39]
Los grupos de estudio de cáncer infantil intentaron por separado definir la importancia relativa de una variedad de factores pronósticos presentes en el momento del diagnóstico y en respuesta al tratamiento.[40,41] Un grupo de colaboración integrado por cuatro grupos de estudio (International Childhood Liver Tumors Strategy Group [SIOPEL], Children's Oncology Group [COG], Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie [GPOH], y el Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor [JPLT]), que se denomina Childhood Hepatic tumor International Collaboration (CHIC), combinó de forma retrospectiva los datos de 8 ensayos clínicos (N = 1605) realizados entre 1988 y 2010. El CHIC publicó un análisis univariante del efecto de los factores pronósticos de tipo médico presentes en el momento del diagnóstico en la supervivencia sin complicaciones (SSC).[42,43] En el análisis se confirmaron muchos de los hallazgos descritos a continuación. Los factores adversos con significación estadística fueron los siguientes:[42]
  • Grupo PRETEXT más alto.
  • Presencia en PRETEXT de los siguientes factores de anotación:
    • V: compromiso de las 3 venas hepáticas o la vena cava intrahepática inferior.
    • P: compromiso de las ramas portales izquierda y derecha.
    • E: diseminaciones tumorales extrahepáticas contiguas (por ejemplo, diafragma, órganos adyacentes).
    • F: tumores multifocales.
    • R: ruptura del tumor.
    • M: metástasis a distancia; con frecuencia en el pulmón.
  • Concentración baja de AFP (<100 ng/ml o 100–1000 ng/ml para incluir a los lactantes con concentraciones elevadas de AFP).[43]
  • Edad avanzada. Los pacientes de 3 a 7 años tuvieron un desenlace más precario que los pacientes del grupo PRETEXT IV.[42] Los pacientes de 8 años o más tuvieron un desenlace más precario que los pacientes más jóvenes en todos los grupos de PRETEXT.
    En contraste, en los estudios SIOPEL-2 y SIOPEL-3, los lactantes menores de 6 meses presentaron grupos de PRETEXT, factores de anotación y desenlaces similares a los de los niños mayores sometidos al mismo tratamiento.[44][Grado de comprobación: 3iiA]
En contraposición, el sexo, la prematuridad, el peso al nacer y la presencia del síndrome de Beckwith-Wiedemann no afectaron la SSC.[42]
Se publicó un análisis multivariante de estos factores pronósticos para ayudar a formular una clasificación nueva de grupos de riesgo para el hepatoblastoma.[43] Se utilizó esta clasificación para establecer un esquema de estratificación del riesgo para aplicar en ensayos clínicos internacionales. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Modelo internacional de clasificación del riesgo).
En otros estudios de factores que afectan el pronóstico se observó lo siguiente:
  • Grupo PRETEXT: en los estudios del SIOPEL, pertenecer a un grupo bajo de PRETEXT en el momento del diagnóstico (tumores PRETEXT I, II y III) es un factor de pronóstico favorable, mientras que pertenecer al PRETEXT IV es un factor de pronóstico precario.[42] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Estratificación tumoral por imágenes y estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil).
  • Estadio tumoral: en los estudios del COG, los tumores en estadio l que se resecaron en el momento del diagnóstico y los tumores de tipo histológico fetal bien diferenciado tienen un buen pronóstico. El tratamiento de estos tumores es diferente al de los tumores en otros estadios y tipos histológicos.[42]
  • Factores relacionados con el tratamiento:
    Quimioterapia: la quimioterapia con frecuencia disminuye el tamaño y el grado del hepatoblastoma, lo que permite una resección completa.[45-49] La respuesta favorable del tumor primario a la quimioterapia, definida como una disminución de 30 % del tamaño tumoral según los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) o una disminución de 90 % o más en las concentraciones del AFP, pronosticó la resecabilidad del tumor; a su vez, esta respuesta favorable predijo la supervivencia general en todos los grupos de riesgo del CHIC tratados con quimioterapia neoadyuvante en el ensayo clínico nacional japonés JPLT-2.[50][Grado de comprobación: 2A]
    Cirugía: para curar el hepatoblastoma es necesaria la resección macroscópica del tumor. A menudo, los hepatoblastomas son unifocales y, por lo tanto, la resección es posible. Si se extirpa un hepatoblastoma en su totalidad, la mayoría de los pacientes sobreviven; sin embargo, debido al compromiso vascular o de otro tipo, menos de un tercio de los pacientes tienen lesiones que se pueden resecar por completo en el momento del diagnóstico.[42] Por tanto, es de suma importancia que un niño en quien se sospeche un hepatoblastoma sea evaluado por un cirujano pediatra con experiencia en las técnicas de resección radical de hígado con reconstrucción vascular, y que tenga acceso a un programa de trasplante de hígado. Para los tumores en estadio avanzado, el tratamiento quirúrgico del hepatoblastoma es un procedimiento complicado. Las complicaciones posoperatorias en los pacientes de riesgo alto disminuyen la tasa de supervivencia general.[51]
    El trasplante ortotópico de hígado es una opción de tratamiento adicional para pacientes con tumores que permanecen irresecables después de la quimioterapia preoperatoria;[52,53] sin embargo, la presencia de tumor residual microscópico en los márgenes quirúrgicos no excluye un resultado favorable.[54,55] Es posible que esto se deba a los ciclos adicionales de quimioterapia que se administran antes o después de la resección.[45,46,54]
    (Para obtener más información sobre los desenlaces relacionados con regímenes específicos de quimioterapia, consultar el Cuadro 6).
  • Factores relacionados con los marcadores tumorales:
    El marcador tumoral sérico AFP se expresa en 90 % de los niños con hepatoblastoma y dos tercios de los niños con carcinoma hepatocelular, este marcador aumenta en forma paralela a la actividad de la enfermedad. Las concentraciones de AFP al momento del diagnóstico y la tasa de disminución de las concentraciones de AFP durante el tratamiento se comparan con un intervalo normal ajustado por edad. La ausencia de una disminución importante en las concentraciones de AFP durante el tratamiento en ocasiones predice una respuesta precaria.[56] En un estudio exploratorio de 34 niños con hepatoblastoma, la tasa de disminución de AFP y el volumen tumoral, pero no en las mediciones de RECIST I, después de 2 cursos de tratamiento tras el diagnóstico predijo la SSC y la SG.[57]
    La ausencia de concentraciones elevadas de AFP al momento del diagnóstico (AFP <100 ng/ml) se presenta en un porcentaje pequeño de niños con hepatoblastoma y parece vincularse con un pronóstico muy precario, del mismo modo que la variante de hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas.[42] Algunas de estas variantes no expresan INI1 y en ocasiones se consideran tumores rabdoides de hígado; en todos los hepatoblastomas de células pequeñas indiferenciadas se hacen pruebas inmunohistoquímicas para determinar si hay pérdida de la expresión de INI1.[58-63]
    Las concentraciones de GCH-β a veces están elevadas en niños con hepatoblastoma o carcinoma hepatocelular, lo que quizás produzca pubertad precoz en los varones.[64,65]
  • Características histológicas del tumor:
    Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Características histológicas.
Se han indicado otras variables como factores de pronóstico precario, pero ha sido difícil definir la importancia relativa de su significación pronóstica. En el estudio SIOPEL-1, un análisis multivariante de factores pronósticos luego de una respuesta favorable a la quimioterapia, indicó que solo una variable, PRETEXT, predijo la SG, mientras que la metástasis y PRETEXT pronosticaron la SSC.[58] En un análisis de orden logarítmico de un estudio intergrupal estadounidense desde el momento del diagnóstico, se encontró que el tipo histológico fetal bien diferenciado, el tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas y una concentración de AFP inferior a 100 ng/ml fueron factores pronósticos. PRETEXT fue un factor pronóstico para pacientes asignados al grupo lll, pero no al grupo lV.[62,66]

Características histológicas

El hepatoblastoma surge a partir de hepatocitos precursores y puede tener diversas características morfológicas, como las siguientes:[67]
  • Células pequeñas sin diferenciación epitelial ni estromal. Es imprescindible discriminar entre un hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas que expresan INI1 y un tumor rabdoide de hígado, que carece del gen INI1 y de la expresión de INI1. Es posible que ambas enfermedades compartan características histológicas similares. En ocasiones se necesitan abordajes y quimioterapias diferentes para el tratamiento óptimo de un tumor rabdoide de hígado y un hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas. (Para obtener una descripción más extensa de las diferencias entre el hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas y el tumor rabdoide del hígado, consultar la sección de este sumario sobre Hepatoblastoma de tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas y tumores rabdoides hepáticos).
  • Células embrionarias epiteliales que semejan el epitelio del hígado entre las 6 y 8 semanas de gestación.
  • Hepatocitos fetales bien diferenciados que, desde el punto de vista morfológico son indistinguibles de las células hepáticas fetales normales.
Con más frecuencia, el tumor se compone de una mezcla de precursores de hepatocitos epiteliales. Cerca de 20 % de los tumores presentan derivados estromales como elementos osteoideos, condroideos y rabdoideos. En ocasiones, se encuentran elementos neurales, melanocíticos, escamosos y enteroendocrinos. Los siguientes dos subtipos histológicos tienen importancia clínica:

Hepatoblastoma de tipo histológico fetal bien diferenciado (fetal puro)

En un análisis de pacientes con hepatoblastomas previamente resecados (antes de recibir quimioterapia), se indicó que los pacientes con tumores de tipo histológico fetal bien diferenciado (antes llamados fetales puros) tienen un pronóstico mejor que los pacientes con una mezcla de componentes embrionarios más primitivos y multiplicación celular rápida, u otros tejidos indiferenciados. En los estudios se notifica lo siguiente:
  1. En un estudio de pacientes con hepatoblastoma y tumores de tipo histológico fetal puro bien diferenciado se observó lo siguiente:[47]
    • La tasa de supervivencia en pacientes que recibieron 4 dosis de doxorrubicina como fármaco único fue de 100 %. Esto indicó que los pacientes con tumores de tipo histológico fetal bien diferenciado podrían no necesitar quimioterapia después de una resección completa.[68,69]
  2. En un estudio del COG (COG-P9645), 16 pacientes de hepatoblastoma de tipo histológico fetal bien diferenciado con 2 mitosis o menos por 10 campos de alta potencia no se trataron con quimioterapia. De manera retrospectiva, sus grupos de PRETEXT fueron grupo I (n = 4), grupo II (n = 6) y grupo III (n = 2).[70]
    • La supervivencia fue 100% sin la administración de quimioterapia.
    • Los 16 pacientes que participaron en este estudio estaban vivos sin presentar indicios de enfermedad en el momento de una mediana de seguimiento de 4,9 años (intervalo, 9 meses a 9,2 años).
Por tanto, la resección completa de un hepatoblastoma de tipo histológico fetal bien diferenciado quizás indique que no se necesita quimioterapia.

Hepatoblastoma de tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas y tumores rabdoides hepáticos

El hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas es una variante poco común de hepatoblastoma que representa un porcentaje pequeño de todos los hepatoblastomas. Tiende a presentarse a una edad más temprana (6–10 meses) que otros casos de hepatoblastoma [62,71] y se relaciona con concentraciones de AFP normales en el momento de su presentación.[61,71]
Desde el punto de vista histológico, el hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas se tipifica por una población difusa de células pequeñas con citoplasmas escasos que parecen neuroblastos.[72]
En ocasiones, el hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas es difícil de distinguir de un tumor rabdoide maligno de hígado que se combinó con los hepatoblastomas de células pequeñas indiferenciadas en estudios anteriores. Se pueden distinguir por las siguientes anomalías características:
  • Anomalías cromosómicas. Estas anomalías en los tumores rabdoides incluyen translocaciones que comprometen un punto de ruptura en el cromosoma 22q11 y una deleción homocigótica en la región del cromosoma 22q12 que alberga el gen SMARCB1/INI1.[71,73]
  • Ausencia de expresión de INI1. La ausencia de detección de INI1 mediante pruebas inmunohistoquímicas es característica de los tumores rabdoides malignos.[71]
  • Pronóstico precario. Una característica que se cree que comparten los hepatoblastomas de células pequeñas indiferenciadas y los tumores rabdoides malignos es el pronóstico precario.[62,71,74]
En el ensayo internacional en curso Pediatric Hepatic Malignancy International Treatment Trial (PHITT) se designa cualquier tumor hepático infantil como un tumor rabdoide de hígado si contiene células que carecen de la expresión de INI1. (Para obtener más información, consultar el ensayo AHEP1531 en la sección de este sumario sobre Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el hepatoblastoma). Los tumores sin INI1, que se presume que se relacionan con tumores rabdoides, tal vez no se incluyan en el ensayo internacional, que aborda el tratamiento del hepatoblastoma de tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas, el carcinoma hepatocelular y la neoplasia maligna hepática infantil SAI, pero no el tumor rabdoide del hígado. En este ensayo, todos los pacientes con características histológicas congruentes con un hepatoblastoma de células pequeñas puras indiferenciadas según la evaluación del patólogo institucional, se deben someter a pruebas de inmunohistoquímica para detectar INI1/SMARCB1 de acuerdo con las prácticas de la institución.
Si se mantiene INI1, pero el tipo histológico es de células pequeñas indiferenciadas, la bibliografía actual indica un desenlace más precario para estos pacientes. Sin embargo, debido a que el hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas y el tumor rabdoide de hígado no se discriminaron en estudios anteriores, es posible que algunas de las características pronósticas atribuidas al primero sean en realidad factores del último. Los estudios publicados sobre características pronósticas del tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas son los siguientes:
  • En 2009, se notificaron los resultados de un estudio de 11 niños con concentraciones bajas de AFP y características morfológicas de células pequeñas. Diez niños murieron por progresión de la enfermedad y un niño murió por complicaciones. De los 6 niños sometidos a prueba, ninguno tenía INI1, pero solo 1 niño exhibía características morfológicas rabdoides. Estos hallazgos indican que muchos o todos los tumores hepáticos con características morfológicas de células pequeñas y concentraciones de AFP muy bajas en niños pequeños pueden ser tumores rabdoides de hígado. Estos tumores tienen un pronóstico precario relacionado con la mutación oncoiniciadora.[71]
  • En un estudio de una sola institución sobre 7 niños con tumores de hígado con características morfológicas de células pequeñas, se encontró que todos retenían la expresión de INI1. Seis niños sobrevivieron y 1 niño murió por complicaciones de un trasplante de hígado.[75]
  • En un estudio de 23 tumores de hígado del banco de tumores de Kiel, se encontraron 12 tumores con características morfológicas de células pequeñas. Nueve de los tumores exhibían características histológicas rabdoides malignas clásicas y 2 tumores tenían características histológicas mixtas de células pequeñas y rabdoides. Aunque no se proporcionaron los desenlaces, se indicó que los tumores rabdoides del encéfalo presentaban características histológicas de células pequeñas, no rabdoides clásicas.[76]
  • En un estudio de una sola institución sobre 6 niños con tumores de hígado sin la expresión de INI1, murieron 2 niños con características morfológicas de células pequeñas. Los otros 4 niños con características histológicas rabdoides clásicas no se trataron con derivados del cisplatino; 3 niños sobrevivieron y 1 niño murió por complicaciones de un trasplante.[77]
Es posible que los resultados del ensayo CHIC sobre tumores hepáticos aclaren algunos de los aspectos relacionados con estos hallazgos histológicos y genéticos.
Los pacientes con hepatoblastomas de células pequeñas indiferenciadas cuyos tumores son irresecables tienen un pronóstico particularmente precario.[71] Los pacientes con tumores en estadio l parecen tener un aumento de riesgo de fracaso del tratamiento cuando hay elementos de células pequeñas.[78] Por este motivo, los tumores completamente resecados compuestos de un tipo histológico fetal bien diferenciado o de una mezcla de células fetales y embrionarias se deben someter a un examen histológico minucioso, ya que pequeños focos de tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas indican la necesidad de quimioterapia intensiva.[78] El tratamiento intensivo para este tipo histológico se investigó en el estudio del COG AHEP0731 [NCT00980460] que se completó y todos los tumores se analizaron para detectar la expresión de INI1 mediante pruebas inmunohistoquímicas. En este estudio, un hepatoblastoma que de otra forma se consideraría de riesgo bajo o muy bajo, se elevó a un grado de riesgo intermedio si se encontraban elementos de células pequeñas indiferenciadas (para obtener más información, consultar el Cuadro 5).

Estratificación del riesgo

Hay diferencias importantes en la estratificación de riesgo que los grupos de estudio de cáncer infantil usan para determinar el tratamiento, esto dificulta la comparación de los resultados de los distintos tratamientos administrados. En el Cuadro 5 se puede observar la variabilidad de definiciones de los grupos de riesgo.
Cuadro 5. Comparación del uso de PRETEXT en los esquemas de estratificación de riesgo para el hepatoblastomaa,b
COG (AHEP-0731)SIOPEL (SIOPEL-3, CRI -4, -6)GPOHJPLT (JPLT-2 y -3)
AFP = alfafetoproteína; COG = Children's Oncology Group; CPI = células pequeñas indiferenciadas; GPOH = Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (Society for Paediatric Oncology and Haematology); JPLT = Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor; PRETEXT = PRE-Treatment EXTent of disease; SIOPEL = International Childhood Liver Tumors Strategy Group.
aAdaptado de Czauderna et al.[66]
bPara obtener más información sobre las anotaciones utilizadas en PRETEXT, consultar el Cuadro 2.
cLas definiciones de COG y PRETEXT sobre el compromiso vascular difieren.
Riesgo muy bajoPRETEXT I o II; tipo histológico fetal bien diferenciado; resección primaria en el momento del diagnóstico
Riesgo bajo o riesgo estándarPRETEXT I o II de cualquier tipo histológico con resección primaria en el momento del diagnósticoPRETEXT I, II o IIIPRETEXT I, II, o IIIPRETEXT I, II, o III
Riesgo intermediobPRETEXT II, III, o IV, irresecable en el momento del diagnóstico; o V+c, P+, E+; tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas (CPI)PRETEXT IV o cualquier PRETEXT con ruptura; o N1, P2, P2a, V3, V3a; o multifocal
Riesgo altobCualquier PRETEXT con M+; concentración de AFP <100 ng/mlCualquier PRETEXT; V+, P+, E+, M+; tipo histológico de CPI; concentración de AFP <100 ng/ml; ruptura del tumorCualquier PRETEXT con V+, E+, P+, M+ o multifocalCualquier PRETEXT con M1 o N2; o concentración de AFP <100 ng/ml

Modelo internacional de clasificación del riesgo

La Children's Hepatic tumors International Collaboration (CHIC) formuló un sistema novedoso de estratificación del riesgo para su uso en ensayos clínicos internacionales de acuerdo con las características pronósticas presentes en el momento del diagnóstico. La CHIC uniformó las diferentes definiciones y los sistemas de estadificación utilizados por los grupos de ensayos multicéntricos de cooperación pediátrica, a fin de permitir la comparación de estudios realizados por grupos heterogéneos en distintos países.[43] Los datos clínicos originales de los pacientes se obtuvieron de ocho ensayos clínicos publicados que se sometieron a revisión central de las imágenes y las características histológicas; los factores pronósticos se identificaron mediante análisis univariante.[42]
Según el análisis univariante inicial de los datos combinados con los patrones tradicionales de tratamiento clínico, se seleccionaron cinco grupos básicos, lo que permitió una mayor estratificación del riesgo. El análisis multivariante posterior se hizo en estos grupos básicos; los grupos se definieron de acuerdo con los siguientes factores pronósticos: AFP (≤100 ng/ml), grupo de PRETEXT (I, II, III o IV) y presencia o ausencia de metástasis (sí o no). Los grupos básicos son los siguientes:[43]
  • Grupo básico 1: PRETEXT I/II, no metastásico, AFP mayor de 100 ng/ml.
  • Grupo básico 2: PRETEXT III, no metastásico, AFP mayor de 100 ng/ml.
  • Grupo básico 3: PRETEXT IV, no metastásico, AFP mayor de 100 ng/ml.
  • Grupo básico 4: Cualquier grupo PRETEXT, enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico, AFP mayor de 100 ng/ml.
  • Grupo básico 5: Cualquier grupo PRETEXT, metastásico o no metastásico, AFP de 100 ng/ml o menos en el momento del diagnóstico.
Se consultaron otros factores diagnósticos (por ejemplo, la edad) para cada categoría de los grupos básicos, incluso la presencia de por lo menos una de las siguientes anotaciones de PRETEXT (que se definen como VPEFR+; consultar el Cuadro 2) o un AFP de 100 ng/ml o menos:[43]
  • V: compromiso de la vena cava o de las tres venas hepáticas, o ambos.
  • P: compromiso de la bifurcación portal o compromiso de las venas portales derecha e izquierda.
  • E: diseminación tumoral extrahepática adyacente.
  • F: tumor hepático multifocal.
  • R: ruptura del tumor en el momento del diagnóstico.
Para los pacientes de los grupos PRETEXT I y II, se añadió una evaluación de la resecabilidad en el momento del diagnóstico. Los pacientes de cada una de las cinco categorías básicas se estratificaron en subcategorías según un análisis multivariante de eliminación gradual hacia atrás de las características adicionales del paciente, como la edad y presencia o ausencia de factores de anotación de PRETEXT (V, P, E, F y R). Cada una de estas subcategorías recibió 1 de 4 designaciones de riesgo (muy bajo, bajo, intermedio o alto). El resultado del análisis multivariante se utilizó para asignar a los pacientes a categorías de riesgo muy bajo, bajo, intermedio y alto, como se observa en la Figura 3. Por ejemplo, el hallazgo de una concentración de AFP de 100 a 1000 ng/ml fue significativo solo en pacientes menores de 8 años en el grupo básico de PRETEXT III. Este análisis permite que los grupos de riesgo con pronóstico similar se asignen a grupos apropiados de tratamiento en los futuros protocolos internacionales.[43]
AMPLIARDiagrama en que se muestran los árboles de estratificación del riesgo según la Children’s Hepatic tumors International Collaboration—Hepatoblastoma Stratification (CHIC-HS). VPEFR: venoso, portal, extrahepático, multifocal y con ruptura; years: años; intermediate: intermedio; high: alto; any age: cualquier edad, resectable at diagnosis: resecable en el momento del diagnóstico; very low: muy bajo; low: bajo.
Figura 3. Árboles de estratificación del riesgo según la Children’s Hepatic tumors International Collaboration—Hepatoblastoma Stratification (CHIC-HS). Los grupos de riesgo muy bajo y riesgo bajo se separan solo por la resecabilidad en el momento del diagnóstico que se definió por consenso internacional como parte de las pautas quirúrgicas para el próximo ensayo colaborativo: Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT). Se emplean árboles de estratificación separados para cada uno de los cuatro grupos PRETEXT. AFP = alfafetoproteína. M = enfermedad metastásica. PRETEXT = PRETreatment EXTent of disease (alcance de la enfermedad antes del tratamiento).43 The Lancet OncologyNotificación de salida, Volume 18, Meyers RL, Maibach R, Hiyama E, Häberle B, Krailo M, Rangaswami A, Aronson DC, Malogolowkin MH, Perilongo G, von Schweinitz D, Ansari M, Lopez-Terrada D, Tanaka Y, Alaggio R, Leuschner I, Hishiki T, Schmid I, Watanabe K, Yoshimura K, Feng Y, Rinaldi E, Saraceno D, Derosa M, Czauderna P, Risk-stratified staging in paediatric hepatoblastoma: a unified analysis from the Children's Hepatic tumors International Collaboration, Pages 122–131, Derechos de autor (2017). Reproducción autorizada por Elsevier. VPEFR: venoso, portal, extrahepático, multifocal y con ruptura; years: años; intermediate: intermedio; high: alto; any age: cualquier edad, resectable at diagnosis: resecable en el momento del diagnóstico; very low: muy bajo; low: bajo.



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