No deben utilizarse para diagnosticar casos activos | 23 ABR 20
Promesas y riesgos de las pruebas de anticuerpos para COVID-19
Las pruebas serológicas podrían utilizarse para comprobar el estado de la inmunidad luego de la recuperación e incluso para devolver a las personas inmunizadas a la vida normal
Autor/a: Jennifer Abbasi Fuente: JAMA The Promise and Peril of Antibody Testing for COVID-19
Introducción
A diferencia de las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), las pruebas de anticuerpos no están destinadas a identificar infecciones activas por SARS-CoV-2. En lugar de detectar material genético viral en la garganta o los hisopos nasales, las pruebas de anticuerpos revelan marcadores de respuesta inmunitaria, los anticuerpos IgM e IgG que para la mayoría de las personas aparecen en la sangre más de una semana después de que comienzan a sentirse enfermos, cuando los síntomas ya pueden estar disminuyendo.
Las pruebas serológicas de anticuerpos no solo pueden confirmar casos sospechosos, sino que también pueden revelar quién estaba infectado y no lo sabía.
Las pruebas de anticuerpos están aumentando rápidamente, con una creciente lista de kits comerciales y protocolos de prueba de investigadores como el equipo de Krammer y un equipo neerlandés. Los científicos dijeron que las pruebas serán críticas en las próximas semanas y meses, cuando pueden utilizarse para la vigilancia de la enfermedad, terapias, exámenes de regreso al trabajo y más. Pero las pruebas deben implementarse correctamente, agregaron, reconociendo que aún hay preguntas sin respuesta.
Convertir anticuerpos en terapias
En su primera aplicación terapéutica, se utilizan pruebas serológicas para detectar anticuerpos de donantes en SARS-CoV-2. El plasma que contiene los anticuerpos de los pacientes recuperados se transfunde a pacientes gravemente enfermos en un tratamiento experimental conocido como plasma convaleciente. Los primeros resultados de un pequeño número de pacientes chinos, publicados en JAMA a finales de marzo, fueron prometedores.
La FDA está coordinando un esfuerzo a nivel nacional para desarrollar terapias para COVID-19 basadas en anticuerpos que incluyen plasma convaleciente y la globulina hiperinmune derivada de éste, lo que idealmente proporcionará inmunidad pasiva a las personas que han estado expuestas al virus.
En una entrevista, Carlos Cordon-Cardo, quien preside el departamento de patología en Monte Sinaí en la ciudad de Nueva York, dijo que los médicos allí han comenzado a transfundir plasma convaleciente a pacientes en estado crítico como parte de un programa de la FDA. El equipo de investigación de Krammer desarrolló la prueba que se está utilizando para cribar la sangre de los donantes.
La prueba detectó anticuerpos en el plasma de la sangre extraída según 3 días después de que los pacientes desarrollaran los síntomas por primera vez. Estos, no reaccionaron con otros coronavirus humanos, demostrando que es específico de SARS-CoV-2. "No hay inmunidad preexistente. Y eso hace que sea muy fácil distinguir entre las personas que han sido infectadas y que no han sido infectadas".
Las pruebas de anticuerpos también podrían ayudar a abordar una posible consecuencia no intencional de recibir plasma convaleciente o globulina hiperinmune. Es posible que algunos sobrevivientes de COVID-19 que se someten a estos tratamientos no desarrollen su propia inmunidad, poniéndolos en riesgo de reinfección, dijo Lee Wetzler, profesor de la Universidad de Boston.
Las pruebas serológicas podrían utilizarse para comprobar el estado de la inmunidad luego de la recuperación.
Aquellos con inmunidad baja o sin inmunidad serían los principales candidatos para una vacuna cuando uno esté disponible. "Los títulos que medimos con ELISA parecen correlacionarse con anticuerpos neutralizantes", dijo Krammer. "Así que básicamente la idea es que cuanto más altos sean estos títulos, mejor estás protegido".
Sin embargo, un número sustancial de las nuevas pruebas comerciales de anticuerpos COVID-19 no están basadas en ELISA. Son ensayos de flujo lateral, que proporcionan un resultado positivo o negativo simple, sin información cuantitativa. Estos kits son baratos y fáciles de usar y, dependiendo de cómo se emplean, pueden ser útiles para la vigilancia de enfermedades, dijo Elitza Theel, directora del Laboratorio de Serología de Enfermedades Infecciosas de la Clínica Mayo.
Diazyme Laboratories en Poway, California, ha desarrollado inmunoensayos de quimio-luminiscencia que están más cerca en concepto de ELISA que los ensayos de flujo lateral. Las pruebas generan una señal de luz proporcional a los anticuerpos SARS-CoV-2 IgM.
La prueba correcta en el momento adecuado
El 1º de abril, la FDA otorgó la Autorización de Uso de Emergencia (EUA) a un rápido ensayo de flujo lateral SARS-CoV-2 IgG e IgM. La agencia a principios de abril también había permitido a más de 70 empresas vender pruebas de anticuerpos COVID-19 sin esta autorización, aunque con algunas estipulaciones; los fabricantes que operan sin EUA deben indicar que han validado clínicamente sus pruebas utilizando muestras de pacientes con infecciones por PCR confirmadas por PCR.
Los informes de prueba deben tener en cuenta que la FDA no ha revisado los ensayos y que no deben utilizarse como única base para diagnosticar o excluir la infección por SARS-CoV-2 o para informar a los pacientes del estado de la infección.
Según los informes de prensa, las pruebas de PCR rápidas y en el lugar de atención recientemente disponibles no aumentarán sustancialmente la capacidad de las pruebas diagnósticas a corto plazo. Frente a un déficit de pruebas de PCR en medio de una demanda increíble, los sistemas de salud pueden considerar la posibilidad de utilizar pruebas serológicas.
"Las pruebas moleculares seguirán siendo el método preferido para el diagnóstico de COVID-19 en pacientes sintomáticos", dijo Theel. En su opinión, el único uso adecuado de pruebas de anticuerpos para la infección activa podría ser para personas que han tenido síntomas durante más de una semana, pero que son negativos para PCR.
"Creo que es muy importante que comprendamos las limitaciones de las pruebas serológicas, reconociendo que se necesita tiempo para montar una respuesta inmune detectable y usarlas por las razones correctas", dijo Theel. "Un resultado serológico falso negativo en un paciente agudamente sintomático con virus replicándose y despidiéndose tiene graves consecuencias para la salud pública".
Volver al trabajo
Los funcionarios del gobierno y los sistemas de salud necesitan recuentos precisos de infectados para comprender la propagación de COVID-19, realizar rastreos de contactos, elaborar recomendaciones de salud pública y prepararse para las oleadas de demanda de atención médica. Cuando la situación se haya asentado, los epidemiólogos utilizarán los datos para estimar con mayor precisión cuántas personas que contrajeron el virus se enfermaron gravemente o murieron.
Con ese fin, una “encuesta de anticuerpos” financiada por los Institutos Nacionales de Salud está inscribiendo a 10.000 voluntarios de todo EE.UU. y, según los informes de prensa, está previsto comenzar a finales de este año. Mientras tanto, la OMS está proporcionando a los países un protocolo temprano y apoyo técnico para los estudios sero-epidemiológicos y está lanzando un estudio de pruebas de anticuerpos multipaís llamado SOLIDARITY II.
Muchos creen que las pruebas de anticuerpos también se pueden utilizar para devolver a las personas inmunizadas al trabajo o mantenerlas allí, comenzando con los profesionales de la salud y personal de emergencia.
En esta línea, los medios de comunicación han informado de que los investigadores de Alemania e Italia llevarán a cabo y estudiarán pruebas de anticuerpos a gran escala, con Alemania planeando emitir "certificados de inmunidad" para hacer la transición de sus ciudadanos hacia el fin del aislamiento.
Permitir que las personas vuelvan a entrar en la sociedad en función de su estado de anticuerpos supone que la infección anterior protege contra la reinfección, algo que los investigadores dijeron que era probable, pero aún no está bien definido. "Cuán amplia, duradera y efectiva es esta respuesta inmunitaria todavía no está claro", dijo Ott.
Científicos de todo el mundo trabajarán para entender qué tipo de protección otorga, tanto en el laboratorio como siguiendo a los pacientes recuperados para ver si se producen reinfecciones. Hasta ahora, el nuevo coronavirus no parece mutar rápidamente. Esto, junto con la experiencia con otras infecciones virales, sugiere que las personas con anticuerpos SARS-CoV-2 pueden estar protegidas al menos durante algún tiempo.
Sin embargo, hay otro problema potencial. Individuos pueden ser positivo para PCR incluso después de que se desarrollan los anticuerpos.
"La pregunta es, ¿es el virus vivo lo que estamos detectando? ¿Se está replicando? ¿Y es transmisible? Y creo que eso sigue siendo algo desconocido", dijo Theel. El acoplamiento de una prueba positiva de anticuerpos con un resultado de PCR negativo podría reducir la posibilidad de que las personas que todavía son contagiosas vuelvan a entrar en la sociedad.
Por ahora, advirtió que las nuevas infecciones por coronavirus probablemente aún no están muy extendidas entre la población general de los Estados Unidos, que está justo en el "comienzo de una gran epidemia". Pero a medida que más personas se infectan y se inmunizan, podrían ayudar a impulsar la economía volviendo al trabajo. También podrían potencialmente proporcionar apoyo práctico a las personas vulnerables a una infección grave, hasta que llegue una vacuna.
A principios de abril, Cordon-Cardo dijo que Monte Sinaí probablemente ampliaría el uso de su ensayo más allá de las terapias experimentales para probar en los trabajadores de la salud. Y en la Mayo Clinic, las pruebas clínicas de anticuerpos comenzaron a mediados de abril.
A diferencia de las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), las pruebas de anticuerpos no están destinadas a identificar infecciones activas por SARS-CoV-2. En lugar de detectar material genético viral en la garganta o los hisopos nasales, las pruebas de anticuerpos revelan marcadores de respuesta inmunitaria, los anticuerpos IgM e IgG que para la mayoría de las personas aparecen en la sangre más de una semana después de que comienzan a sentirse enfermos, cuando los síntomas ya pueden estar disminuyendo.
Las pruebas serológicas de anticuerpos no solo pueden confirmar casos sospechosos, sino que también pueden revelar quién estaba infectado y no lo sabía.
Hasta una cuarta parte de las personas con infección por SARS-CoV-2 pueden propagar el virus sin darse cuenta porque tienen síntomas leves o nulos.Las implicancias para los trabajadores de atención médica podrían ser sustanciales, dijo en una entrevista el microbiólogo Florian Krammer. de la Escuela de Medicina Icahn de Monte Sinaí: "Si encontramos que usted es inmune, es muy poco probable que pueda reinfectarse, lo que significa que no puede transmitir el virus a sus colegas o a otros pacientes. Y creo que también da tranquilidad si tienes que trabajar con pacientes COVID-19 para saber que probablemente eres inmune a la infección", explicó.
Las pruebas de anticuerpos están aumentando rápidamente, con una creciente lista de kits comerciales y protocolos de prueba de investigadores como el equipo de Krammer y un equipo neerlandés. Los científicos dijeron que las pruebas serán críticas en las próximas semanas y meses, cuando pueden utilizarse para la vigilancia de la enfermedad, terapias, exámenes de regreso al trabajo y más. Pero las pruebas deben implementarse correctamente, agregaron, reconociendo que aún hay preguntas sin respuesta.
Convertir anticuerpos en terapias
En su primera aplicación terapéutica, se utilizan pruebas serológicas para detectar anticuerpos de donantes en SARS-CoV-2. El plasma que contiene los anticuerpos de los pacientes recuperados se transfunde a pacientes gravemente enfermos en un tratamiento experimental conocido como plasma convaleciente. Los primeros resultados de un pequeño número de pacientes chinos, publicados en JAMA a finales de marzo, fueron prometedores.
La FDA está coordinando un esfuerzo a nivel nacional para desarrollar terapias para COVID-19 basadas en anticuerpos que incluyen plasma convaleciente y la globulina hiperinmune derivada de éste, lo que idealmente proporcionará inmunidad pasiva a las personas que han estado expuestas al virus.
En una entrevista, Carlos Cordon-Cardo, quien preside el departamento de patología en Monte Sinaí en la ciudad de Nueva York, dijo que los médicos allí han comenzado a transfundir plasma convaleciente a pacientes en estado crítico como parte de un programa de la FDA. El equipo de investigación de Krammer desarrolló la prueba que se está utilizando para cribar la sangre de los donantes.
La prueba detectó anticuerpos en el plasma de la sangre extraída según 3 días después de que los pacientes desarrollaran los síntomas por primera vez. Estos, no reaccionaron con otros coronavirus humanos, demostrando que es específico de SARS-CoV-2. "No hay inmunidad preexistente. Y eso hace que sea muy fácil distinguir entre las personas que han sido infectadas y que no han sido infectadas".
Las pruebas de anticuerpos también podrían ayudar a abordar una posible consecuencia no intencional de recibir plasma convaleciente o globulina hiperinmune. Es posible que algunos sobrevivientes de COVID-19 que se someten a estos tratamientos no desarrollen su propia inmunidad, poniéndolos en riesgo de reinfección, dijo Lee Wetzler, profesor de la Universidad de Boston.
Las pruebas serológicas podrían utilizarse para comprobar el estado de la inmunidad luego de la recuperación.
Aquellos con inmunidad baja o sin inmunidad serían los principales candidatos para una vacuna cuando uno esté disponible. "Los títulos que medimos con ELISA parecen correlacionarse con anticuerpos neutralizantes", dijo Krammer. "Así que básicamente la idea es que cuanto más altos sean estos títulos, mejor estás protegido".
Sin embargo, un número sustancial de las nuevas pruebas comerciales de anticuerpos COVID-19 no están basadas en ELISA. Son ensayos de flujo lateral, que proporcionan un resultado positivo o negativo simple, sin información cuantitativa. Estos kits son baratos y fáciles de usar y, dependiendo de cómo se emplean, pueden ser útiles para la vigilancia de enfermedades, dijo Elitza Theel, directora del Laboratorio de Serología de Enfermedades Infecciosas de la Clínica Mayo.
Diazyme Laboratories en Poway, California, ha desarrollado inmunoensayos de quimio-luminiscencia que están más cerca en concepto de ELISA que los ensayos de flujo lateral. Las pruebas generan una señal de luz proporcional a los anticuerpos SARS-CoV-2 IgM.
La prueba correcta en el momento adecuado
El 1º de abril, la FDA otorgó la Autorización de Uso de Emergencia (EUA) a un rápido ensayo de flujo lateral SARS-CoV-2 IgG e IgM. La agencia a principios de abril también había permitido a más de 70 empresas vender pruebas de anticuerpos COVID-19 sin esta autorización, aunque con algunas estipulaciones; los fabricantes que operan sin EUA deben indicar que han validado clínicamente sus pruebas utilizando muestras de pacientes con infecciones por PCR confirmadas por PCR.
Los informes de prueba deben tener en cuenta que la FDA no ha revisado los ensayos y que no deben utilizarse como única base para diagnosticar o excluir la infección por SARS-CoV-2 o para informar a los pacientes del estado de la infección.
Según los informes de prensa, las pruebas de PCR rápidas y en el lugar de atención recientemente disponibles no aumentarán sustancialmente la capacidad de las pruebas diagnósticas a corto plazo. Frente a un déficit de pruebas de PCR en medio de una demanda increíble, los sistemas de salud pueden considerar la posibilidad de utilizar pruebas serológicas.
Sin embargo, los expertos subrayaron firmemente que las pruebas de anticuerpos no deben utilizarse para diagnosticar casos activos.Krammer dijo que recurrir a pruebas de anticuerpos para diagnosticar infecciones activas es un "completo uso indebido". No solo es probable que las pruebas de anticuerpos notifiquen falsos negativos desde el principio, sino que también no detectará las infecciones en personas inmunocomprometidas y que no producen anticuerpos.
"Las pruebas moleculares seguirán siendo el método preferido para el diagnóstico de COVID-19 en pacientes sintomáticos", dijo Theel. En su opinión, el único uso adecuado de pruebas de anticuerpos para la infección activa podría ser para personas que han tenido síntomas durante más de una semana, pero que son negativos para PCR.
"Creo que es muy importante que comprendamos las limitaciones de las pruebas serológicas, reconociendo que se necesita tiempo para montar una respuesta inmune detectable y usarlas por las razones correctas", dijo Theel. "Un resultado serológico falso negativo en un paciente agudamente sintomático con virus replicándose y despidiéndose tiene graves consecuencias para la salud pública".
Volver al trabajo
Los funcionarios del gobierno y los sistemas de salud necesitan recuentos precisos de infectados para comprender la propagación de COVID-19, realizar rastreos de contactos, elaborar recomendaciones de salud pública y prepararse para las oleadas de demanda de atención médica. Cuando la situación se haya asentado, los epidemiólogos utilizarán los datos para estimar con mayor precisión cuántas personas que contrajeron el virus se enfermaron gravemente o murieron.
Con ese fin, una “encuesta de anticuerpos” financiada por los Institutos Nacionales de Salud está inscribiendo a 10.000 voluntarios de todo EE.UU. y, según los informes de prensa, está previsto comenzar a finales de este año. Mientras tanto, la OMS está proporcionando a los países un protocolo temprano y apoyo técnico para los estudios sero-epidemiológicos y está lanzando un estudio de pruebas de anticuerpos multipaís llamado SOLIDARITY II.
Muchos creen que las pruebas de anticuerpos también se pueden utilizar para devolver a las personas inmunizadas al trabajo o mantenerlas allí, comenzando con los profesionales de la salud y personal de emergencia.
Krammer sugirió que el personal de residencias de ancianos con trabajadores inmunes podría reducir sus altas tasas de letalidad, por ejemplo."Creo que tiene sentido que si la inmunidad está aumentando y tenemos, digamos, el 50% de las personas inmunes a esto, entonces tenemos muchas menos posibilidades de que el virus se propague", dijo Melanie Ott, investigadora senior del Instituto Gladstone de Virología e Inmunología en San Francisco.
En esta línea, los medios de comunicación han informado de que los investigadores de Alemania e Italia llevarán a cabo y estudiarán pruebas de anticuerpos a gran escala, con Alemania planeando emitir "certificados de inmunidad" para hacer la transición de sus ciudadanos hacia el fin del aislamiento.
Permitir que las personas vuelvan a entrar en la sociedad en función de su estado de anticuerpos supone que la infección anterior protege contra la reinfección, algo que los investigadores dijeron que era probable, pero aún no está bien definido. "Cuán amplia, duradera y efectiva es esta respuesta inmunitaria todavía no está claro", dijo Ott.
Científicos de todo el mundo trabajarán para entender qué tipo de protección otorga, tanto en el laboratorio como siguiendo a los pacientes recuperados para ver si se producen reinfecciones. Hasta ahora, el nuevo coronavirus no parece mutar rápidamente. Esto, junto con la experiencia con otras infecciones virales, sugiere que las personas con anticuerpos SARS-CoV-2 pueden estar protegidas al menos durante algún tiempo.
Sin embargo, hay otro problema potencial. Individuos pueden ser positivo para PCR incluso después de que se desarrollan los anticuerpos.
"La pregunta es, ¿es el virus vivo lo que estamos detectando? ¿Se está replicando? ¿Y es transmisible? Y creo que eso sigue siendo algo desconocido", dijo Theel. El acoplamiento de una prueba positiva de anticuerpos con un resultado de PCR negativo podría reducir la posibilidad de que las personas que todavía son contagiosas vuelvan a entrar en la sociedad.
En última instancia, una prueba de anticuerpos positiva podría ser una especie de tarjeta de salida del aislamiento."A largo plazo, creo que sería bueno proporcionar esto a toda la población porque quien es inmune podría básicamente volver a la vida normal porque no pueden infectar a nadie más", dijo Krammer.
Por ahora, advirtió que las nuevas infecciones por coronavirus probablemente aún no están muy extendidas entre la población general de los Estados Unidos, que está justo en el "comienzo de una gran epidemia". Pero a medida que más personas se infectan y se inmunizan, podrían ayudar a impulsar la economía volviendo al trabajo. También podrían potencialmente proporcionar apoyo práctico a las personas vulnerables a una infección grave, hasta que llegue una vacuna.
A principios de abril, Cordon-Cardo dijo que Monte Sinaí probablemente ampliaría el uso de su ensayo más allá de las terapias experimentales para probar en los trabajadores de la salud. Y en la Mayo Clinic, las pruebas clínicas de anticuerpos comenzaron a mediados de abril.
| Si estas aplicaciones son seguidas por una implementación de pruebas generalizadas de anticuerpos para el público en general, podrían conducir a una reapertura gradual de la sociedad a un mundo cambiado por COVID-19. |
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