Descifran mecanismos básicos de la xerodermia pigmentosa - DiarioMedico.com

Santiago Ramón-Maiques Santiago Ramón-Maiques, en su laboratorio del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas. (Mauricio Skrycky)

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ESPAÑA
nueve MUTACIONES IMPLICADAS
Descifran mecanismos básicos de la xerodermia pigmentosa
La variante XPV de la xerodermia pigmentosa está causada por una deficiencia en la polimerasa eta. Nature publica hoy un estudio, coordinado por Wei Yang, de los NIH, en el que participa Santiago Ramón, del CNIO, y donde se describe la estructura de esa polimerasa.

Clara Simón Vázquez - Jueves, 24 de Junio de 2010 - Actualizado a las 00:00h.


La xerodermia pigmentosa (XP) es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva que causa una sensibilidad extrema a la radiación ultravioleta (UV) de la luz del sol, que junto a otros factores medioambientales y a las actividades propias del metabolismo celular pueden ocasionar un millón de lesiones en el ADN por día y por célula.

El grupo de Wei Yang, de los Institutos de Salud de Estados Unidos, en Bethesda, ha descifrado la polimerasa eta, esencial en la forma XPV de la enfermedad. Santiago Ramón, que actualmente trabaja en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), de Madrid, participó durante su estancia en el citado centro en el trabajo que hoy se publica en Nature.

Quienes sufren de XP no pueden reparar el ADN dañado por la radiación y desarrollan quemaduras graves por exposiciones breves al sol

En condiciones normales, las células cuentan con mecanismos moleculares para reparar este daño en su material genético; pero quienes sufren de XP no pueden reparar el ADN dañado por la radiación UV y desarrollan quemaduras graves por exposiciones breves al sol, atrofia en la piel, pigmentación moteada, problemas de vascularización de la piel y padecen asimismo una fuerte tendencia a desarrollar cáncer de piel. Ramón ha explicado a Diario Médico que dentro de la XP se distinguen varios grupos. Además de los problemas en la piel también puede darse una sensibilidad acusada en los ojos, con irritaciones, derrames y visión poco nítida. Por otro lado, hay que destacar que alrededor de un 20 por ciento de los pacientes pueden sufrir de diversos problemas, como sordera, falta de coordinación, musculares o retrasos en el desarrollo.

El conocimiento de la xerodermia pigmentosa es muy amplio y cada vez hay más datos sobre su biología molecular. La absorción de la energía de los rayos UV implica la formación de dímeros de pirimidinas en el ADN; esto es, dos nucleótidos adyacentes en la estructura de la doble hélice se entrecruzan formando un aducto que interfiere con la lectura y replicación de la información génica y, por tanto, afecta a la integridad del genoma y puede desencadenar muerte celular o cáncer. El defecto más común en pacientes con XP son fallos en las proteínas especializadas en la eliminación y reparación de estos artefactos en el ADN. Estas proteínas pertenecen al sistema de reparación del ADN por escisión de nucleótidos o NER (nucleotide excision repair).

En el trabajo se ha estudiado un tipo especial de XP que se conoce como XPV. En este caso, la enfermedad no está causada por un fallo en las proteínas del sistema de reparación NER sino por el mal funcionamiento de la polimerasa eta. Las polimerasas de ADN son las proteínas encargadas de leer y copiar la información génica para que, tras la división celular, cada célula hija reciba una copia del genoma."La presencia de dímeros de pirimidinas ocasionados por la radiación UV en el ADN es un obstáculo para las polimerasas celulares, que no son capaces de leer y copiar el ADN dañado. No obstante, la célula tiene un plan alternativo en el caso de que el sistema de reparación NER no llegue a tiempo y no pueda eliminar estos obstáculo para las polimerasas", ha dicho Ramón.

En el estudio se ha definido con detalle el mecanismo que utiliza la polimerasa eta para sortear los obstáculos en el ADN en los sujetos con XP

El plan B es una polimerasa especial, llamada eta, que es capaz de sortear esas lesiones en el ADN y permite que la maquinaria replicativa de la célula no se pare y continúe copiando el resto del genoma. "Aunque se conocía la existencia de la polimerasa eta y su implicación en la XP, no sabíamos cómo funcionaba. En este trabajo hemos resuelto mediante cristalografía de rayos X la estructura tridimensional de la proteína en complejo con una molécula de ADN, que contiene un dímero de pirimidinas".

Ramón ha sido el encargado de resolver la primera estructura tridimensional de la polimerasa eta humana en el complejo con una molécula de ADN. De esta forma, ha indicado que para entender cómo funciona "hemos capturado a la proteína en distintos momentos durante la reacción, y esto nos ha permitido definir con detalle el mecanismo que utiliza para sortear los obstáculos en el ADN".

(Nature; DOI: 10.1038/ nature09196).

MANEJO ACTUAL
De momento no existe un tratamiento efectivo para la enfermedad, pero hay una serie de medidas que pueden adoptarse para prevenir y tratar algunos de los problemas que causa: protección completa de los rayos UV, realizar exámenes frecuentes de piel y ojos, eliminar y analizar de forma precoz cualquier tejido potencialmente canceroso. Es aún pronto para hablar del impacto de este estudio en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes afectados por XPV. El trabajo de Yang es básico y está dirigido a comprender los principios fundamentales del funcionamiento de la polimerasa y del mecanismo para salvar lesiones en el ADN. De momento, "este conocimiento nos ha permitido entender nueve mutaciones encontradas en pacientes con XPV. Esperamos que contribuya al entendimiento de esta enfermedad a nivel molecular".