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LAS ESTENOSIS PODRÍAN TENER UN ORIGEN CONGÉNITO
Endocardio y miocardio, claves para la formación de válvulas
Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares ha descubierto que las señales moleculares derivadas del miocardio y del endocardio coordinan de forma conjunta la formación de las válvulas durante el desarrollo embrionario.

Redacción - Martes, 28 de Septiembre de 2010 - Actualizado a las 00:00h.


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Luis Luna Zurita, Jesús Chamorro Casanova, Belén Prados Pinto, Juliane Münch, Ana Cabrero Rodríguez, Álvaro González Rajal, Meritxell Nus Chimeno, Gaetano D'Amato, Eva García López, Beatriz Martínez Poveda, José Luis de la Pompa Mínguez, Guillermo Luxán García, José María Pérez Pomares y Gonzalo del Monte Nieto.


IMAGEN 2
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Migración durante el proceso (2 de 2)
Vista parcial (arriba) y sección lateral (abajo) de un explante de ventrículo embrionario que presenta la vía de Notch ectópicamente activa en el endocardio ventricular. Las células del endocardio (flechas) pierden su adhesión celular y migran individualmente sobre la superficie del gel de cultivo. El comportamiento es similar al que realiza el endocardio prevalvular en las primeras etapas de las válvulas cardiacas. (DM)


Muchos de los genes identificados como críticos para el correcto desarrollo embrionario de las válvulas parecen ser también necesarios para el mantenimiento del buen estado y función de las válvulas cardiacas adultas. De hecho, algunos investigadores han planteado que todas la estenosis aórticas podrían tener un origen congénito, lo que ha abierto cierto debate. El grupo de José Luis de la Pompa, del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, en Madrid, publica hoy un estudio en The Journal of Clinical Investigation en el que se concluye que la formación de las válvulas cardiacas durante el desarrollo embrionario requiere señales de dos tejidos del corazón: el miocardio y el endocardio.

Se demuestra que las señales moleculares derivadas de regiones específicas del endocardio y miocardio coordinan de forma conjunta un extenso programa génico indispensable para la formación del primordio valvular. El control del proceso es crítico, ya que para que la actividad cardiaca sea eficaz es necesario que las válvulas se desarrollen en regiones específicas del corazón.

Se ha demostrado que la señal que depende de 'Notch' es capaz, por sí sola, de iniciar el proceso de formación de las válvulas cardiacas

El uso combinado de ratones transgénicos y de distintos ensayos in vitro ha permitido al citado grupo demostrar que la señal que depende de Notch es capaz, por sí sola, de iniciar el proceso de formación de las válvulas cardiacas.

La proteína Notch sólo es funcional en el endocardio, donde activa al gen Snail, que es un interruptor maestro del que depende una amplia batería de genes responsable, en última instancia, de la conversión local del endocardio en tejido valvular. Por otro lado, para que los primordios de las válvulas cardiacas se formen correctamente hace falta una señal adicional, Bmp2, que de forma complementaria es producida por el miocardio pero no por el endocardio.

Señales implicadas
Una de las principales conclusiones del estudio es que dos señales moleculares, procedentes de tejidos distintos (Notch y Bmp2), convergen en una tercera (Snail1), es decir, que ejercen una influencia distinta e independiente sobre éste: Notch activa su expresión y Bmp2 estabiliza su acumulación en el núcleo de la célula para que cumpla con su función y el desarrollo del primordio valvular progrese adecuadamente.

En relación con la coordinación de las señales Notch, Bmp2 y Snail1 durante la formación de las válvulas, podrían tener un papel en el mantenimiento de la función valvular en el adulto, ya que se sabe que la deficiencia de Notch en humanos causa estenosis aórtica precoz asociada a una válvula aórtica bicúspide. Por otro lado, Notch reprime la expresión de Bmp2, que a su vez es capaz de activar la calcificación de las células.

Por tanto, los niveles reducidos de Notch en una válvula aórtica predispuesta genéticamente a la estenosis o sometida a factores ambientales de riesgo permitirían una mayor expresión de BMP2 y la activación del proceso de calcificación valvular. Todo este trabajo profundiza en el conocimiento de los mecanismos que regulan el desarrollo valvular en el corazón y sugiere posibles candidatos para el desarrollo de test diagnósticos de propensión a la estenosis aórtica.

Las válvulas cardiacas se forman muy pronto en el desarrollo embrionario gracias a complejos mecanismos moleculares y celulares, regulados en el espacio y en el tiempo y que, desafortunadamente, todavía no conocemos con detalle.

La hipertrofia cardiaca es particularmente grave cuando afecta a la válvula aórtica. Además, si la válvula aórtica presenta defectos congénitos, es decir, tiene una estructura anormal debida a problemas durante el desarrollo embrionario, la estenosis ocurre más tempranamente (a los 40-50 en vez de a los 75-80 años). En la mayor parte de las ocasiones, la estenosis aórtica se debe a fenómenos progresivos de calcificación.
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