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INVESTIGACIÓN SU RELACIÓN CON LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN JAK PUEDE ABRIR NUEVAS VÍAS
Reevaluar la biología de las quimiocinas, clave en inflamación
En vez de buscar paninhibidores dirigidos a más de una quimiocina y de un receptor, una opción válida en el abordaje de la inflamación, el grupo de Mario Mellado, del CNB, sugiere saber más antes de actuar: reevaluar la biología molecular de las quimiocinas puede aclarar el panorama.

José A. Plaza - Miércoles, 29 de Septiembre de 2010 - Actualizado a las 00:00h.

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Mario Mellado busca nuevas vías para la intervención sobre las quimiocinas.


El grupo de Mario Mellado, del Departamento de Inmunología y Oncología del Centro Nacional de Biotecnología (CNB), lleva años trabajando sobre las quimiocinas y buscando nuevas dianas para la intervención terapéutica. En una charla ofrecida en el Centro de Investigaciones Biológicas (CIB), que se enmarca en una serie de conferencias básico-clínicas organizadas por la Red de Investigación en Inflamación y Patologías Reumáticas, ha explicado su trabajo.

Según ha recordado a Diario Médico, las quimiocinas han estado en el punto de mira desde los años 80. Ya que actúan dirigiendo a las células inmunes a la posición que deben ocupar, su participación en patologías autoinmunes e inflamatorias se supuso crítica desde el principio; teóricamente, era posible reducir la respuesta inmune causante del proceso inflamatorio.

Las quimiocinas se unen a los receptores, pero con redundancia: a un receptor se unen varias proteínas, y éstas puede unirse a más de un receptor

Mellado explica que esta hipótesis "funciona muy bien in vitro y en modelo animal: se toma una célula, se bloquean las quimiocinas, la células no llega a donde debe y la inflamación se reduce". Pero en modelo humano no se logran los mismos resultados. ¿Por qué?

Unión a varios receptores
Una de las primeras razones que se apuntaron sugería que las quimiocinas se unen a los receptores, pero con redundancia: a un mismo receptor se unen varias proteínas, y varias proteínas pueden unirse a más de un receptor. Para el especialista, esta explicación "no es muy clara ni parece la más lógica, aunque sea cierta en ocasiones".

Al actuar con antagonistas sobre un receptor, se modulan diversos receptores aunque éstos no se unan al citado antagonista

En su opinión, el paso de animal a humano contamina el proceso, ya que mientras los modelos animales "están limpios durante los ensayos, el humano tiene una patología que depende de muchos más factores". En ratones no es difícil establecer un cronograma delimitado de la artritis reumatoide, "pero un paciente llega con patología desarrollada y es complicado saber en qué momento se halla".

Ante esta situación hay dos opciones. En la primera se buscan paninhibidores, compuestos que se dirijan a más de una quimiocina y a más de un receptor al mismo tiempo, con el objetivo de eliminar la redundancia. Los modelos de virus son los más usados, "porque sus proteínas pueden unir quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento y actúan como paninhibidores de una misma familia".

Uso de genoma animal
De nuevo, esto funciona in vitro, pero no se sabe qué sucederá en fases más avanzadas. En esta línea de estudio también se utiliza el genoma de determinados insectos: "Hay picaduras que no provocan inflamación, ya que los animales inyectan compuestos antiinflamatorios, por lo que se han podido aislar compuestos bloqueadores de las quimiocinas a partir de insectos".

La segunda tendencia es la que propugna el grupo de Mellado; se basa en el estudio de la reevaluación de la biología de las quimiocinas. Gracias al análisis de las vías de señalización de estas proteínas, se ha descubierto la existencia de receptores en la superficie celular "que forman grupos, como si fueran arrays de receptores, de distinta procedencia, por lo que aparecen señalizaciones moleculares diferentes".

Mellado apunta que los grupos de receptores similares señalizan promoviendo el movimiento, mientras que los grupos de receptores diversos pueden promover lo contrario: la parada celular. Esta información es básica para elegir entre activación o inhibición.

Inhibidores alostéricos
Además, sus estudios sugieren que afectar un receptor "va a provocar cambios en receptores contiguos, sean o no del mismo ligando". Ya hay datos que confirman que, al actuar con antagonistas sobre un receptor, se modulan receptores aunque éstos no se unan al citado antagonista: "Saber esto abre la puerta al diseño de inhibidores alostéricos que, actuando sobre unos receptores, modulen otros".

Mellado también promulga que estos grupos de receptores no forman estructuras estáticas, sino dinámicas, y que van apareciendo más receptores y entrando en juego nuevos ligandos. Partiendo de esta descripción teórica, el objetivo actual es buscar compuestos que actúen modulando la composición de estos arrays.



Relación con citocinas y jak

El grupo de Mario Mellado ha comparado la labor molecular de quimiocinas y citocinas, y ha observado algunas diferencias. Hace años se descubrió que, al igual que las citocinas, las quimiocinas activan la vía JAK, pero la forma de activación es distinta: "En el caso de las quimiocinas es transitoria y, básicamente, abre la cascada de señalización hacia abajo. Hemos visto que alterando JAK cinasas podemos modular el movimiento celular". Valiéndose de la interferencia por ARN, han logrado que las células dejen de expresar las JAK cinasas: "Trabajando in vitro, el movimiento celular queda bloqueado, y al inyectarlas en modelo de ratón no son capaces de llegar a los ganglios linfáticos, que es donde reside el sistema inmune".
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