Los anticuerpos BiTE conectan los linfocitos T a las células tumorales
ONCOLOGÍA
Más de un 60% de pacientes con leucemia linfocítica aguda en recaída responden a blinatumomab
Óscar Giménez, Munich · 26 Junio 2013 13:22
Se trata del primer anticuerpo BiTE®, tecnología de Amgen que conecta los linfocitos T citotóxicos del organismo con las células tumorales para que puedan reconocerlas y destruirlas.
Amgen Munich Research (AMR) se fundó en marzo de 2012 en las instalaciones de Micromet, compañía adquirida por Amgen, y es un centro especializado en la investigación y desarrollo de medicamentos oncológicos, donde el protagonismo recae en la tecnología de anticuerpos BiTE® (bispecific T cell engaging). Para Patrick Bauerle, vicepresidente de investigación de Amgen, el desarrollo de dicha tecnología, basada en la idea de utilizar anticuerpos monoclonales que conecten los linfocitos T citotóxicos con las células tumorales que deben destruir, tardará unos años en validarse por completo, pero existen fundadas esperanzas en que puede tratarse de un hallazgo revolucionario en la lucha contra el cáncer y los primeros resultados clínicos han sido realmente prometedores.
El Dr. Bauerle explicó que los linfocitos T son el elemento clave del sistema inmunitario, encargados de la detección y eliminación de invasiones externas. Potencialmente, también pueden destruir las células tumorales, pero al estar estas producidas por el propio organismo escapan fácilmente a la detección del sistema inmunitario utilizando múltiples mecanismos.
Desde hace tiempo los científicos buscan maneras de ayudar a los linfocitos T a reconocer las células cancerosas para eliminarlas. BiTE® constituye precisamente una de las estrategias investigadas recientemente. El anticuerpo BiTE® se une por un lado a un antígeno de superficie de la célula tumoral, y por el otro se une al linfocito T, conectando así una célula con otra. De este modo, la conexión permite al linfocito introducir sus toxinas en la célula cancerosa para destruirla. Al mismo tiempo, los linfocitos T proliferan en busca de más células tumorales.
Según comentó el Dr. Bauerle, los estudios realizados han permitido observar en tumores como el de pulmón que las células cancerosas coexisten pacíficamente con los linfocitos T, dado que estos no llegan a reconocerlas como elementos a destruir. Sin embargo, en presencia de un anticuerpo BiTE®, los linfocitos se activan, se unen a las células tumorales y las destruyen.
Para este investigador, entre los aspectos claves de esta tecnología destaca el hecho de que los linfocitos T solamente son activados por los anticuerpos BiTE® cuando las células diana están presentes. También se ha comprobado que concentraciones muy bajas de anticuerpos consiguen establecer la conexión entre linfocitos y células tumorales, lo que se asocia al excelente perfil de tolerabilidad de estos medicamentos. Y sobre todo, que los linfocitos activados mediante esta tecnología eliminan de forma eficaz las células tumorales.
Blinatumomab, el primer anticuerpo BiTE® en la clínica
El primer fruto destacado de esta familia de anticuerpos es blinatumomab, diseñado como tratamiento de la leucemia linfocítica aguda (LLA) y el linfoma no Hodgkin (LNH), que ya ha recibido la designación de medicamento huérfano en Estados Unidos y la Unión Europea.
Blinatumomab se estudia en 250 pacientes incluidos en seis ensayos clínicos, principalmente de fase II. Su mecanismo de acción consiste en conectar los linfocitos T citotóxicos con células diana que expresen CD19, proteína que se encuentra en la superficie de los linfocitos B derivados de leucemias y linfomas.
El Dr. Ralf Bargou, de la Universidad Julius-Maximilians de Würzburg (Alemania), fue el encargado de presentar en Munich los resultados clínicos obtenidos con este anticuerpo monoclonal. En primer lugar, mostró los datos de un ensayo de fase I en pacientes con LNH cuyo objetivo fue analizar la toxicidad y establecer la dosis. Se observó que la administración intravenosa continua de blinatumomab condujo a una activación a largo plazo de los linfocitos T y que los efectos adversos más habituales fueron pirexia, fatiga, cefalea y síntomas similares a los de la gripe. En cuanto a su efectividad, este investigador subrayó que en casos de LNH recurrente la tasa de respuesta fue del 71% (20 de 28 pacientes).
En cuanto a la leucemia linfocítica aguda, comentó que los enfermos reciben en primera línea quimioterapia intensiva, con la que se pretende alcanzar la remisión clínica y, posteriormente, la remisión molecular. Sin embargo, una proporción de pacientes solamente logran la remisión clínica, por lo que suelen recaer al cabo de un tiempo, siendo su pronóstico pobre y su esperanza de vida muy corta.
En estudios de fase II, en los que se empleó blinatumomab en pacientes que habían recaído tras haber recibido quimioterapia, el fármaco consiguió en la mayoría de casos la remisión molecular. Como ejemplo, mostró el caso de una paciente de 78 años, refractaria a la quimioterapia, que tenía una expectativa de vida de pocos meses y ninguna opción curativa. Incluida en el ensayo de blinatumomab en 2009, alcanzó la remisión molecular rápidamente y actualmente sigue en buena forma sin signos de la enfermedad.
Otro caso presentado por el Dr. Bargou corresponde a un niño de 7 años que experimentó una segunda recaída tras recibir quimioterapia y trasplante de médula ósea. En 2008 se le administró blinatumomab y en 2013 continúa en remisión molecular.
Los resultados de los estudios permiten establecer que el 60% de estos pacientes con LLA, que habían recaído y que tenían un pésimo pronóstico, sobreviven a los 48 meses, con una supervivencia media de 33 meses.
En conclusión, el Dr. Bargou destacó que los primeros ensayos clínicos demuestran el poder que posee la estimulación de los propios linfocitos T como terapia oncológica. Asimismo, blinatumomab ha demostrado actividad en pacientes con LLA y LNH resistentes a la quimioterapia y que han recaído, actividad se observa tanto en niños como en adultos y ancianos, así como en diferentes partes del organismo: sangre, médula ósea, ganglios linfáticos e hígado.
Otros agentes oncológicos
Además de blinatumomab, en la conferencia de Munich se habló de otros productos contra el cáncer investigados y desarrollados por Amgen. El Dr. Tom Lillie, director médico ejecutivo de Desarrollo Internacional y responsable del Área Terapéutica de Oncología de Amgen, puso de manifiesto el interés de la compañía en encontrar tratamientos innovadores para enfermedades para las que los tratamientos existentes no son completamente eficaces.
En el ámbito de la inmunoterapia oncolítica, se refirió a talimogene laherparepvec (T-VEC), fármaco diseñado para tratar el melanoma maligno, con un mecanismo de acción dual, consistente en destruir las células cancerosas y, al mismo tiempo, estimular a las células inmunitarias para que inicien una respuesta antitumoral.
Otro de los agentes oncológicos de Amgen es trebananib, para el cáncer de ovario, un antiangiogénico actualmente en ensayos de fase III que actúa sobre el llamado eje angiopoietina, vía de señalización distinta de la del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
Finalmente, el Dr. Lillie habló de rilotumumab, anticuerpo monoclonal para el tratamiento del cáncer gástrico, actualmente en ensayos de fase III, que bloquea la vía de señalización HGF/SF:MET.
Dr. Ralf Bargou
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