PUBLICADO EN 'CELL REPORTS'
Investigadores del CNIO proponen una nueva terapia combinada para el tratamiento del cáncer
JANO.es · 07 Febrero 2014 13:38
Demuestran cómo el etopósido, un fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento de tumores pulmonares, testicular, leucemias o tumores cerebrales, podría aumentar su eficacia en combinación con otros compuestos.
Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderados por Marcos Malumbres, han propuesto una nueva terapia combinada para el tratamiento del cáncer. Los resultados se han publicado en la revista Cell Reports.
En concreto, los expertos han comprobado cómo un fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento del cáncer de pulmón, testicular, leucemias o tumores cerebrales, el etopósido, podría aumentar su eficiencia y especificidad en combinación con otros compuestos que interfieren en la división celular.
Y es que, el etopósido, un compuesto que se obtiene de variantes de la planta de la mandrágora, bloquea una proteína necesaria para la reparación del ADN mientras las células se dividen: la enzima topoisomerasa 2 (TOP2). Este bloqueo aumenta el daño en el material genético y la muerte celular.
"El etopósido afecta a las células tumorales, que son las que más se dividen y necesitan de TOP2 para reparar su ADN, pero también a las células sanas. Esta falta de especificidad provoca alteraciones en tejidos sanos que se traducen en enfermedades secundarias y toxicidad para el organismo", ha comentado Malumbres.
En este sentido, los investigadores han asegurado que el reto actual es "mejorar" la ventana terapéutica del fármaco, de forma que el rango de dosis gane "efectividad" sin un aumento en la toxicidad y efectos secundarios asociados al tratamiento.
Tratamientos dirigidos hacia las células tumorales
Hasta la fecha, los datos sobre las rutas moleculares que gobiernan los niveles de topoisomerasa en las células eran muy escasos y poco esclarecedores. Ahora, el investigador del equipo de Malumbres, Manuel Eguren, ha relacionado por primera vez, en modelos animales de ratón y células humanas, el TOP2 con la proteína reguladora de la división celular Cdh1, de forma que una disminución en la actividad de Cdh1 aumenta los niveles de TOP2 en las células.
De hecho, este trabajo permite identificar la fórmula para incrementar los niveles de TOP2 en las células. Así, el equipo investigador ha propuesto una nueva modalidad de tratamiento efectivo en tumores: la combinación de inhibidores de Cdh1 (entre los que se encuentra una sustancia llamada proTAME) con el etopósido.
"ProTAME, que se encuentra en ensayos preclínicos para inhibir la división de las células tumorales, podría aumentar la efectividad del etopósido en células cancerígenas, aquellas que más se dividen y que por lo tanto tienen una mayor dependencia de TOP2 para mantener la integridad del ADN", han señalado los investigadores. Esta combinación de fármacos podría maximizar el efecto antineoplásico del etopósido e implicaría una reducción de dosis y una disminución en la toxicidad.
Por otra parte, trabajos anteriores indican que Cdh1 está inactiva en algunos pacientes debido a diversas mutaciones oncogénicas. Ante esto, los investigadores han señalado que sus datos sugieren que una estratificación de los pacientes en base al estado de Cdh1 en el tumor podría mejorar el efecto del etopósido en el tratamiento de esos pacientes.
El proyecto ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad, la Unión Europea y la Comunidad de Madrid. Además, ha contado con la colaboración de los grupos de Óscar Férnandez-Capetillo y Javier Muñoz del CNIO, y el equipo de Hiroyuki Yamano del Instituto del Cáncer de la Universidad de Londres.
Cell Reports (2014); doi: 10.1016/j.celrep.2014.01.017
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