PUBLICADO EN 'NATURE MEDICINE'
Descubren una nueva estrategia terapéutica para el cáncer de ovario
JANO.es · 17 febrero 2015 13:14
Un estudio muestra que la inhibición de la enzima EZH2 provoca la regresión de los tumores con ARID1A mutado y, en cambio, apenas tiene efectos sobre el crecimiento de tumor con ARID1A no mutado.
Investigadores del Instituto Wistar, en Filadelfia, Estados Unidos, han identificado una diana terapéutica en una forma particularmente agresiva de cáncer de ovario, allanando el camino para lo que podría ser la primera terapia efectiva dirigida para este subtibo de la enfermedad.
El cáncer de ovario se subdivide en cuatro subtipos histológicos, siendo uno de ellos el carcinoma de células claras, que afecta a aproximadamente entre el 5 y el 10% de las pacientes con cáncer de ovario estadounidenses y aproximadamente al 20% de las pacientes asiáticas. Aunque la mayoría de las afectadas con cáncer de ovario inicialmente responden bien a la terapia estándar, la quimioterapia basada en platino, la tasa de respuesta entre las personas con el subtipo de células claras es baja y actualmente no existe una terapia eficaz para estas pacientes.
"Uno de los retos significativos es encontrar un objetivo adecuado que detenga eficazmente la progresión de la enfermedad de una manera personalizada, que se base en la composición genética propia", señala el autor del estudio, Rugang Zhang, profesor asociado en el Programa de Regulación de la Expresión Genética de Wistar. "Con este estudio, hemos hecho justamente eso. Para los pacientes con este subtipo particular, este enfoque podría conducir a la primera terapia eficaz dirigida", añade el líder del trabajo, cuyos hallazgos se detallan en un artículo publicado en Nature Medicine.
El equipo de Wistar comenzó analizando ARID1A, un remodelador de la cromatina que, cuando funciona normalmente, hace posible que la cromatina, una estructura celular que mantiene el ADN junto en nuestras células, se abra y permita que nuestras células reciban órdenes. Este proceso determina el comportamiento de nuestras células y evita que se conviertan en cancerosas.
Sin embargo, estudios recientes han demostrado que ARID1A está mutado en más de 50% de los casos de carcinoma de células claras de ovario. De hecho, ARID1A tiene una de las tasas de mutación más altas entre todos los tipos de cáncer humano, pero, hasta la fecha, no se han descrito terapias diseñadas para dirigirse a esta mutación común.
Los investigadores estaban interesados en la relación entre ARID1A y EZH2, una enzima que promueve la compactación del ADN. Cuando esto sucede, el resultado es una pérdida de la expresión de los genes en las regiones compactadas, lo que evita la transcripción del ADN en proteínas que combaten los tumores en nuestro organismo. Aunque está presente en las células normales para mantener un equilibrio en la transcripción, una sobreabundancia de EZH2 se ha asociado con la progresión de diferentes tipos de cáncer, incluyendo el carcinoma de células claras de ovario.
Esto llevó al equipo a explorar la utilidad de la inhibición EZH2 como un potencial medio terapéutico para tratar el cáncer con mutación en ARID1A. La interacción entre ARID1A y EZH2 se confirmó cuando los investigadores observaron que los cánceres ováricos con ARID1A mutado son sensibles a la inhibición EZH2.
Lo más revelador del trabajo fue que la inhibición de EZH2 provocó la regresión de los tumores de ovario con ARID1A mutado, mientras que tuvo efectos mínimos sobre el crecimiento de tumor de ovario con ARID1A normal o no mutado en modelos experimentales. Por lo tanto, la respuesta a la inhibición de EZH2 se correlaciona con el estado mutacional de ARID1A o la llamado "letalidad sintética".
"Con los inhibidores de la EZH2 actualmente en desarrollo clínico, creemos que nuestros hallazgos tienen implicaciones de largo alcance", celebra otro de los autores, Benjamin Bitler, miembro del laboratorio de Zhang, becario postdoctoral de la Sociedad Americana del Cáncer. "Este estudio proporciona una estrategia terapéutica muy necesaria para el cáncer de ovario de células claras y se puede utilizar para ayudar a identificar a pacientes que podrían beneficiarse de la terapia de inhibición EZH2", añade.
El cáncer de ovario se subdivide en cuatro subtipos histológicos, siendo uno de ellos el carcinoma de células claras, que afecta a aproximadamente entre el 5 y el 10% de las pacientes con cáncer de ovario estadounidenses y aproximadamente al 20% de las pacientes asiáticas. Aunque la mayoría de las afectadas con cáncer de ovario inicialmente responden bien a la terapia estándar, la quimioterapia basada en platino, la tasa de respuesta entre las personas con el subtipo de células claras es baja y actualmente no existe una terapia eficaz para estas pacientes.
"Uno de los retos significativos es encontrar un objetivo adecuado que detenga eficazmente la progresión de la enfermedad de una manera personalizada, que se base en la composición genética propia", señala el autor del estudio, Rugang Zhang, profesor asociado en el Programa de Regulación de la Expresión Genética de Wistar. "Con este estudio, hemos hecho justamente eso. Para los pacientes con este subtipo particular, este enfoque podría conducir a la primera terapia eficaz dirigida", añade el líder del trabajo, cuyos hallazgos se detallan en un artículo publicado en Nature Medicine.
El equipo de Wistar comenzó analizando ARID1A, un remodelador de la cromatina que, cuando funciona normalmente, hace posible que la cromatina, una estructura celular que mantiene el ADN junto en nuestras células, se abra y permita que nuestras células reciban órdenes. Este proceso determina el comportamiento de nuestras células y evita que se conviertan en cancerosas.
Sin embargo, estudios recientes han demostrado que ARID1A está mutado en más de 50% de los casos de carcinoma de células claras de ovario. De hecho, ARID1A tiene una de las tasas de mutación más altas entre todos los tipos de cáncer humano, pero, hasta la fecha, no se han descrito terapias diseñadas para dirigirse a esta mutación común.
Los investigadores estaban interesados en la relación entre ARID1A y EZH2, una enzima que promueve la compactación del ADN. Cuando esto sucede, el resultado es una pérdida de la expresión de los genes en las regiones compactadas, lo que evita la transcripción del ADN en proteínas que combaten los tumores en nuestro organismo. Aunque está presente en las células normales para mantener un equilibrio en la transcripción, una sobreabundancia de EZH2 se ha asociado con la progresión de diferentes tipos de cáncer, incluyendo el carcinoma de células claras de ovario.
Esto llevó al equipo a explorar la utilidad de la inhibición EZH2 como un potencial medio terapéutico para tratar el cáncer con mutación en ARID1A. La interacción entre ARID1A y EZH2 se confirmó cuando los investigadores observaron que los cánceres ováricos con ARID1A mutado son sensibles a la inhibición EZH2.
Lo más revelador del trabajo fue que la inhibición de EZH2 provocó la regresión de los tumores de ovario con ARID1A mutado, mientras que tuvo efectos mínimos sobre el crecimiento de tumor de ovario con ARID1A normal o no mutado en modelos experimentales. Por lo tanto, la respuesta a la inhibición de EZH2 se correlaciona con el estado mutacional de ARID1A o la llamado "letalidad sintética".
"Con los inhibidores de la EZH2 actualmente en desarrollo clínico, creemos que nuestros hallazgos tienen implicaciones de largo alcance", celebra otro de los autores, Benjamin Bitler, miembro del laboratorio de Zhang, becario postdoctoral de la Sociedad Americana del Cáncer. "Este estudio proporciona una estrategia terapéutica muy necesaria para el cáncer de ovario de células claras y se puede utilizar para ayudar a identificar a pacientes que podrían beneficiarse de la terapia de inhibición EZH2", añade.
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