lunes, 21 de agosto de 2017

Neuroblastoma: Tratamiento (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Neuroblastoma: Tratamiento (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud



SECCIONES

Información general sobre el neuroblastoma

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1-3] La tasa de supervivencia a 5 años para el neuroblastoma aumentó durante el mismo período de 86 a 95 % en niños menores de 1 año y de 34 a 68 % en niños de 1 a 14 años.[2] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Incidencia y características epidemiológicas

El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más común en la infancia. Cada año se diagnostican más de 650 casos en América del Norte.[4,5] La prevalencia es de casi 1 caso por 7000 nacidos vivos; la incidencia es cerca de 10,54 casos por millón en niños menores de 15 años. Aproximadamente 37 % de los casos se diagnostican en lactantes y 90 % corresponden a niños menores de 5 años en el momento del diagnóstico, con una mediana de edad en ese momento de 19 meses.[6] En los datos sobre la edad en el momento del diagnóstico se observa que se trata de una enfermedad de lactantes: la tasa más alta de diagnóstico se ubica en el primer mes de vida.[4-6]
La incidencia del neuroblastoma en niños negros es ligeramente inferior a la de los niños blancos.[7] Sin embargo, también hay diferencias raciales en las características biológicas del tumor: es más probable que los afroamericanos presenten una enfermedad de riesgo alto y un desenlace mortal.[8,9]
En estudios de población sobre exámenes de detección en niños con neuroblastoma, se observó que la remisión espontánea del neuroblastoma sin detección clínica en el primer año de vida es por lo menos tan frecuente como la del neuroblastoma que se identifica clínicamente.[10-12]
En estudios epidemiológicos se observó que la exposición ambiental o de otro tipo no se relacionaban de modo inequívoco con un aumento o disminución de la incidencia del neuroblastoma.[13]

Características anatómicas

El neuroblastoma se origina en la médula suprarrenal, y en las regiones paravertebral o periaórticas donde hay tejido del sistema nervioso simpático (consultar la Figura 1).
AMPLIAREl dibujo muestra las partes del cuerpo donde se puede encontrar un neuroblastoma, como el tejido nervioso paravertebral y las glándulas suprarrenales. También se ven la espina vertebral, y los riñones derecho e izquierdo.
Figura 1. El neuroblastoma se puede encontrar en las glándulas suprarrenales y el tejido nervioso paravertebral desde el cuello hasta la pelvis.

Predisposición genética

Los estudios que analizan el ADN constitucional en cohortes poco frecuentes de pacientes con neuroblastoma familiar han proporcionado información sobre el complejo fundamento genético del inicio de un tumor. Alrededor de 1 a 2 % de los pacientes de neuroblastoma tienen antecedentes familiares de este. En promedio, estos niños son más jóvenes (9 meses en el momento del diagnóstico) y presentan neuroblastoma primario multifocal (alrededor de 20 %).
La predisposición genética al neuroblastoma se ha relacionado con varias mutaciones de la línea germinal, tales como las siguientes:
  • Mutación del gen ALK. La causa principal del neuroblastoma familiar (cerca de 75 % de los casos) es una mutación en la línea germinal del gen ALK (anaplastic lymphoma kinase).[14] También se observó una mutación en ALK en el neuroblastoma esporádico. El gen ALK es un receptor tipo tirosina cinasa que presenta una mutación en algunos linfomas (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Características genómicas y biológicas del neuroblastoma).
  • Mutación del gen PHOX2B. En muy pocas ocasiones, el neuroblastoma familiar se relaciona con un síndrome de hipoventilación alveolar central idiopática congénita (síndrome de Ondina) que obedece a una mutación de la línea germinal del gen PHOX2B.[15] La mayoría de las mutaciones de PHOX2B causantes del síndrome de Ondina o la enfermedad de Hirschsprung son repeticiones de polialanina que no se relacionan con el neuroblastoma familiar. Sin embargo, se identificaron mutaciones con pérdida de función de PHOX2B en muy pocos pacientes de neuroblastoma esporádico y síndrome de Ondina o enfermedad de Hirschsprung.[16] No se ha observado una anomalía de PHOX2B en pacientes de neuroblastoma esporádico que no se relacione con el síndrome de Ondina o enfermedad de Hirschsprung.
  • Deleción de la línea germinal en el locus 1p36 o 11q14-23. En estudios de caso, la deleción de la línea germinal en el locus 1p36 o 11q14-23, se relacionó con el neuroblastoma familiar, y las mismas deleciones se encuentran de forma somática en el neuroblastoma esporádico.[17,18]
El neuroblastoma esporádico puede exhibir una contribución de la línea germinal, ya sea con tamaños modestos de efectos por alelos polimórficos comunes o con mayor tamaño de efectos por variantes patogénicas infrecuentes. Como ejemplo de lo anterior, se identificaron variaciones muy poco frecuentes de la línea germinal de BARD1 en niños con neuroblastoma de riesgo alto.[19]
En estudios de relaciones hologenómicas, se identificaron diversas variables genómicas comunes (polimorfismos de un solo nucleótido [PSN]) con un tamaño modesto de efecto relacionado con el neuroblastoma. Un subconjunto de estos PSN se relaciona con susceptibilidad al neuroblastoma de riesgo alto, tal como las variantes relacionadas con lo siguiente:
  • BARD1 (cromosoma 2q35).[20]
  • LMO1 (cromosoma 11p15).[21]
  • LIN28B (cromosoma 6q16).[22]
  • HACE1 (cromosoma 6q16).[22]
  • CASC15/NBAT-1 (cromosoma 6p22).[23,24]
Otros PSN se relacionan con susceptibilidad al neuroblastoma de riesgo bajo.[25] Un ejemplo que ilustra el mecanismo mediante el que los PSN pueden contribuir al riesgo de presentar neuroblastoma es el polimorfismo en el primer intrón del oncogén LMO1 que forma un sitio de unión a un factor de transcripción GATA en un potenciador.[21,26] Este alelo de riesgo se relaciona con una expresión alta del LMO1 en el neuroblastoma de gran malignidad. La proteína LMO1 es necesaria para la formación del neuroblastoma in vitro y potencia el crecimiento de las líneas celulares del neuroblastoma con escasa expresión de LMO1.

Características genómicas y biológicas del neuroblastoma

El neuroblastoma se puede subdividir en un subconjunto definido biológicamente que tiene un pronóstico muy favorable (es decir, neuroblastoma de riesgo bajo) y otro grupo que tiene un pronóstico reservado (es decir, neuroblastoma de riesgo alto). Mientras que el neuroblastoma en lactantes con tumores de características biológicas favorables es muy curable, solo 50 % de los niños con neuroblastoma de riesgo alto permanecen vivos 5 años después del diagnóstico, en el mejor de los casos.
El neuroblastoma de riesgo bajo se suele encontrar en niños menores de 18 meses como una enfermedad de grado limitado; el tumor tiene cambios, habitualmente aumentos en el número de cromosomas enteros en la células del neuroblastoma. Cuando se examinan mediante citometría de flujo, los tumores de riesgo bajo son hiperdiploides.[27,28] En contraste, el neuroblastoma de riesgo alto se presenta por lo general en niños mayores de 18 meses y, a menudo, con metástasis óseas; además, suele exhibir anomalías cromosómicas segmentarias. Mediante la medición con citometría de flujo, son casi diploides o casi tetraploides.[27-33] Los tumores de riesgo alto muestran asimismo mutaciones exónicas (para obtener más información, consultar la sección Mutaciones exónicas de este sumario). Sin embargo, la mayoría de los tumores de riesgo alto carecen de mutaciones en genes que están mutados de forma recurrente. En comparación con los cánceres en adultos, los neuroblastomas exhiben un número bajo de mutaciones por genoma que afectan la secuencia de proteínas (10–20 por genoma).[19]
Las características genómicas clave del neuroblastoma de riesgo alto se describen a continuación:
  • Anomalías cromosómicas segmentarias que incluyen la amplificación del gen MYCN.
  • Tasas bajas de mutaciones exónicas; las alteraciones recurrentes más comunes son las mutaciones activadoras en ALK.
  • Anomalías genómicas que promueven el alargamiento de los telómeros.
Anomalías cromosómicas segmentarias (incluso la amplificación del gen MYCN)
Las anomalías cromosómicas segmentarias que se encuentran con mayor frecuencia en 1p, 1q, 3p, 11q, 14q y 17p (y amplificación de MYCN), se detectan mejor mediante hibridación genómica comparativa y se observan en casi todos los neuroblastomas de riesgo alto o en estadio 4.[29-33] En todos los pacientes de neuroblastoma, un mayor número de puntos de rotura de cromosomas se correlacionó con lo siguiente, ya sea que se considerara o no la amplificación de MYCN:[29-33][Grado de comprobación: 3iiD]
  • Edad avanzada en el momento del diagnóstico.
  • Estadio avanzado de la enfermedad.
  • Riesgo más alto de recaída.
  • Desenlace más precario.
En un estudio de neuroblastomas primarios inoperables sin metástasis en niños mayores de 12 meses, se encontraron anomalías cromosómicas segmentarias en la mayoría de los niños; los niños mayores fueron más propensos a presentarlas y tener más de estas anomalías en cada célula tumoral. En los niños de 12 a 18 meses, la presencia de anomalías cromosómicas segmentarias tuvo un efecto importante en la supervivencia sin complicaciones (SSC), pero no en la supervivencia general (SG). Sin embargo, en niños mayores de 18 meses, hubo una diferencia significativa en la SG de los niños con anomalías cromosómicas segmentarias versus los niños sin anomalías cromosómicas segmentarias (67 vs. 100 %), independientemente del pronóstico histológico.[33]
Las anomalías cromosómicas segmentarias también permiten pronosticar la recidiva en lactantes con neuroblastoma metastásico localizado irresecable sin amplificación del gen MYCN.[27,28]
La amplificación de MYCN (definida como tener más de 10 copias por genoma diploide) es una de las anomalías cromosómicas segmentarias más frecuentes: se detecta en 16 a 25 % de los tumores.[34] De 40 a 50 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto exhiben la amplificación de MYCN.[35] En casi todos los análisis multivariantes de regresión de factores pronósticos y en todos los estadios de la enfermedad, la amplificación del gen MYCN permite predecir claramente un pronóstico más precario, tanto en el período hasta el avance tumoral como para la SG.[27,28] En el seno de la cohorte de MYCN amplificado localizado, el estado de la ploidía pronostica aún más el desenlace.[36] Sin embargo, los pacientes con tumores hiperdiploides y cualquier anomalía cromosómica segmentaria evolucionan relativamente mal.[29]
Las características clínicas y biopatológicas más desfavorables se relacionan en cierta medida con la amplificación de MYCN; en un análisis multivariante de regresión logística de 7102 pacientes del Internacional Neuroblastoma Group, las anomalías cromosómicas segmentarias agrupadas y la ganancia de 17q fueron las únicas características de pronóstico precario que no se relacionaban con la amplificación de MYCN. No obstante, las anomalías cromosómicas segmentarias en 11q son casi mutuamente excluyentes de la amplificación de MYCN.
Mutaciones exónicas en el neuroblastoma
En múltiples informes, se documentó que una minoría de neuroblastomas de riesgo alto tiene un número pequeño de genes mutados de forma recurrente con incidencia baja. El gen mutado con más frecuencia es ALK, que está mutado en aproximadamente 10 % de los pacientes (ver más abajo). Otros genes con frecuencias incluso más bajas de mutación son ATRX, PTPN11, ARID1A y ARID1B.[37-43] Como se muestra en la Figura 2, la mayoría de los neuroblastomas carecen de mutaciones en genes alterados de modo recurrente.
AMPLIAREn el diagrama se muestra el panorama de las variaciones genéticas del neuroblastoma.
Figura 2. Los datos en posición horizontal (filas) facilitan la comparación de la información clínica y genómica en los casos de neuroblastoma (columnas). Los siguientes tipos de tecnologías de secuenciación se usaron como fuente de datos: secuenciación de exoma completo (WES) de la amplificación del genoma completo (WGA) (morado claro), WES del ADN natural (morado oscuro), secuenciación del genoma completo (WGS) de Illumina (verde) y WGS de Complete Genomics (amarillo). Los bloques con bandas señalan casos analizados con dos métodos. Las variables clínicas fueron sexo (masculino, azul; femenino, rosado) y edad (espectro en color marrón). Las alteraciones en el número de copias indican ploidía medida mediante citometría de flujo (hiperdiploidía que indica un índice de ADN >1) y alteraciones en el número de copias de importancia clínica derivadas de los datos de secuenciación. Los genes con mutaciones importantes son los que tienen recuentos de mutaciones estadísticamente significativos en relación con la tasa de mutación histórica, el tamaño del gen y la expresión en el neuroblastoma. La línea germinal indica los genes con números significativos de variantes ClinVar de líneas germinales o variantes génicas de cáncer con pérdida de función en nuestra cohorte. La reparación de ADN indica genes que se podrían relacionar con un aumento de la frecuencia de mutaciones en dos tumores aparentemente hipermutados. Los efectos previstos de las mutaciones somáticas se codifican según el color descrito en la leyenda. Reproducido con permiso de Macmillan Publishers Ltd: Nature Genetics (Pugh TJ, Morozova O, Attiyeh EF, et al.: The genetic landscape of high-risk neuroblastoma. Nat Genet 45 (3): 279-84, 2013), derechos de autor (2013). Mutations per Mb: mutaciones por Mb; Mb: mil bases; data source: origen de los datos; exome: exoma; genome: genoma; clinical variables: variables clínicas, gender: sexo; age: edad; copy-number alterations: alteraciones en el número de copias; hyperdiploid: hiperdiploidia; amp: amplificación; significantly mutated: número significativo de mutaciones; germline: línea germinal, DNA repair: reparación del ADN; silent: silenciosa; nonsilent: expresiva; native DNA: ADN natural; male: masculino; female: femenino; age 0–5 years: edad 0–5 años; unknown ploidy or MYCM status: ploidía o estado de MYCM desconocidos; hyperdiploid: hiperdiploidia; not hyperdiploid: sin hiperdiploidia; copy-number gain: ganancia en número de copias; copy-number loss: pérdida en número de copias; missense: mutación de aminoácido; nonsense, splice site or frameshit: mutación de terminación, sitio de empalme o marco de lectura.
La mutación exónica de ALK, que se encuentra con más frecuencia en el neuroblastoma, es un receptor tipo tirosina cinasa de la superficie celular que se expresa en grados importantes solo en los encéfalos embrionarios y neonatales en desarrollo. Las mutaciones en la línea germinal de ALK se identificaron como la causa principal del neuroblastoma hereditario. Se encontró que las mutaciones activadoras de ALKsomáticamente adquiridas también son mutaciones oncoiniciadoras del neuroblastoma.[42]
La presencia de una mutación de ALK se correlaciona con una supervivencia significativamente más precaria de los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto e intermedio. Se examinaron mutaciones de ALK en 1596 muestras diagnósticas de neuroblastoma.[42] Las mutaciones de ALK en el dominio de tirosina cinasa se presentaron en 8 % de las muestras —en 3 puntos de gran actividad y en 13 sitios menos activos—, y se correlacionaron significativamente con una supervivencia más precaria en pacientes de neuroblastoma de riesgo alto y riesgo intermedio. Se encontraron mutaciones de ALK en 10,9 % de los tumores con amplificación de MYCN en comparación con 7,2 % de aquellos sin amplificación de MYCN. Las mutaciones en ALK fueron las más frecuentes (11 %) en los pacientes mayores de 10 años.[42] La frecuencia de anomalías en ALK fue de 14 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo alto, de 6 % en el grupo del neuroblastoma de riesgo intermedio y de 8 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo bajo.
Los inhibidores micromoleculares de cinasa ALK, como el crizotinib, están en desarrollo y se prueban en pacientes de neuroblastoma recidivante y resistente al tratamiento.[42] (Para obtener más información sobre ensayos clínicos con crizotinib, consultar la sección sobre Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el neuroblastoma recidivante y resistente al tratamiento en el sumario del PDQ Tratamiento del neuroblastoma).
Evolución genómica de las mutaciones exónicas
Hay pocos datos sobre la evolución genómica de las mutaciones exónicas desde el diagnóstico hasta la recaída del neuroblastoma. Se aplicó la secuenciación del genoma completo a 23 muestras de neuroblastoma de diagnóstico y recaída emparejadas con el fin de definir las alteraciones genéticas somáticas relacionadas con la recaída;[44] en un segundo estudio se evaluaron 16 muestras de diagnóstico y recaída emparejadas.[45] En ambos estudios se identificó un aumento del número de mutaciones en las muestras de recaída en comparación con las muestras de diagnóstico.
  • En el primer estudio se encontró una mayor incidencia de mutaciones en los genes relacionados con la señalización de RAS-MAPK en el momento de la recaída que en el momento del diagnóstico: 15 de 23 muestras de recaída contenían mutaciones somáticas en los genes involucrados en esta vía; además, cada mutación fue compatible con la activación de la vía.[44]
    Asimismo, tres muestras de recaída exhibieron alteraciones estructurales que comprometían genes de la vía MAPK compatibles con activación de la vía: las anomalías en esta vía se detectaron en 18 de 23 muestras de recaída (78 %). Se encontraron anomalías en ALK (n = 10), NF1 (n = 2) y una en cada uno de los siguientes genes: NRAS, KRAS, HRAS, BRAF, PTPN11 y FGFR1. Como incluso con una secuenciación profunda, 7 de las 18 alteraciones no fueron detectables en el tumor primario, ello subraya la evolución de mutaciones que presumiblemente conducen a la recaída y la importancia de las evaluaciones genómicas de tejidos obtenidos en el momento de la recaída.
  • En el segundo estudio, no se observaron mutaciones en ALK ni en el momento del diagnóstico ni en el de recaída, pero se observaron variantes de un solo nucleótido recurrentes específicas de la recaída en 11 genes, incluso el supuesto gen supresor tumoral del neuroblastoma CHD5 localizado en el cromosoma 1p36.[45]
En un estudio de 276 muestras de neuroblastoma de pacientes de todas las edades y todos los estadios, la secuenciación muy intensa (33 000X) de 2 puntos calientes mutacionales de amplificación de ALK permitió identificar 4,8 % de mutaciones clonales y 5 % de mutaciones subclonales adicionales; ello sugiere que las mutaciones subclonales son comunes.[46] Con la secuenciación intensa se pueden descubrir mutaciones de subpoblaciones diminutas de células tumorales que es posible que logren sobrevivir durante el tratamiento y proliferar para provocar una recaída.
Alteraciones genómicas que promueven el alargamiento de los telómeros
El alargamiento de los telómeros, los extremos de los cromosomas, promueve la supervivencia celular. Por otra parte, los telómeros se acortan con cada multiplicación celular, lo que resulta finalmente en la incapacidad de replicarse de una célula. Los neuroblastomas de riesgo bajo exhiben poca actividad de alargamiento de los telómeros. Se identificaron mecanismos genéticos aberrantes para el alargamiento de los telómeros en el neuroblastoma de riesgo alto.[37,38,47] Hasta el momento, se describieron los tres mecanismos siguientes, que parecen ser mutuamente excluyentes:
  • Los reordenamientos cromosómicos que comprometen una región cromosómica en 5p15.33 próxima al gen TERT, que codifica la unidad catalítica de la telomerasa, se presentan en aproximadamente 25 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto y son mutuamente excluyentes con las amplificaciones de MYCN y las mutaciones en ATRX.[37,38] Los reordenamientos inducen el aumento regulado de la transcripción de TERT al yuxtaponer la secuencia codificante de TERT con fuertes elementos potenciadores.
  • Otro mecanismo que promueve la sobrexpresión de TERT es la amplificación de MYCN,[48] que se relaciona con aproximadamente 40 a 50 % de los neuroblastomas de riesgo alto.
  • La mutación o deleción de ATRX se encuentra en 10 a 20 % de los neuroblastomas de riesgo alto, casi exclusivamente en niños mayores,[39] y se relaciona con el alargamiento de los telómeros por un mecanismo diferente, denominado alargamiento alternativo de los telómeros.[39,47]
Factores biológicos adicionales relacionados con el pronóstico
Expresión de MYC y MYCN
Con la inmunotinción de las proteínas MYC y MYCN en 357 neuroblastomas indiferenciados o pobremente diferenciados, se demostró que la expresión elevada de las proteínas MYC o MYCN es un factor pronóstico importante.[49] De ellos, 68 tumores exhibían una expresión alta de la proteína MYCN y 81 tenían amplificación de MYCN. Entre los tumores, 39 exhibían expresión alta de MYC y eran mutuamente excluyentes de la expresión alta de MYCN. En este estudio, no se examinaron las anomalías cromosómicas segmentarias, excepto para la amplificación de MYCN.[49]
  • Los pacientes con tumores con características histológicas favorables (HF) sin expresión alta de MYCN o MYC tuvieron una supervivencia favorable (SSC a 3 años, 89,7 ± 5,5 %; SG a 3 años, 97 ± 3,2 %).
  • Los pacientes con tumores con características histológicas indiferenciadas o pobremente diferenciadas sin expresión de MYCN o MYC tuvieron una tasa de SSC a 3 años de 63,1 ± 13,6 % y una tasa de SG a 3 años de 83,5 ± 9,4 %.
  • Las tasas de SSC a 3 años en pacientes con amplificación de MYCN, expresión alta de MYCN y expresión alta de MYC fueron de 48,1 ± 11,5 %, 46,2 ± 12 % y 43,4 ± 23,1 %, respectivamente; las tasas de SG fueron de 65,8 ± 11,1 %, 63,2 ± 12,1 % y 63,5 ± 19,2 %, respectivamente.
  • Además, cuando se analizó la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN con otros factores pronósticos, incluso la amplificación génica MYC/MYCN, la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN fue independiente de otros marcadores pronósticos.
La mayoría de los neuroblastomas con amplificación de MYCN en el sistema de la International Neuroblastoma Pathology Classification tienen características histológicas desfavorables, pero alrededor de 7 % exhiben HF. De los neuroblastomas con amplificación de MYCN e HF, la mayoría no expresan MYCN, a pesar de que el gen esté amplificado, y tienen un pronóstico más favorable que los que expresan MYCN.[50] La anomalía cromosómica segmentaria en 11q es casi mutuamente excluyente de la amplificación de MYCN.
Cinasas receptoras de neurotrofina
La expresión de cinasas receptoras de neurotrofina y sus ligandos varía entre los tumores de riesgo alto y de riesgo bajo. El receptor TrkA se encuentra en tumores de riesgo bajo y se postula que la ausencia de su ligando NGF produce la remisión espontánea del tumor. En contraste, el receptor TrkB se encuentra en los tumores de riesgo alto que también expresan su ligando, BDNF, que promueve el crecimiento y la supervivencia celular del neuroblastoma.[51]
Inhibición del sistema inmunitario
Para tratar el neuroblastoma, es frecuente el uso de los anticuerpos anti-GD2 junto con la modulación del sistema inmunitario a fin de reforzar la actividad antineoplásica. El anticuerpo anti-GD2 (3F8), de uso exclusivo para el tratamiento del neuroblastoma en una institución, emplea linfocitos citolíticos naturales para destruir las células de neuroblastoma. Sin embargo, es posible inhibir los linfocitos citolíticos naturales mediante la interacción de antígenos leucocitarios humanos (HLA) y los subtipos de receptores de inmunoglobulina de los linfocitos citolíticos naturales. Por ende, los genes del sistema inmunitario del paciente ayudan a determinar la respuesta a la inmunoterapia para el neuroblastoma.[52,53] Se aguarda la publicación de un informe sobre los efectos de los genes del sistema inmunitario en la respuesta al dinutuximab, un anticuerpo anti-GD2 que ya se comercializa.

Exámenes de detección del neuroblastoma

Los datos vigentes no respaldan la realización de exámenes de detección del neuroblastoma. Los exámenes de detección a las 3 semanas, 6 meses o 1 año no condujeron a una reducción de la incidencia de neuroblastomas en estadio avanzado con características biológicas desfavorables en niños de más edad, ni disminuyó la mortalidad general por neuroblastoma.[11,12] Se ha observado que someter a los lactantes a exámenes de detección de neuroblastoma en estas edades no tiene beneficios para la salud pública. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Exámenes de detección del neuroblastoma).
Datos probatorios (en contra de los exámenes de detección del neuroblastoma):
  1. En un estudio poblacional grande realizado en América del Norte, en el cual se sometió a exámenes de detección a la mayoría de los lactantes de Quebec a las 3 semanas y a los 6 meses de edad, se observó que dichos exámenes pueden identificar muchos neuroblastomas con características favorables [10,11] que nunca se hubieran identificado clínicamente, aparentemente debido a la remisión espontánea de los tumores.
  2. En otro estudio de niños sometidos a exámenes de detección al año de edad, se observan resultados similares.[12]

Cuadro clínico inicial

La presentación más común del neuroblastoma es una masa abdominal. Los signos y síntomas más frecuentes de un neuroblastoma se deben a la masa tumoral y las metástasis. Ellos son los siguientes:
  • Proptosis y equimosis periorbitaria: son comunes en pacientes de riesgo alto y surgen de una metástasis retrobulbar.
  • Distensión abdominal: en lactantes, se puede presentar con compromiso respiratorio debido a metástasis hepáticas masivas.
  • Dolor óseo: se presenta vinculado con la enfermedad metastásica.
  • Pancitopenia: puede ser consecuencia de una metástasis masiva en la médula ósea.
  • Fiebre, hipertensión y anemia: en ocasiones, se encuentran en pacientes sin metástasis.
  • Parálisis: el neuroblastoma que se origina en los ganglios paravertebrales puede invadir a través de los agujeros neurales y comprimir la médula espinal de modo extradural. Se administra tratamiento inmediato para la compresión sintomática de la médula espinal. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de la compresión de la médula espinal).
  • Diarrea acuosa: con escasa frecuencia, los niños pueden sufrir de diarrea acuosa grave debida a que el tumor segrega péptido intestinal vasoactivo o por presentar enteropatía con pérdida de proteína con linfangiectasia intestinal.[54] También se puede presentar segregación de péptido intestinal vasoactivo después del tratamiento quimioterapéutico; la resección del tumor también reduce la segregación de péptido intestinal vasoactivo.[55]
  • Presencia del síndrome de Horner: el síndrome de Horner se caracteriza por miosis, ptosis y anhidrosis. Esto puede obedecer a un neuroblastoma en el ganglio estrellado; los niños con síndrome de Horner sin causa aparente también se examinan para identificar el neuroblastoma y otros tumores.[56]
  • Nódulos subcutáneos: la metástasis subcutánea de un neuroblastoma a menudo tiene coloración azulada en la piel suprayacente y se suele observar solo en lactantes.
Las características clínicas del neuroblastoma en adolescentes son similares a las que se observan en los niños. La única excepción es que el compromiso de médula ósea se presenta con menos frecuencia en los adolescentes y hay una mayor frecuencia de metástasis en sitios poco habituales como el pulmón o el encéfalo.[57]

Síndrome opsoclono/mioclono

Los niños con neuroblastoma presentan con poca frecuencia manifestaciones neurológicas paraneoplásicas, incluso ataxia cerebelosa u opsoclono/mioclono.[58] Es posible que el síndrome opsoclono/mioclono se relacione con déficits neurológicos y cognitivos generalizados y permanentes, como retraso psicomotor. La disfunción neurológica es el síntoma más común en el momento de la presentación inicial, pero puede surgir mucho tiempo después de la extirpación del tumor.[59-61]
Los pacientes que presentan este síndrome a menudo tienen neuroblastomas con características biológicas favorables y es probable que sobrevivan, aunque hay informes sobre defunciones relacionadas con el tumor.[59]
El síndrome opsoclono/mioclono parece obedecer a un mecanismo inmunitario que todavía no está bien definido.[59,62] El tumor primario generalmente está infiltrado de forma difusa con linfocitos.[63]
Algunas veces, los pacientes pueden responder neurológicamente a la extirpación del neuroblastoma, pero la mejora puede ser lenta y parcial; con frecuencia es necesario tratar los síntomas. El tratamiento con la hormona adrenocorticotrópica o con corticoesteroides se considera eficaz, pero algunos pacientes no responden a los corticosteroides.[60,62] Se notificó que otras farmacoterapias diversas, la plasmaféresis, la gammaglobulina intravenosa y el rituximab son eficaces en algunos casos.[60,64-66] Los desenlaces neurológicos a largo plazo pueden ser superiores en los pacientes tratados con quimioterapia, posiblemente debido a sus efectos inmunodepresores.[58,64]

Diagnóstico

La evaluación diagnóstica del neuroblastoma incluye los siguientes procedimientos:
  • Imágenes del tumor: las imágenes de la masa tumoral primaria generalmente se obtienen mediante tomografía computarizada o imaginología por resonancia magnética (IRM) con contraste. La imagen de los tumores paravertebrales que podrían causar compresión de la médula espinal, se obtienen mediante IRM. También es posible usar una exploración con metayodobencilguanidina (MIBG).[67,68]
  • Metabolitos de las catecolaminas en la orina: antes del tratamiento, se mide la excreción urinaria de ácido vanililmandélico (AVM) y ácido homovanílico (AHV) por miligramo de creatinina excretada. No es necesaria la recolección de orina durante 24 horas. Si estos marcadores están elevados, se pueden utilizar para determinar la persistencia de la enfermedad.
    Para el diagnóstico del neuroblastoma no se utilizan de forma rutinaria las catecolaminas séricas, excepto en circunstancias no habituales.
  • Biopsia: en los ensayos clínicos actuales del COG, con frecuencia se necesita obtener tejido tumoral para tener todos los datos biológicos necesarios para asignar el grupo de riego y la estratificación posterior del tratamiento. La obtención de la biopsia del tejido es un requisito absoluto para determinar la International Neuroblastoma Pathology Classification (INPC). En el esquema de asignación al grupo de riesgo o tratamiento para los estudios del COG, se usó la INPC para determinar el tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio 3, pacientes con enfermedad en estadio 4S y pacientes de 18 meses o menos con enfermedad en estadio 4. Además, se necesita una cantidad importante de células tumorales para determinar el número de copias de MYCN, el índice de ADN y la presencia de anomalías cromosómicas segmentarias.
    Para los pacientes mayores de 18 meses con enfermedad en estadio 4, el compromiso tumoral extenso de la médula ósea combinado con metabolitos de catecolaminas elevados, puede ser adecuado para el diagnóstico y la asignación del grupo de riesgo o tratamiento; sin embargo, la INPC no se puede determinar a partir de la metástasis tumoral a la médula ósea. Se puede realizar con éxito una prueba de amplificación de MYCN en la médula espinal comprometida si hay por lo menos 30 % de compromiso tumoral.
    En casos poco frecuentes, el neuroblastoma se puede descubrir antes del nacimiento mediante ecografía fetal.[69] Las recomendaciones de tratamiento están en evolución en relación con la necesidad de una biopsia diagnóstica inmediata en los lactantes de 6 meses o menos con presuntos tumores de neuroblastoma que probablemente desaparezcan espontáneamente. En un estudio del COG de observación cautelosa de masas suprarrenales pequeñas en neonatos, la biopsia no constituyó un requisito para los lactantes; se evitó que 81 % se sometiera a cualquier cirugía.[70] En un ensayo clínico alemán, 25 lactantes de 3 meses o menos con un presumible neuroblastoma localizado, se sometieron a observación por períodos de 1 a 18 meses antes de una biopsia o resección. No se observaron efectos adversos evidentes por la demora.[71]
El diagnóstico del neuroblastoma exige la participación de patólogos familiarizados con los tumores infantiles. Algunos neuroblastomas no se pueden diferenciar morfológicamente solo por microscopía óptica convencional y tinción con hematoxilina-eosina de otros tumores infantiles de células azules redondas y pequeñas como los linfomas, los tumores neuroectodérmicos primitivos y los rabdomiosarcomas. En estos casos, pueden ser necesarios análisis inmunohistoquímicos y citogenéticos para diagnosticar un tumor específico de células azules, redondas y pequeñas.
El criterio mínimo establecido por acuerdo internacional para diagnosticar el neuroblastoma se basa en una de las características siguientes:
  1. Un diagnóstico patológico inequívoco realizado por análisis de tejido tumoral con microscopia óptica (con inmunohistología o sin esta, o microscopía electrónica).[72]
  2. La combinación de una muestra de médula ósea por aspiración o la biopsia por trépano que contenga células tumorales inequívocas (por ejemplo sincitios o racimos de células inmunocitológicamente positivas) y concentraciones elevadas de metabolitos de catecolaminas urinarios.[72]

Factores pronósticos

Entre 1975 y 2010, la tasa de supervivencia a 5 años para el neuroblastoma en los Estados Unidos aumentó de 86 a 95 % en los niños menores de 1 año y aumentó de 34 a 68 % en niños de 1 a 14 años.[2] La SG a 5 años de todos los lactantes y niños con neuroblastoma aumentó de 46 % cuando se diagnosticaron entre 1974 y 1989 a 71 % cuando se diagnosticaron entre 1999 y 2005.[73] Este único valor estadístico puede ser engañoso debido al pronóstico extremadamente heterogéneo fundamentado en la edad, el estadio y las características biológicas del paciente de neuroblastoma. Sin embargo, en los estudios se demostró una mejora significativa de la supervivencia en pacientes de riesgo alto diagnosticados y tratados entre 2000 y 2010, en comparación con aquellos diagnosticados entre 1990 y 1999.[74] (Para obtener más información, consultar el Cuadro 1).
El pronóstico de los pacientes de neuroblastoma se relaciona con los siguientes aspectos:[75-78]
Algunos de estos factores pronósticos se combinaron para crear grupos de riesgo a fin de ayudar a definir el tratamiento. (Para obtener más información, consultar las secciones de este sumario sobre el International Neuroblastoma Risk Group Staging System y la Agrupación de grupo de riesgo del neuroblastoma del Children’s Oncology Group).

Edad en el momento del diagnóstico

El efecto de la edad en el momento del diagnóstico en la supervivencia a 5 años es de suma importancia. Según las estadísticas del U.S. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) de 1975 a 2006, la supervivencia a 5 años estratificada por edad es la siguiente:[73]
  • Edad menor de 1 año: 90 %.
  • Edad de 1 a 4 años: 68 %.
  • Edad de 5 a 9 años: 52 %.
  • Edad de 10 a 14 años: 66 %.
Los niños de cualquier edad con neuroblastoma localizado y los lactantes de 18 meses o menos con enfermedad avanzada y características favorables tienen una alta probabilidad de supervivencia sin enfermedad (SSE) a largo plazo.[79] El pronóstico del neuroblastoma fetal y neonatal es similar al de los lactantes mayores con neuroblastoma y características biológicas similares.[80] Sin embargo, los niños de más edad con enfermedad en estadio avanzado presentan una reducción significativa de la probabilidad de cura aún con tratamiento intensivo.
El efecto de la edad del paciente en el pronóstico está muy influenciado por factores clínicos y biopatológicos, como se prueba a continuación:
  • Desde 2000, en los estudios no aleatorizados de pacientes de riesgo bajo y de riesgo intermedio se demostró que la edad del paciente no tiene ningún efecto en el desenlace de la enfermedad en estadios 1 o 2A según el Internacional Neuroblastoma Staging System (INSS). Sin embargo, los pacientes menores de 18 meses en estadio 2B tuvieron una SG a 5 años de 99 ± 1 versus 90 ± 4 % de los niños de 18 meses o más.[81]
  • En el estudio de riesgo intermedio del COG A3961 (NCT00003093) que solo incluyó tumores sin amplificación de MYCN, los lactantes con tumores en estadio 3 del INSS se compararon con niños con tumores con características histológicas favorables en estadio 3 del INSS. Cuando se comparó a los lactantes en estadio 3 del INSS con cualesquiera características histológicas con niños en estadio 3 con características histológicas favorables, solo las tasas de SSC, pero no las tasas de SG, fueron significativamente diferentes (SSC a 3 años, 95 ± 2 vs. 87 ± 3 %; OS, 98 ± 1 vs. 99 ± 1 %).[82]
En los informes de ensayos clínicos realizados en América del Norte en la década de 1990, los niños de 1 año o menos tuvieron una tasa de curación mayor de 80 %, mientras que los niños mayores tuvieron una tasa de curación de 50 a 70 % con el tratamiento relativamente intensivo entonces vigente.[83-86]
La supervivencia de pacientes con enfermedad en estadio 4 del INSS depende en gran medida, de la edad. Los niños menores de 18 meses en el momento del diagnóstico tienen probabilidades altas de supervivencia a largo plazo (es decir, tasa de SSE a 5 años de 50 a 80 %);[87,88] el desenlace depende particularmente del estado de MYCN, de la ploidía de las células tumorales y de la configuración de las anomalías cromosómicas (anomalías cromosómicas numéricas y segmentarias). La hiperdiploidía y las anomalías cromosómicas numéricas confieren un pronóstico favorable, mientras que la diploidía y las anomalías cromosómicas segmentarias se relacionan con un fracaso prematuro del tratamiento.[84,89] Los lactantes de 18 meses o menos en el momento del diagnóstico de neuroblastoma en estadio 4 del INSS que no tienen la amplificación del gen MYCN se clasifican como de riesgo intermedio y tienen una SSC a 3 años de 81 % y una SG de 93 %.[6,82,90-92] Los lactantes menores de 12 meses con enfermedad en estadio 4 del INSS y amplificación de MYCN se categorizan como de riesgo alto y tienen una SSC a 3 años de 10 %.[90]
Adolescentes y adultos jóvenes
El neuroblastoma tiene un pronóstico a largo plazo más precario en adolescentes mayores de 10 años o en adultos, independientemente del estadio o el sitio. Esta enfermedad es de crecimiento más lento en pacientes de más edad que en niños.
Aunque la amplificación de MYCN es infrecuente en los pacientes adolescentes y adultos jóvenes (9 % en pacientes de 10 a 21 años de edad), los niños mayores con enfermedad avanzada tienen una tasa de supervivencia precaria. Los tumores en la población de adolescentes y adultos jóvenes por lo común tienen anomalías cromosómicas segmentarias, y las mutaciones en ALK y ATRX son mucho más frecuentes.[19,33,93]
La tasa de SSC a 5 años en pacientes de 10 a 21 años es de 32 % y la tasa de SG es de 46 %; para la enfermedad en estadio 4, la tasa de SSC a 10 años es de 3 % y la tasa de SG es de 5 %.[94] La quimioterapia y la cirugía intensivas han mostrado lograr un estado de enfermedad mínima en más de 50 % de estos pacientes.[57,95,96] Otras modalidades, como la radioterapia local, el trasplante autógeno de células madre y la utilización de sustancias cuya actividad ha sido confirmada, pueden mejorar el pronóstico adverso de los adolescentes y adultos.[94-96]

Sitio del tumor primario

Las características clínicas y biológicas del neuroblastoma difieren según el sitio del tumor primario. En un estudio de datos de 8389 pacientes que participaron en ensayos clínicos y que fueron compilados por el International Risk Group Project, se observaron los siguientes resultados:[97]
  • Es más probable que los tumores primarios suprarrenales que los tumores que se originan en otros sitios se relacionen con características pronósticas desfavorables, incluso la amplificación de MYCN, aunque los investigadores hayan controlado por edad, estadio y grado histológico. Los neuroblastomas suprarrenales también se relacionaron con una incidencia alta de tumores en estadio 4, anomalías cromosómicas segmentarias, diploidía, características histológicas de INPC desfavorable, edad menor de 18 meses, y concentraciones elevadas de lactato-deshidrogenasa (LDH) y ferritina. El riesgo relativo de una amplificación de MYCN comparado con el de los tumores suprarrenales fue de 0,7 en tumores abdominales no suprarrenales y de cerca de 0,1 en tumores paravertebrales extrabdominales.
  • Los tumores torácicos se compararon con tumores extratorácicos; después de que los investigadores controlaran por edad, estadio y grado histológico, los resultados mostraron que los pacientes de tumores torácicos experimentaron menos muertes y recidivas (CRI, 0,79; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,67–0,92) y que los tumores torácicos tenían una incidencia más baja de una amplificación de MYCN (SG ajustada, 0,20; IC 95 %, 0,11–0,39).
Los neuroblastomas multifocales (múltiples primarios) son infrecuentes, se suelen presentar en lactantes y generalmente tienen un buen pronóstico.[98] Se debe considerar un neuroblastoma familiar y una mutación en la línea germinal del gen ALK en pacientes con neuroblastomas primarios múltiples.

Características histológicas del tumor

Las características histológicas de los tumores de neuroblastoma tienen un efecto importante en el pronóstico y la asignación al grupo de riesgo (para obtener más información, consultar la sección sobre Clasificación celular de los tumores neuroblásticosy el Cuadro 4 de este sumario).
Las características histológicas que se consideran favorables desde el punto de vista pronóstico son las siguientes:
  • Diferenciación/maduración celular. Los grados más altos de maduración neuroblástica confieren un mejor pronóstico para los pacientes en estadio 4 con cambios cromosómicos segmentarios sin amplificación de MYCN. Los tumores neuroblásticos que contienen muchas células diferenciadas, llamados ganglioneuroblastomas, pueden tener una diferenciación difusa que confiere un pronóstico muy favorable o contienen nódulos de células no diferenciadas cuya histología, junto con el estado de MYCN, determina el pronóstico.[99,100]
  • Estroma schwanniano.
  • Neuroblastoma quístico. Alrededor del 25 % de los informes de neuroblastoma diagnosticados en el feto y el recién nacido son quísticos; los neuroblastomas quísticos tienen una estadificación más baja y una incidencia más alta de biología favorable.[80]
Un índice alto de mitosis/cariorrexis se considera una característica desfavorable desde el punto de vista pronóstico, pero su capacidad pronóstica depende de la edad.[101,102]
En un estudio del COG (P9641 [NCT00003119]) en el que se investigaron los efectos de las características histológicas, entre otros factores, en el desenlace, se trató a 87 % de 915 niños con neuroblastoma en estadios 1 y 2 sin amplificación de MYCN con cirugía inicial y observación. Los pacientes (13 %) que tenían enfermedad sintomática o estaban en riesgo de presentarla, o que exhibían 50 % de resección del tumor en el momento del diagnóstico, o que sufrían de enfermedad progresiva irresecable después de la cirugía sola, se trataron con quimioterapia y cirugía. En aquellos con características histológicas favorables, se notificó una SSC a 5 años de 90 a 94 % y una SG de 99 a 100 %, mientras aquellos con características histológicas desfavorables tuvieron una SSC de 80 a 86 % y una SG de 89 a 93 %.[81]

Compromiso de los ganglios linfáticos regionales

Según el INSS, la presencia de cáncer en los ganglios linfáticos regionales del mismo lado del cuerpo que el tumor primario no afecta el pronóstico. Sin embargo, cuando el neuroblastoma metastásico en los ganglios linfáticos cruza la línea media y está en el lugar opuesto del cuerpo al tumor primario, el paciente se sobrestadifica (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios del neuroblastoma) y se le otorga un pronóstico más precario. En el estudio del COG P9641 (NCT00003119) de riesgo bajo, los pacientes en estadio 2b (aquellos con un tumor que contenían ganglios linfáticos del mismo lado de la cavidad del cuerpo que el tumor, no en el lado opuesto de la cavidad), pero no los pacientes en estadio 1 o 2a, tuvieron un desenlace más precario con características histológicas desfavorables (86 ± 5 vs. 99 ± 1 %). El desenlace más precario predominó en pacientes mayores de 18 meses.[81]

Respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento se ha relacionado con el resultado. Por ejemplo, en los pacientes con enfermedad de riesgo alto, la persistencia de células neuroblásticas en la médula ósea después de la administración de quimioterapia de inducción se relaciona con un pronóstico más precario, que se puede evaluar mediante técnicas sensibles a la enfermedad residual mínima.[103-105] De modo similar, la persistencia de un tumor ávido de MIBG medido con el puntaje de Curie (para obtener más información sobre el puntaje de Curie, consultar la sección de este sumario sobre Puntaje Curie y puntaje SIOPEN) en dos o más sitios después de terminar la terapia de inducción anticipa un pronóstico adverso.[106] Una disminución en la mitosis y un aumento de diferenciación histológica del tumor primario también son pronósticos.[107]
La precisión de pronóstico con base en la disminución del tamaño del tumor primario es menos clara. En un estudio realizado en siete grandes centros internacionales, se trató a 229 pacientes de riesgo alto con una variedad de procedimientos, incluso extirpación quirúrgica del tumor primario, radiación dirigida al lecho tumoral y, en la mayoría de los casos, inmunoterapia potenciada con anticuerpo antiGD2. La respuesta del tumor primario se midió de tres formas: como una reducción de 30 % o más en la dimensión más larga, 50 % o más de reducción del volumen tumoral o 65 % o más de reducción del volumen del tumor (calculado a partir de tres dimensiones del tumor, una técnica radiológica convencional). Las mediciones se realizaron en el momento del diagnóstico y después de la quimioterapia de inducción antes de la resección del tumor primario. Ninguno de los métodos de medición de la respuesta del tumor primario al final de la quimioterapia de inducción predijo la supervivencia.[108]

Remisión espontánea del neuroblastoma

El fenómeno de remisión espontánea se ha descrito bien en lactantes con neuroblastoma; en particular; en lactantes con el patrón 4S de diseminación metastásica.[109] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios del neuroblastoma).
Por lo general, la remisión espontánea se presenta solamente en tumores con las siguientes características:[110]
  • Número de cromosomas casi triploide.
  • Sin amplificación de MYCN.
  • Sin pérdida del cromosoma 1p.
Otras características relacionadas con una remisión espontánea incluyen la ausencia de expresión de la telomerasa,[111,112] la expresión de Ha-ras,[113] y la expresión del receptor de neurotrofina de TrkA, un receptor del factor de crecimiento nervioso.[114]
Hay estudios que indicaron que algunos lactantes que parecen tener un neuroblastoma suprarrenal pequeño, de grado bajo, asintomático, identificado mediante un examen de detección o de forma casual durante un examen prenatal con ecografía, a menudo presentan tumores que manifiestan remisión espontánea y se pueden someter a observación de manera segura sin intervención quirúrgica o diagnóstico de tejido.[115-117]
Datos probatorios (observación [remisión espontánea]):
  1. En un estudio del COG, se observó (sin biopsia) a 83 lactantes menores de 6 meses seleccionados de manera cuidadosa que tenían masas suprarrenales en estadio 1 determinado mediante estudios de imágenes. La intervención quirúrgica se reservó para aquellos con crecimiento o progresión de la masa, o por concentraciones crecientes de metabolitos de catecolaminas en la orina.[70]
    • Ochenta y uno por ciento no necesitaron una operación y todos estaban vivos después de 2 años de seguimiento (para obtener más información, consultar la subsección de este sumario sobre Cirugía).
  2. En un ensayo clínico alemán, la remisión espontánea o la ausencia de progresión tumoral se presentó en 44 de 93 lactantes asintomáticos de 12 meses o menos con tumores en estadios 1, 2 o 3 sin amplificación del MYCN. Todos se observaron después de la biopsia, sin resección o con resección parcial.[71] En algunos casos, la remisión no ocurrió hasta después de más de 1 año del diagnóstico.
  3. En ensayos de detección del neuroblastoma realizados en Quebec y Alemania, la incidencia del neuroblastoma fue el doble de la notificada sin detección; ello indica que muchos neuroblastomas nunca se identifican y remiten espontáneamente.[10-12]
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  • Actualización: 20 de julio de 2017
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