El cáncer explota la plasticidad celular en todas sus fases

La capacidad para cambiar de identidad estaría detrás de las similitudes entre los procesos de tumorigénesis y de reprogramación, entre las células tumorales y las pluripotentes.

Antoni Mixoy. Barcelona | 18/12/2017 00:00

María Abad, investigadora principal del Grupo de la Plasticidad Celular y Cáncer del VHIO, en Barcelona. (Jaume Cosialls)

La regeneración tisular y el cáncer han sido los dos campos de aplicación más obvios del descubrimiento por parte del investigador japonés Shinya Yamanaka de la reprogramación celular. En el caso del cáncer, la investigación ha demostrado que esta plasticidad celular -entendida como la capacidad de las células para transitar entre estados celulares o, directamente, cambiar de identidad- explicaría las similitudes entre los procesos de tumorigénesis y de reprogramación, entre las células tumorales y las pluripotentes, "pero también estaría relacionada con la resistencia celular a la quimioterapia y la radioterapia".

Así lo entiende María Abad, una investigadora que, en la estela de la revolución iniciada por Yamanaka en 2006, estudia la desdiferenciación y la reprogramación celular en el cáncer. Tras hacer su tesis doctoral sobre supresión tumoral en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (Madrid), en 2009 se integró en el equipo de Manuel Serrano en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), donde generó un modelo de ratón que expresaba in vivo los cuatro factores de reprogramación que Yamanaka había demostrado en la placa de cultivo. Su descubrimiento de que la reprogramación era posible en un organismo adulto fue publicado en Nature en 2013 y tuvo un gran impacto internacional.

Regeneración tisular

Un año más tarde, Abad marchó a la Universidad de Texas Southwestern para estudiar la desdiferenciación celular en la regeneración tisular. En concreto, del músculo cardiaco, dentro del grupo de Eric Olson, un experto mundial en la materia. Pero en 2016 volvió a España para liderar en el Instituto de Oncología Valle de Hebrón (VHIO) de Barcelona el nuevo grupo de Plasticidad Celular y Cáncer, impulsado por el International Program for Cancer Research and Education de la Obra Social "la Caixa".

El nombre del grupo, que cuenta con seis investigadores, remite a su naturaleza: "Hemos aprendido en los últimos años que el entorno in vivo es mucho más plástico y moldeable de lo que pensábamos, y creemos que el cáncer explota esa capacidad plástica de las células en todas sus fases: en el inicio del tumor, en su mantenimiento y en la metástasis".

El daño infligido por la quimio y la radioterapia induciría plasticidad, lo que explicaría que la recidiva sea más agresiva y distinta al tumor inicial

De entrada, las células tumorales y las pluripotentes tienen muchas características en común. Se dividen de forma ilimitada, tienen capacidad de autorrenovarse, presentan un estado metabólico similar y comparten perfil transcripcional. De hecho, se ha visto que los tumores sólidos con firma genética de célula madre son de mayor malignidad; pero también que los procesos de tumorigénesis y de reprogramación son parecidos y están gobernados por mecanismos moleculares comunes. "Por ejemplo -señala-, los inductores del cáncer, como la inflamación, los oncogenes y el daño tisular, son también los inductores de la reprogramación".

Y también comparten barreras moleculares. Los mismos genes supresores que nos protegen del cáncer -p53, p16, entre otros- también protegen de la desdiferenciación o la reprogramación, "porque, al final, son mecanismos de mantenimiento de la identidad celular".

Abad sugiere que -"al menos en algunos tipos"- el inicio del tumor pasa por una desdiferenciación, pero la plasticidad también interviene en su mantenimiento. Las llamadas células madre del cáncer, aunque poco numerosas, "son las encargadas de mantener los tumores, al diferenciarse y formar la progenie de carácter heterogéneo que hoy sabemos que los conforman".

Las células madre del cáncer son, además, muy resistentes a la quimioterapia y la radioterapia. La hipótesis del grupo es que el daño celular que infligen estas terapias induce plasticidad: "Esto explicaría por qué, en muchas ocasiones, las recidivas son más agresivas y distintas al tumor inicial". Así, "lo ideal sería acoplar a las terapias antitumorales actuales mecanismos que impidan esa plasticidad inducida y bloqueen la reprogramación", apunta la experta. Es un camino opuesto -y menos estudiado- al que interesa en la medicina regenerativa, que es hacer más eficiente el proceso de reprogramación, logrando células madre pluripotentes inducidas (iPS) más seguras y controladas.

Líneas de investigación

Con el objetivo de entender la desdiferenciación celular tras el daño y cómo atacarla, el grupo del VHIO trabaja en tres líneas de investigación. En la primera se emplea el ratón reprogramable generado por Abad en el CNIO para cruzarlo con modelos genéticos que desarrollan cáncer (páncreas, pulmón, etc.) y poder estudiar in vivo la inducción de plasticidad (diferenciación) en un entorno tumoral, tanto en el inicio como en el mantenimiento del tumor.

La segunda línea usa muestras de pacientes con cáncer de páncreas y pretende investigar cómo el daño producido por la quimioterapia o la radioterapia induce plasticidad celular, y cuál es el papel de las células del estroma en este proceso.

Por último, el nuevo campo de los micropéptidos es en el que más ha avanzado el grupo desde su constitución. Son péptidos codificados por genes previamente anotados como no codificantes (lncARN) que podrían tener funciones relevantes en múltiples procesos celulares. "Hasta ahora sólo se han caracterizado cinco en mamíferos, pero creemos que puede haber cientos, quizá miles", aventura Abad. Por el momento, han identificado tres candidatos con funciones moduladoras en cáncer y reprogramación celular, que actúan como supresores tumorales. "Hemos visto que, al forzar su expresión en células tumorales, en unos casos inducen apoptosis y en otros bloquean la transición epitelio-mesénquima", otra forma de plasticidad celular.