martes, 5 de marzo de 2019

Tratamiento del cáncer de seno (mama) (PDQ®) 3/3 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del cáncer de seno (mama) (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

National Cancer Institute



Efectos cardiotóxicos del pertuzumab y el lapatinib

Se realizó un análisis conjunto de inocuidad cardiaca en 598 pacientes de cáncer tratadas con pertuzumab con datos proporcionados por Roche y Genentech.[206][Grado de comprobación: 3iiiD]
  • Se observó disfunción sistólica ventricular izquierda asintomática en 6,9 % de las pacientes que recibieron pertuzumab solo (n = 331; IC 95 %, 4,5–10,2), 3,4 % de las pacientes que recibieron pertuzumab en combinación con quimioterapia sin antraciclinas (n = 175; IC 95 %, 1,3–7,3) y 6,5 % de las pacientes que recibieron pertuzumab en combinación con trastuzumab (n = 93; IC 95 %, 2,4–13,5).
  • Se observó insuficiencia cardíaca sintomática en 1 (0,3 %), 2 (1,1 %), y 1 (1,1 %) de las pacientes, respectivamente.
Se realizó un metanálisis de ensayos aleatorizados (n = 6) en los que se evaluó la administración de monoterapia anti-HER2 (trastuzumab o lapatinib o pertuzumab) versus terapia anti-HER2 dual (trastuzumab más lapatinib o trastuzumab más pertuzumab).[207][Grado de comprobación: 3iiiD]
  • Se observó una disminución de la FEVI en 3,1 % de las pacientes que recibieron monoterapia (IC 95 %, 2,2–4,4 %) y 2,9 % de las pacientes sometidas a terapia dual (IC 95 %, 2,1–4,1 %).
  • Se observó insuficiencia cardíaca sintomática en 0,88 % de las pacientes que recibieron monoterapia (IC 95 %, 0,47 %–1,64 %) y en 1,49 % de las pacientes sometidas a terapia dual (IC 95 %, 0,98–2,23 %).

Terapia endocrina preoperatoria

La terapia endocrina preoperatoria puede ser una opción para las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos cuando la quimioterapia no es una opción adecuada debido a comorbilidades o el estado funcional. Aunque el perfil de toxicidad de la terapia hormonal preoperatoria en el transcurso de 3 a 6 meses es favorable, las tasas de RPC obtenidas (1–8 %) son mucho más bajas que las que se han notificado con quimioterapia en poblaciones no seleccionadas.[208][Grado de comprobación: 1iDiv]
Puede ser necesaria la prolongación de la duración de la terapia preoperatoria para esta población de pacientes. El tamoxifeno preoperatorio se relacionó con una tasa general de respuesta de 33 %, con la máxima respuesta hasta 12 meses después de la terapia en algunas pacientes.[209] En un estudio aleatorizado de 4, 8 o 12 meses de letrozol preoperatorio en pacientes de edad avanzada que no eran aptas para quimioterapia, se indicó que la prolongación de la duración de la terapia produjo la tasa más alta de RPC (17,5 vs. 5 vs. 2,5, valor de P para la tendencia < 0,04).[174][Grado de comprobación: 1iiDiv]
También se comparó el IA con el tamoxifeno en el entorno preoperatorio. Las tasas generales de respuesta objetiva y terapia para conservar la mama con 3 a 4 meses de terapia preoperatoria mejoraron significativamente desde el punto de vista estadístico en las mujeres tratadas con IA [208] o fueron comparables a los resultados relacionados con la administración de tamoxifeno.[174] En un ensayo del American College of Surgeons Oncology Group se está comparando la eficacia del anastrozol, el letrozol o el exemestano en el entorno preoperatorio.
Continúa la investigación sobre el uso de la terapia endocrina preoperatoria para mujeres premenopáusicas con cáncer de mama que responde a las hormonas.

Terapia posoperatoria

Capecitabina
En un ensayo clínico se indicó que hay un beneficio de usar la capecitabina como terapia adyuvante para las pacientes que no logran una RPC después de la quimioterapia preoperatoria.
Datos probatorios (capecitabina):
  1. En un estudio sin enmascaramiento llevado a cabo en Japón y Corea, 910 mujeres con cánceres de mama HER2/neu negativo que tenían enfermedad residual después de la quimioterapia preoperatoria con antraciclinas o taxanos, o ambos, se asignaron al azar a recibir 6 a 8 ciclos de 4 semanas de capecitabina o no recibir más quimioterapia.[210] El estudio se suspendió por los resultados de un análisis provisional planificado y se hizo el análisis definitivo.
    • En el análisis definitivo, que incluyó a 887 pacientes aptas, la SSE, el criterio principal de valoración, fue significativamente más prolongada desde el punto de vista estadístico (CRI, 0,70; IC 95 %, 0,53–0,92; P = 0,01; SSE a 5 años, 74,1 vs. 67,6 %).
    • La SG, el criterio secundario de valoración, también se prolongó en el grupo de capecitabina (CRI, 0,59; IC 95 %, 0,39–0,90; P = 0,01; SG a 5 años, 89,2 vs. 83,6 %).
    • En el grupo de capecitabina, 73,4 % de las pacientes presentaron eritrodisestesia palmoplantar de distinta intensidad.
Este abordaje y la participación en ensayos clínicos de terapias novedosas se deben considerar para pacientes con enfermedad residual después de la terapia preoperatoria. En el ensayo clínico aleatorizado de fase III EA1131 (NCT02445391), se asignó al azar a pacientes con CMTN de tipo basal residual después de la terapia preoperatoria a recibir quimioterapia con derivados del platino o capecitabina. En el ensayo de fase III S1418/BR006 (NCT02954874) se evaluó la eficacia de pembrolizumab y la terapia adyuvante para las pacientes con CMTN (≥1 cm de cáncer invasivo o ganglios residuales) después de la terapia preoperatoria.
La radioterapia se administra después de la conservación de la mama en la mayoría de las mujeres que sometidas a terapia preoperatoria para reducir el riesgo de recidiva locorregional. En la decisión de administrar radiación después de una mastectomía, se debe considerar la estadificación clínica inicial y la estadificación patológica posterior.
Se pueden administrar otros tratamientos sistémicos adyuvantes, ya sea antes, durante o después de completarse la radiación adyuvante, como la terapia hormonal adyuvante para pacientes con enfermedad con receptores hormonales positivos y trastuzumab adyuvante para pacientes con enfermedad HER2 positivo. (Para obtener más información, consultar la subsección Cáncer de mama con receptor hormonal positivo de la sección Cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable).

Vigilancia posterior al tratamiento

La frecuencia del seguimiento y la adecuación de las pruebas de detección después de terminar el tratamiento primario para el cáncer de mama en estadio I, estadio II o estadio III siguen siendo objeto de polémica.
Las pruebas obtenidas en ensayos clínicos aleatorizados indican que el seguimiento periódico con gammagrafías óseas, ecografías hepáticas, radiografías de tórax y análisis de sangre del funcionamiento hepático no mejoran la supervivencia o la calidad de vida en comparación con los exámenes físicos de rutina.[211-213] Si bien estas pruebas permiten detectar más temprano la enfermedad recidivante, no afectan la supervivencia de la paciente.[212] Con base en estos datos, un seguimiento aceptable se puede limitar a los siguientes procedimientos para pacientes asintomáticas que completaron el tratamiento del cáncer de mama en estadios I a III.
  • Examen físico.
  • Mamografía anual.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
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  191. Sikov WM, Berry DA, Perou CM, et al.: Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol 33 (1): 13-21, 2015. [PUBMED Abstract]
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  193. Untch M, Loibl S, Bischoff J, et al.: Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 13 (2): 135-44, 2012. [PUBMED Abstract]
  194. Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D, et al.: Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol 23 (16): 3676-85, 2005. [PUBMED Abstract]
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  197. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al.: Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet Oncol 15 (6): 640-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  198. Buzdar AU, Suman VJ, Meric-Bernstam F, et al.: Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide (FEC-75) followed by paclitaxel plus trastuzumab versus paclitaxel plus trastuzumab followed by FEC-75 plus trastuzumab as neoadjuvant treatment for patients with HER2-positive breast cancer (Z1041): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (13): 1317-25, 2013. [PUBMED Abstract]
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  202. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al.: 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol 17 (6): 791-800, 2016. [PUBMED Abstract]
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  204. Carey LA, Berry DA, Cirrincione CT, et al.: Molecular Heterogeneity and Response to Neoadjuvant Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Targeting in CALGB 40601, a Randomized Phase III Trial of Paclitaxel Plus Trastuzumab With or Without Lapatinib. J Clin Oncol 34 (6): 542-9, 2016. [PUBMED Abstract]
  205. de Azambuja E, Holmes AP, Piccart-Gebhart M, et al.: Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): survival outcomes of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial and their association with pathological complete response. Lancet Oncol 15 (10): 1137-46, 2014. [PUBMED Abstract]
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  212. Rosselli Del Turco M, Palli D, Cariddi A, et al.: Intensive diagnostic follow-up after treatment of primary breast cancer. A randomized trial. National Research Council Project on Breast Cancer follow-up. JAMA 271 (20): 1593-7, 1994. [PUBMED Abstract]
  213. Khatcheressian JL, Wolff AC, Smith TJ, et al.: American Society of Clinical Oncology 2006 update of the breast cancer follow-up and management guidelines in the adjuvant setting. J Clin Oncol 24 (31): 5091-7, 2006. [PUBMED Abstract]

Cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio

Aspectos generales de las opciones de tratamiento para el cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio

A partir de pruebas disponibles, el tratamiento multimodal con intención curativa es el estándar de atención para pacientes de cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio.
Las opciones de tratamiento estándar del cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio pueden incluir los siguientes procedimientos:
  1. Cirugía para conservar la mama o mastectomía total con disección de ganglio linfático axilar.
  2. Quimioterapia.
  3. Radioterapia.
  4. Hormonoterapia.
La cirugía inicial generalmente se limita a una biopsia a fin de determinar las características histológicas, el contenido de receptor de estrógeno (RE) y receptor de progesterona (RP), y la sobrexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2/neu).
El régimen estándar de quimioterapia para el tratamiento inicial es el mismo que se usa en el entorno adyuvante (consultar la sección Terapia sistémica posoperatoria de este sumario), aunque en los ensayos realizados solo con pacientes con enfermedad localmente avanzada no se observó una ventaja estadística significativa de la quimioterapia con dosis densas.[1]
Para las pacientes que responden a la quimioterapia preoperatoria, el tratamiento local puede consistir en mastectomía total con disección del ganglio linfático axilar seguida de radioterapia posoperatoria dirigida a la pared del tórax y los ganglios linfáticos regionales. Se puede considerar la cirugía para conservar la mama cuando las pacientes tienen una buena respuesta parcial o completa a la quimioterapia preoperatoria.[2] La terapia sistémica subsiguiente puede incluir más quimioterapia. La hormonoterapia se administra a pacientes con tumores RE positivos o tumores con estado desconocido de RE.
Si bien las pruebas descritas a continuación no se han reproducido, estas indican que las pacientes de cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio se deberán tratar con intención curativa.
Datos probatorios (tratamiento multimodal):
  1. En una serie retrospectiva, 70 pacientes de cáncer de mama localmente avanzado y metástasis supraclaviculares recibieron quimioterapia preoperatoria. A continuación, las pacientes se sometieron a tratamiento local mediante una mastectomía total y disección de ganglio linfático axilar, o cirugía para conservar la mama y disección de ganglio linfático axilar antes o después de la radioterapia. Las pacientes que no respondieron a la quimioterapia preoperatoria se trataron con cirugía o radioterapia. Luego de completarse el tratamiento local, se continuó con quimioterapia durante 4 a 15 ciclos, seguidos de radioterapia.[3]
    • Aproximadamente 32 % de las pacientes con compromiso del ganglio linfático supraclavicular ipsilateral y sin pruebas de metástasis a distancia (pN3c), tuvieron una supervivencia sin enfermedad (SSE) prolongada 10 años después del tratamiento de modalidad combinada.
    • Estos resultados se confirmaron en una serie separada de pacientes tratadas en British Columbia.[4]
  2. En una serie, se trató a 178 pacientes de cáncer de mama inflamatorio con un abordaje de modalidad combinada. Las pacientes se sometieron a quimioterapia de inducción, luego tratamiento local (radioterapia o mastectomía), seguida de quimioterapia y, si se les realizó una mastectomía, recibieron radioterapia.[5][Grado de comprobación: 3iiiDii]
En ensayos posteriores se confirmó que las pacientes de cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio pueden experimentar una SSE a largo plazo cuando se las trata inicialmente con quimioterapia.[1]
Todas las pacientes se consideran aptas para participar en ensayos clínicos que evalúen el modo más apropiado de administrar los distintos componentes de los regímenes multimodales nuevos.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Petrelli F, Coinu A, Lonati V, et al.: Neoadjuvant dose-dense chemotherapy for locally advanced breast cancer: a meta-analysis of published studies. Anticancer Drugs 27 (7): 702-8, 2016. [PUBMED Abstract]
  2. Berg CD, Swain SM: Results of Concomitantly Administered Chemoradiation for Locally Advanced Noninflammatory Breast Cancer. Semin Radiat Oncol 4 (4): 226-235, 1994. [PUBMED Abstract]
  3. Brito RA, Valero V, Buzdar AU, et al.: Long-term results of combined-modality therapy for locally advanced breast cancer with ipsilateral supraclavicular metastases: The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center experience. J Clin Oncol 19 (3): 628-33, 2001. [PUBMED Abstract]
  4. Olivotto IA, Chua B, Allan SJ, et al.: Long-term survival of patients with supraclavicular metastases at diagnosis of breast cancer. J Clin Oncol 21 (5): 851-4, 2003. [PUBMED Abstract]
  5. Ueno NT, Buzdar AU, Singletary SE, et al.: Combined-modality treatment of inflammatory breast carcinoma: twenty years of experience at M. D. Anderson Cancer Center. Cancer Chemother Pharmacol 40 (4): 321-9, 1997. [PUBMED Abstract]

Cáncer de mama con recidiva locorregional

El cáncer de mama recidivante es a menudo sensible al tratamiento, aunque este rara vez es curativo en este estadio de la enfermedad. Las pacientes de cáncer de mama con recidiva locorregional pueden sobrevivir a largo plazo con el tratamiento adecuado.
Las tasas de recidiva locorregional se han ido reduciendo con el tiempo; en un metanálisis se indica una tasa de recidiva de menos de 3 % en pacientes tratadas con cirugía para conservar la mama y radioterapia.[1] Las tasas son algo más elevadas (hasta 10 %) para aquellas tratadas con mastectomía.[2] De las pacientes con recidiva locorregional, entre 9 y 25 % tendrán metástasis a distancia o enfermedad extendida localmente en el momento de la recidiva.[3-5]
Antes del tratamiento del cáncer de mama recidivante, se indica la restadificación para evaluar el alcance de la enfermedad. Toda vez que sea posible, se obtiene documentación citológica o histológica de la enfermedad que recidiva. Cuando se elige el tratamiento, se consideran el estado del receptor de estrógeno (RE), el estado del receptor de progesterona (RP) y el estado del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2/neu) en el momento de la recidiva, así como el tratamiento previo, si se conoce.
El estado del RE puede cambiar en el momento de la recidiva. En un estudio pequeño unitario realizado por el Cancer and Leukemia Group B (MDA-MBDT-8081), se encontró que 36 % de los tumores con receptores hormonales positivos resultaron ser negativos en los especímenes de biopsia aislados en el momento de la recidiva.[6] Las pacientes en este estudio no se sometieron a tratamiento intermedio. Si no se conocen los estados de los RE y los RP, entonces los sitios de la recidiva, el período sin enfermedad, la reacción al tratamiento anterior y el estado menopáusico son útiles para la selección de quimioterapia u hormonoterapia.[7]
Las opciones de tratamiento para el cáncer de mama con recidiva locorregional son las siguientes:
  1. Quimioterapia.
  2. Hormonoterapia.
  3. Radioterapia.
  4. Cirugía.
  5. Terapia dirigida (por ejemplo, trastuzumab).
Las pacientes con recidiva locorregional se deben considerar para recibir más tratamiento local (por ejemplo, mastectomía). En una serie, la tasa actuarial a 5 años de recaída de las pacientes tratadas por recidiva infiltrante luego de una cirugía para conservar la mama y radioterapia fue de 52 %.[4]
Las opciones de tratamiento también dependen del sitio de la recidiva como se indica a continuación:
  • Cutáneo. En un ensayo aleatorizado de fase III, se observó que se puede lograr el control local de las metástasis con la aplicación de miltefosina; sin embargo, el fármaco no está disponible actualmente en los Estados Unidos.[8][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  • Pared torácica. La recidiva local en la pared torácica después de una mastectomía suele ser precursora de enfermedad muy extendida, pero en un subgrupo de pacientes, puede ser el único sitio de recidiva. Para las pacientes de este subgrupo, la cirugía o la radioterapia pueden ser curativas.[9,10] Las pacientes con recidivas en la pared torácica de menos de 3 cm, recidiva en ganglio axilar y mamario interno (que no sea supraclavicular porque tienen una supervivencia más precaria), y un intervalo sin enfermedad superior a 2 años antes de la recidiva, tienen la mejor probabilidad de supervivencia prolongada.[10] La tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) a 5 años en una serie de tales pacientes fue de 25 % con una tasa de 15 % a los 10 años.[11] La tasa de control locorregional fue de 57 % a los 10 años. Se debe considerar la terapia sistémica para pacientes con recidiva locorregional.
  • Mama. En el ensayo Chemotherapy as Adjuvant for Locally Recurrent Breast Cancer (CALOR [NCT00074152]), se asignó al azar a pacientes sometidas previamente a cirugía para conservar la mama o mastectomía con márgenes claros y escisión completa de una recidiva local aislada de su cáncer de mama a recibir quimioterapia a elección del médico o a no recibirla. El estudio se cerró temprano debido a la falta de inscripciones. El tamaño original de la muestra por un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 0,74 incluía a 977 pacientes (347 casos de SSE) y se revisó posteriormente para incluir a 265 pacientes (CRI, 0,6; 124 casos de SSE); con solo 162 inscritas en el momento del cierre del estudio.[12][Grado de comprobación: 1iiDii]
    • En las pacientes con RE positivos, el CRI para la SSE con quimioterapia versus sin quimioterapia fue de 0,29 (IC 95 %, 0,13–0,67; SSE a 10 años, 70 vs. 34 %), mientras que para las pacientes sin RE, el CRI fue de 1,07 (IC 95 %, 0,57–2,00; SSE a 10 años, 50 vs. 59 %). La interacción entre quimioterapia y el estado de RE con respecto a la SSE fue significativa (P = 0,013).[13]
    • Este ensayo apoya la consideración de administrar quimioterapia adyuvante después de la resección completa de una recidiva locorregional aislada de cáncer de mama para pacientes de tumores con RE.
Para obtener más información sobre el tratamiento del cáncer de mama metastásico recidivante, consultar la sección Enfermedad metastásica (sistémica). Todas las pacientes de cáncer de mama recidivante se consideran aptas para participar en ensayos clínicos en curso.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
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  2. Buchanan CL, Dorn PL, Fey J, et al.: Locoregional recurrence after mastectomy: incidence and outcomes. J Am Coll Surg 203 (4): 469-74, 2006. [PUBMED Abstract]
  3. Aberizk WJ, Silver B, Henderson IC, et al.: The use of radiotherapy for treatment of isolated locoregional recurrence of breast carcinoma after mastectomy. Cancer 58 (6): 1214-8, 1986. [PUBMED Abstract]
  4. Abner AL, Recht A, Eberlein T, et al.: Prognosis following salvage mastectomy for recurrence in the breast after conservative surgery and radiation therapy for early-stage breast cancer. J Clin Oncol 11 (1): 44-8, 1993. [PUBMED Abstract]
  5. Haffty BG, Fischer D, Beinfield M, et al.: Prognosis following local recurrence in the conservatively treated breast cancer patient. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 293-8, 1991. [PUBMED Abstract]
  6. Kuukasjärvi T, Kononen J, Helin H, et al.: Loss of estrogen receptor in recurrent breast cancer is associated with poor response to endocrine therapy. J Clin Oncol 14 (9): 2584-9, 1996. [PUBMED Abstract]
  7. Perry MC, Kardinal CG, Korzun AH, et al.: Chemohormonal therapy in advanced carcinoma of the breast: Cancer and Leukemia Group B protocol 8081. J Clin Oncol 5 (10): 1534-45, 1987. [PUBMED Abstract]
  8. Leonard R, Hardy J, van Tienhoven G, et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial of 6% miltefosine solution, a topical chemotherapy in cutaneous metastases from breast cancer. J Clin Oncol 19 (21): 4150-9, 2001. [PUBMED Abstract]
  9. Schwaibold F, Fowble BL, Solin LJ, et al.: The results of radiation therapy for isolated local regional recurrence after mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 299-310, 1991. [PUBMED Abstract]
  10. Halverson KJ, Perez CA, Kuske RR, et al.: Survival following locoregional recurrence of breast cancer: univariate and multivariate analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 23 (2): 285-91, 1992. [PUBMED Abstract]
  11. Halverson KJ, Perez CA, Kuske RR, et al.: Isolated local-regional recurrence of breast cancer following mastectomy: radiotherapeutic management. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19 (4): 851-8, 1990. [PUBMED Abstract]
  12. Aebi S, Gelber S, Anderson SJ, et al.: Chemotherapy for isolated locoregional recurrence of breast cancer (CALOR): a randomised trial. Lancet Oncol 15 (2): 156-63, 2014. [PUBMED Abstract]
  13. Wapnir IL, Price KN, Anderson SJ, et al.: Efficacy of Chemotherapy for ER-Negative and ER-Positive Isolated Locoregional Recurrence of Breast Cancer: Final Analysis of the CALOR Trial. J Clin Oncol 36 (11): 1073-1079, 2018. [PUBMED Abstract]

Cáncer de mama metastásico

La intención del tratamiento de la enfermedad metastásica es paliativa. Los objetivos del tratamiento incluyen prolongar la vida y mejorar la calidad de vida. Aunque se notificó que la mediana de supervivencia es de 18 a 24 meses,[1] algunas pacientes presentan una supervivencia a largo plazo. Entre las pacientes tratadas con quimioterapia sistémica en una sola institución entre 1973 y 1982, 263 pacientes (16,6 %) alcanzaron respuestas completas. De ellas, 49 pacientes (3,1 % del total del grupo) se mantuvieron en remisión completa durante más de 5 años y 26 pacientes (1,5 %) todavía permanecían en remisión completa a los 16 años.[2][Grado de comprobación: 3iiDiii]
Las opciones de tratamiento para el cáncer de mama metastásico son las siguientes:
  1. Hormonoterapia (tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa).
  2. Terapia dirigida (por ejemplo, trastuzumab, lapatinib, pertuzumab, inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos [mTOR] e inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina [CDK4/6]).
  3. Quimioterapia.
  4. Cirugía, para pacientes con metástasis sintomáticas limitadas.
  5. Radioterapia, para pacientes con metástasis sintomáticas limitadas.
  6. Terapia osteomodificadora, para pacientes con metástasis óseas.
Siempre que sea posible, se obtiene documentación citológica o histológica de la enfermedad metastásica.
El tratamiento del cáncer de mama metastásico habitualmente incluirá hormonoterapia o quimioterapia con trastuzumab o sin este. Todas las pacientes de cáncer de mama metastásico se consideran aptas para participar en ensayos clínicos en curso.

Cáncer de mama con receptor hormonal positivo o receptor hormonal desconocido

Tratamiento con tamoxifeno o inhibidor de la aromatasa

Hormonoterapia inicial
La administración inicial de hormonoterapia depende, en parte, del estado menopáusico de la paciente.
Para pacientes posmenopáusicas con enfermedad metastásica recién diagnosticada y tumores con receptores de estrógeno (RE) positivos, tumores con receptores de progesterona (RP) positivos o tumores de los que no se conoce el estado de los RE o RP, generalmente se usa la hormonoterapia como tratamiento inicial. Esta terapia está especialmente indicada si la enfermedad de la paciente compromete solo los huesos y el tejido blando, y la paciente no recibió terapia adyuvante antiestrogénica o no la ha recibido durante más de un año.
Si bien se ha utilizado tamoxifeno durante muchos años para tratar a mujeres posmenopáusicas con enfermedad metastásica recién diagnosticada que tienen RE y RP positivos o de estado desconocido, en varios ensayos aleatorizados se indican tasas de respuesta equivalentes o superiores, y supervivencia sin progresión (SSP) con un inhibidor de la aromatasa (IA) que con tamoxifeno.[3-5][Grado de comprobación: 1iiDiii]
Datos probatorios (hormonoterapia inicial para mujeres posmenopáusicas):
  1. En un metanálisis se evaluó a pacientes con enfermedad metastásica que se habían asignado al azar a recibir un IA como su primera o segunda hormonoterapia, o terapia estándar (tamoxifeno o un gestágeno).[6][Grado de comprobación: 1iA]
    • Las pacientes que recibieron un IA como su primera o segunda hormonoterapia para una enfermedad metastásica y se asignaron al azar a recibir un medicamento de tercera generación (anastrozol, letrozol, exemestano o vorozol) vivieron más tiempo ([CRIpara la muerte], 0,87; intervalo de confianza 95 % [CI], 0,82–0,93) que aquellas que recibieron la terapia estándar (tamoxifeno o un gestágeno).
  2. Se encontraron resultados contradictorios en dos ensayos en los que se comparó la combinación del antiestrógeno fulvestrant (para obtener más información sobre este fármaco, consultar el texto sobre Hormonoterapia hormonal de segunda línea) y anastrozol con anastrozol solo en el tratamiento de primera línea de la enfermedad recidivante o metastásica con receptores hormonales positivos en pacientes posmenopáusicas.[7,8] En ambos estudios, se administraron 500 mg de fulvestrant como dosis de ataque el día 1; 250 mg los días 15 y 29, y mensualmente en adelante, más 1 mg de anastrozol diario. En el ensayo del Southwest Oncology Group (SWOG), se inscribieron más pacientes con enfermedad metastásica; en el ensayo Fulvestrant and Anastrozole Combination Therapy (FACT [NCT00256698]), se inscribieron más pacientes que habían recibido antes tamoxifeno.[7,8]
    • En el ensayo SWOG (SWOG-0226 [NCT00075764]), en el que se inscribieron 707 pacientes, se demostró una diferencia estadísticamente significativa en la SSP (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,68–0,94; P = 0,007) y la supervivencia general (SG) (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,65–1,00; P = 0,05).[7][Grado de comprobación: 1iA]
    • En contraste, en el ensayo FACT, en el que se inscribieron 514 pacientes, no se encontraron diferencias en la SSE (CRI, 0,99; IC 95 %, 0,81–1,20; P = 0,91) ni en la SG (CRI, 1,0; IC 95 %, 0,76–1,32; P = 1,00).[8][Grado de comprobación: 1iA]
Otra opción para el tratamiento inicial de mujeres posmenopáusicas es la terapia con IA combinada con la terapia con un inhibidor CDC (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Terapia con inhibidores de las cinasa dependientes de ciclina).
Para mujeres premenopáusicas, en varios ensayos aleatorizados, pero sin potencia suficiente, se trató de determinar si la hormonoterapia combinada (agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante [HLHL] más tamoxifeno) es superior a cualquiera de los dos enfoques solos. Los resultados fueron incongruentes.[9-11]
Datos probatorios (hormonoterapia inicial para mujeres premenopáusicas):
  1. En el estudio mejor diseñado, se comparó la buserelina (un agonista HLHL) con el tamoxifeno y con la combinación de ambos en 161 mujeres premenopáusicas con tumores con receptores hormonales positivos.[12][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Las pacientes que recibieron buserelina y tamoxifeno tuvieron una mediana de supervivencia significativamente mejor de 3,7 años, en comparación con aquellas que recibieron tamoxifeno solo (mediana de supervivencia 2,9 años) o buserelina (mediana de supervivencia 2,5 años) (P = 0,01).[12][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Muy pocas mujeres en este ensayo recibieron tamoxifeno adyuvante, lo cual hace difícil evaluar si estos resultados se pueden aplicar a mujeres que recayeron después de recibir tamoxifeno adyuvante.
Hormonoterapia de segunda línea
A las mujeres cuyos tumores tienen RE positivos o de estado desconocido, solo con metástasis óseas o de tejido blando y que se trataron con tamoxifeno, se les puede ofrecer someterse a hormonoterapia de segunda línea. Algunos ejemplos de hormonoterapia de segunda línea que se utilizan para mujeres posmenopáusicas son los IA selectivos, como anastrozol, letrozol o exemestano, acetato de megestrol, estrógenos, andrógenos y [13-21] fulvestrant, un infrarregulador de RE.[22,23]
Datos probatorios (hormonoterapia de segunda línea):
  1. En comparación con el acetato de megestrol, los tres IA actualmente disponibles administrados en ensayos aleatorizados prospectivos demostraron por lo menos la misma eficacia y mejor tolerabilidad.[13-19,24]
  2. En un metanálisis que incluyó ensayos aleatorizados con pacientes que recibieron un IA como primera o segunda hormonoterapia para la enfermedad metastásica, aquellas asignadas al azar para recibir un fármaco de tercera generación (por ejemplo, anastrozol, letrozol, exemestano o vorozol) vivieron más tiempo (CRIpara la muerte 0,87; IC 95 %, 0,82–0,93) que quienes recibieron el tratamiento estándar (tamoxifeno o un gestágeno).[6][Grado de comprobación: 1iA]
  3. En dos ensayos aleatorizados en el que participaron 400 y 451 pacientes cuya enfermedad progresó después de recibir tamoxifeno, se demostró que el fulvestrant rindió resultados similares al anastrozol en términos de su efecto en la SSP.[25,26] Todavía no se conoce la secuencia apropiada de estas terapias.[24,27]
  4. No se encontró un beneficio de la combinación de anastrozol y fulvestrant en pacientes tratadas antes con un IA.[28]

Terapia con inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos

Se recomienda la terapia endocrina para aquellas pacientes con enfermedad metastásica con receptores hormonales positivos. Sin embargo, las pacientes presentan resistencia a la terapia endocrina de modo inevitable. Los modelos preclínicos y los estudios clínicos indican que los inhibidores del blanco de la rapamicina en mamíferos (mTOR) podrían mejorar la eficacia de las terapias endocrinas.
Datos probatorios (terapia con inhibidores mTOR):
  1. El ensayo Breast Cancer Trial of Oral Everolimus (BOLERO-2 [NCT00863655] fue un ensayo aleatorizado de fase III controlado con placebo en el que se asignó al azar a pacientes de cáncer metastásico de mama con receptores hormonales positivos que es resistente a los inhibidores de la aromatasa no esteroides para recibir el inhibidor mTOR everolimus más exemestano versus placebo más exemestano o un placebo más exemestano.[29][Grado de comprobación: 1iDiii]
    • En el momento del análisis provisional, la mediana de SSE fue de 6,9 meses para el everolimus más exemestano y de 2,8 meses para el placebo más exemestano (CRI, 0,43; IC 95 %, 0,35–0,54; P < 0,001).
    • La adición de everolimus al exemestano fue más tóxica que el placebo más exemestano; los episodios adversos más comunes de grados 3 o 4 fueron estomatitis (8 vs. 1 %), anemia (6 vs. <1 %), disnea (4 vs. 1 %), hiperglicemia (4 vs. <1 %), fatiga (4 vs. 1 %) y neumonitis (3 vs. 0 %).
    • Los resultados de este estudio notificaron un beneficio para la SSP con la adición de un inhibidor mTOR a la terapia endocrina, pero se presentaron más efectos secundarios.
    • No hubo beneficio de SG para la combinación después de la realización de más seguimiento.[30]
  2. En el ensayo BOLERO-3 (NCT01007942) de fase III, aleatorizado, con enmascaramiento doble y controlado con placebo, se observaron pruebas de la actividad del inhibidor mTOR en el cáncer de mama positivo para el factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2).[31][Grado de comprobación: 1iDiii] En este ensayo, se asignó al azar a 569 pacientes de cáncer de mama HER2 positivo resistente al trastuzumab que antes habían recibido terapia con taxano para recibir everolimus más trastuzumab más vinorelbina, o placebo más trastuzumab más vinorelbina.
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 20,2 meses, la mediana de SSP fue de 7,0 meses en el grupo de everolimus versus 5,78 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,78; IC 95 %, 0,65–0,95; P = 0,0067).
    • Se notificaron episodios adversos graves en 117 pacientes (42 %) en el grupo de everolimus y en 55 pacientes (20 %) pacientes en el grupo de placebo.
    • Los desenlaces finales de SG de este ensayo todavía no se notificaron.
Terapia con inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina
Las cinasas dependientes de ciclina CDK4 y CDK6 se vincularon con la proliferación continuada del cáncer de mama con receptores hormonales positivos resistente a la terapia endocrina. Los inhibidores CDK fueron aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) tanto para el tratamiento de primera línea como de líneas posteriores para el cáncer de mama en estadio avanzado con receptor hormonal positivo y HER2 negativo. En la actualidad, se dispone de 3 inhibidores CDK4/6 orales: palbociclib, ribociclib y abemaciclib.
Palbociclib
Datos probatorios (palbociclib):
  1. En el ensayo PALOMA-2 (NCT01740427) se confirmaron los resultados del ensayo PALOMA-1.[32] En este ensayo de fase III con enmascaramiento doble, se comparó una combinación de placebo y letrozol con una combinación de palbociclib y letrozol como terapia inicial para pacientes posmenopáusicas con enfermedad en estadio avanzado con receptores ER positivos (n = 666).[33] Debido a las tasas altas de neutropenia notificadas en este estudio, es poco probable que se mantuviera el enmascaramiento en muchos de los casos.
    • El criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador) se cumplió en el momento de una mediana de SSP de 24,8 meses en el grupo de palbociclib con letrozol en comparación con 14,5 meses en el grupo de placebo con letrozol (CRI, 0,58; IC 95 %, 0,46–0,72; P < 0,001).[33][Grado de comprobación: 1iDiii]
    • Los datos sobre la SG todavía no son definitivos.
    • Las pacientes que recibieron palbociclib padecieron de citopenias más frecuentes (66,4 % de grado 3/4 en las pacientes tratadas con palbociclib vs. 1,4 % en las pacientes tratadas con placebo). Otros efectos adversos comunes fueron náuseas, artralgia, fatiga y alopecia. Los efectos adversos de grado 3/4 más comunes, diferentes a la neutropenia, fueron leucopenia (24,8 vs. 0 %), anemia (5,4 vs. 1,8 %) y fatiga (1,8 vs. 0,5 %).
    • La FDA otorgó una aprobación acelerada de palbociclib a partir de estos resultados.
  2. PALOMA-3 (NCT01942135) es un ensayo de fase III con enmascaramiento doble en el que participaron 521 pacientes de cáncer de mama en estadio avanzado con receptores hormonales positivos y HER2/neu negativos con recaída posterior o progresión de la enfermedad durante la terapia endocrina anterior. Las pacientes se asignaron al azar para recibir fulvestrant con placebo o fulvestrant con palbociclib. Las pacientes en la pre y posmenopausia fueron aptas para participar. Las pacientes premenopáusicas recibieron goserelina. Se cruzó el límite planificado con anterioridad para suspender en el momento del primer análisis provisorio de la SSP evaluada por el investigador.[34][Grado de comprobación: 1iC]
    • En el análisis final, se observó una mediana de SSP de 9,5 meses en el grupo de palbociclib más fulvestrant versus 4,6 meses en el grupo de placebo más fulvestrant (CRI 0,46; IC 95 %, 0,36–0,59; P < 0,001).[35][Grado de comprobación: 1iC]
    • Las citopenias, en particular la neutropenia, fueron mucho más comunes en el grupo de palbociclib, aunque se presentó neutropenia febril muy pocas veces (1 %) en ambos grupos. Las pacientes que recibieron palbociclib presentaron con mayor frecuencia fatiga, náuseas y cefalea.
    • El estado mutacional de PIK3CA en el tumor no afectó de modo significativo la magnitud del beneficio relacionado con fulvestrant más palbociclib (Pde interacción bilateral = 0,83).
    • El grupo de palbociclib más fulvestrant mantuvo una mejor calidad de vida general (cambio medio, -0,9 puntos vs. -4,0 puntos; P = 0,03) según la evaluación del cuestionario de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (QLQ-C30).[34]
    • Las pacientes continúan recibiendo el tratamiento enmascarado; todavía no están disponibles los resultados sobre la SG.
Ribociclib
Datos probatorios (ribociclib):
  1. El ribociclib, otro inhibidor CDK4/6, también se sometió a pruebas en el entorno de primera línea para pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama recidivante o metastásico con receptores hormonales positivos y HER2 negativo. En un ensayo de fase III controlado con placebo (NCT01958021) se asignó al azar a 668 pacientes para recibir ribociclib con letrozol o placebo con letrozol.[36] Debido a las tasas altas de neutropenia notificadas en este estudio, es poco probable que se mantuviera el enmascaramiento en muchos de los casos.
    1. El criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador) se cumplió. Se realizó un análisis provisional previamente planificado en el momento en que 243 pacientes presentaron progresión de su enfermedad o murieron; la mediana de duración del seguimiento fue de 15,3 meses. Después de 18 meses, la tasa de SSP fue de 63,0 % (IC 95 %, 54,6–70,3) en el grupo de ribociclib y de 42,2% (IC 95 %, 34,8–49,5) en el grupo de placebo.[36][Grado de comprobación: 1iDiii]
    2. No hay información sobre la SG.
    3. Entre los efectos adversos que sufrieron las pacientes, se notificó neutropenia en el grupo de ribociclib (74,3 %) y en el grupo de placebo (5,2 %); náuseas (51,5 y 28,5 %), infección (50,3 y 42,4 %), fatiga (36,5 y 30,0 %), y diarrea (35,0 y 22,1 %).
      • Estos efectos fueron en su mayoría de grado 1/2, con excepción de la citopenia.
      • Se presentó neutropenia de grado 3/4 en 59,3 % de las pacientes en el grupo de ribociclib y 0,9 % de las pacientes del grupo de placebo.
      • La tasa de neutropenia febril fue de 1,5 % en el grupo de ribociclib y 0 % en el grupo de placebo.
      • Se observó prolongación del intervalo QTcF (intervalo QT corregido según la frecuencia cardiaca de acuerdo con la fórmula de Fridericia) de más de 60 milisegundos desde el inicio en 9 pacientes (2,7 %) del grupo de ribociclib en comparación con 0 pacientes del grupo de placebo.
  2. El ribociclib también se sometió a prueba en combinación con fulvestrant en pacientes posmenopáusicas de cáncer de mama recidivante o metastásico con receptores hormonales positivos y HER2 negativo. En el ensayo de fase II controlado con placebo MONALEESA-3 (NCT02422615), se asignó al azar a 726 pacientes no habían recibido terapia endocrina o habían recibido solo un tipo de terapia endocrina por su enfermedad en estadio avanzado a recibir ribociclib más fulvestrant o placebo más fulvestrant en una proporción 2:1.[37] Debido a las tasas altas de neutropenia observadas en el este estudio, es poco probable que se mantuviera el enmascaramiento en muchos de los casos.
    1. El criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador) se cumplió. En el momento del análisis final de la SSP, la mediana de SSP en el grupo de ribociclib fue de 20,5 meses versus 12,8 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,593; IC 95 %, 0,480–0,732; P <0,001).[37][Grado de comprobación: 1iDiii]
    2. Los datos sobre la SG no son definitivos.
    3. Los episodios adversos fueron similares a los observados en otros estudios de inhibidores CDK4/6.
      • La neutropenia de grados 3 a 4 se presentó en 53,4 % de las pacientes del grupo de ribociclib y de 0,0 % de las pacientes del grupo de placebo.
      • La tasa de neutropenia febril fue de 1,0 % en el grupo de ribociclib y de 0,0 % en el grupo de placebo.
      • Se observó prolongación del intervalo QTcF (intervalo QT corregido según la frecuencia cardiaca de acuerdo con la fórmula de Fridericia) de más de 60 milisegundos desde el inicio en 6,5 % de las pacientes del grupo de ribociclib en comparación con 0,4 % de las pacientes del grupo de placebo.
  3. El ribociclib también se evaluó en un estudio realizado solo con mujeres premenopáusicas que recibían tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa no esteroideo más goserelina.[38] En el ensayo MONALEESA-7 (NCT02278120), se asignó al azar a 672 pacientes premenopáusicas con cáncer de mama recidivante o metastásico con receptores hormonales positivos y HER2 negativo, y que no se habían sometido a terapia endocrina, a recibir ribociclib o placebo en una proporción 1:1. Debido a las tasas altas de neutropenia observadas en el este estudio, es poco probable que se mantuviera el enmascaramiento en muchos de los casos.
    1. El criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador) se cumplió. En el momento del análisis final de la SSP, la mediana de SSP para el grupo de ribociclib fue de 23,8 meses versus 13,0 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,55; IC 95 %, 0,44–0,69; P < 0,0001).[38][Grado de comprobación:1iC]
    2. La mediana de tiempo hasta el deterioro definitivo (10 %) medida por la escala de estado de salud/calidad de vida global del Quality of Life Questionnaire, QLQ-C30, de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer, no se alcanzó en el grupo de ribociclib, en comparación con 21,2 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,70; IC 95 %, 0,53–0,92; P = 0,004).
    3. Los datos de SG no son definitivos.
    4. Los episodios adversos fueron similares a los de otros estudios de inhibidores CDK4/6.
      • Se presentó neutropenia de grados 3 a 4 en 61 % de las pacientes del grupo de ribociclib y de 4 % de las pacientes del grupo de placebo.
      • La tasa de neutropenia febril fue de 2,0 % en el grupo de ribociclib y de 1.0 % en el grupo de placebo.
      • Se observó prolongación del intervalo QTcF (intervalo QT corregido según la frecuencia cardiaca de acuerdo con la fórmula de Fridericia) de más de 60 milisegundos desde el inicio en 10,0 % de las pacientes del grupo de ribociclib y de 2,0 % en el grupo de placebo. Los aumentos de 60 milisegundos fueron más comunes en pacientes que recibían tamoxifeno (16 % en el grupo de ribociclib y 7 % en el grupo de placebo).
Abemaciclib
Datos probatorios (abemaciclib):
  1. El ensayo MONARCH 3 (NCT02246621) fue un ensayo de fase III aleatorizado, con enmascaramiento doble, en el que se evaluó el abemaciclib o un placebo como terapia de primera línea más un inhibidor no esteroideo de la aromatasa en 493 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos y HER2 negativo.[39]
    • El criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador) se cumplió. Luego de una mediana de seguimiento de 17,8 meses, no se alcanzó la SSP en el grupo de abemaciclib, pero se alcanzó a los 14,7 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,54; IC 95 %, 0,41–0,72, P = 0,000021).
    • Los datos sobre SG todavía no son definitivos.
    • El perfil de efectos secundarios de abemaciclib difiere de otros inhibidores CDK4/6. La diarrea fue el episodio adverso más frecuente en el grupo de abemaciclib; sin embargo, la mayoría de los casos de diarrea fueron de grado 1.
    • La neutropenia fue más común en el grupo de abemaciclib; sin embargo, solo 21,1 % de los participantes presentaron neutropenia de grados 3 a 4.
  2. En el estudio MONARCH 2 (NCT02107703), se puso a prueba el abemaciclib (inhibidor de CDK4/6) en un ensayo aleatorizado de fase III controlado con placebo, para 669 pacientes de cáncer de mama con receptores hormonales positivo y HER2 negativo en estadio avanzado (con progresión previa durante la terapia endocrina). Las mujeres recibieron abemaciclib con fulvestrant o placebo con fulvestrant.[40]
    1. Se cumplió el criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador) luego de una mediana de seguimiento de 19,5 meses. La mediana de SSP fue de 16,4 meses para el grupo de abemaciclib-fulvestrant versus 9,3 meses para el grupo de placebo (CRI, 0,55; IC 95 %, 0,45–0,68; P < 0,001).[40][Grado de comprobación: 1iDiii]
    2. No se dispone de datos sobre la SG.
    3. Los episodios adversos fueron diarrea en el grupo de abemaciclib (86,4 %) y en el grupo de placebo (24,7 %), neutropenia (46 y 4 %), náuseas (45,1 y 22,9 %), fatiga (39,9 y 26,9 %), y dolor abdominal (35,4 y 15,7 %).
      • Estos episodios fueron en su mayoría de grado 1 a 2. La diarrea de grados 1a 2 se presentó en 73 % de las pacientes del grupo de abemaciclib y 24,2 % del grupo de placebo. De acuerdo con el informe del estudio, los antidiarreicos controlaron de manera eficaz este síntoma en la mayoría de los casos.
      • La diarrea de grado 3 se presentó en 13,4 % de las pacientes del grupo de abemaciclib y 0,4 % de las pacientes del grupo de placebo. No se notificó diarrea de grado 4.
      • Se presentó neutropenia de grados 3 a 4 en 25,5 % de las pacientes del grupo de abemaciclib y 1,7% de las pacientes del grupo de placebo. La neutropenia febril se notificó en 6 pacientes del grupo de abemaciclib.
  3. El abemaciclib como fármaco único fue aprobado por la FDA para su uso en pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos y HER2 negativo luego de la progresión de la enfermedad o luego de la terapia endocrina y quimioterapia de acuerdo con los resultados del ensayo MONARCH 1 (NCT02102490).[41] El abemaciclib es el único inhibidor CDK4/6 aprobado como fármaco único. El ensayo MONARCH 1 fue un estudio de fase II con un solo grupo sobre la administración de abemaciclib como fármaco único en 132 mujeres con cáncer de mama con receptores hormonales positivos y HER2 negativo en estadio avanzado, cuya enfermedad había progresado luego de por lo menos una línea previa de terapia endocrina y por lo menos dos líneas previas de quimioterapia. Las participantes del estudio habían recibido muchos tratamientos previos y la mayoría tenía enfermedad visceral.
    • El criterio principal de valoración, la tasa de respuesta objetiva evaluada por el investigador, fue de 19,7 % a los 12 meses (IC 95 %, 13,3–27,5 %).
    • La tasa de beneficio clínico fue de 42,4 %.
    • La mediana de SSP fue de 6,0 meses (IC 95 %, 4,2–7,5 meses).
    • El episodio adverso más común fue la diarrea, que se presentó en 90,2 % de las participantes. Sin embargo, la mayoría de estos episodios fueron de grados 1 a 2, y solo 19,7 % de las participantes tuvieron diarrea de grado 3. No hubo episodios de diarrea de grado 4.
    • Se presentó neutropenia en 97,7 % de las participantes; sin embargo, la mayoría fue de grados 1 a 2, y solo 26,9 % de las participantes tuvieron neutropenia de grados 3 a 4.

Cáncer de mama con receptores hormonales negativos

El tratamiento para el cáncer de mama con receptores hormonales negativos es quimioterapia. (Para obtener más información, consultar la sección Quimioterapia de este sumario).

Cáncer de mama con HER2/neu positivo

La terapia con anticuerpos dirigidos a la vía HER2 se ha utilizado desde la década de 1990 y ha revolucionado el tratamiento del cáncer de mama con HER2/neu positivo metastásico. Se aprobaron varias sustancias dirigidas a HER2 (por ejemplo, trastuzumab, pertuzumab, ado-trastuzumab emtansina y lapatinib) para tratar esta enfermedad.

Terapia con anticuerpos monoclonales

Trastuzumab
Aproximadamente 20 a 25 % de las pacientes de cáncer de mama tienen tumores que sobrexpresan el HER2/neu.[42] El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor del HER2/neu.[42] En las pacientes que recibieron previamente quimioterapia citotóxica y cuyos tumores sobrexpresan HER2/neu, la administración de trastuzumab como fármaco único dio como resultado una tasa de respuesta de 21 %.[43][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
Datos probatorios (trastuzumab):
  1. En un ensayo de fase III, las pacientes con enfermedad metastásica se asignaron al azar para recibir quimioterapia sola (doxorrubicina y ciclofosfamida o paclitaxel) o la misma quimioterapia acompañada de trastuzumab.
    • Las pacientes tratadas con quimioterapia más trastuzumab tuvieron una ventaja de SG en comparación con aquellas que recibieron quimioterapia sola (25,1 vs. 20,3 meses, P = 0,05).[44][Grado de comprobación: 1iiA]
En particular, cuando se combina con doxorrubicina, el trastuzumab se relaciona con una toxicidad cardíaca importante.[45]
En los ensayos clínicos en los que se comparó la quimioterapia multifarmacológica más trastuzumab con la quimioterapia con una sola sustancia, se obtuvieron resultados contradictorios.
  • En un estudio aleatorizado de pacientes de cáncer de mama metastásico tratadas con trastuzumab, paclitaxel y carboplatino, las pacientes toleraron bien la combinación y demoraron más en exhibir progresión de la enfermedad en comparación con trastuzumab y paclitaxel solos.[46][Grado de comprobación: 1iDiii]
  • Sin embargo, un ensayo de fase III Breast Cancer International Research Group (BCIRG) (BCIRG-007 [NCT00047255]) en el que se comparó carboplatino y docetaxel más trastuzumab con docetaxel más trastuzumab como quimioterapia de primera línea para el cáncer de mama metastásico con sobrexpresión del HER2, no se observaron diferencias en la SG, tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad o tasa de respuesta.[47][Grado de comprobación: 1iiA]
Fuera de un ensayo clínico, el tratamiento estándar de primera línea para el cáncer de mama metastásico con sobrexpresión de HER2 es quimioterapia con un solo fármaco más trastuzumab.
Pertuzumab
El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítopo diferente al de trastuzumab en el dominio extracelular HER2. La unión del pertuzumab al HER2 previene la dimerización con otros receptores HER activados por ligandos; el más notable es el HER3.
Datos probatorios (pertuzumab):
  1. En el ensayo de fase III CLEOPATRA (NCT00567190), se evaluó la eficacia e inocuidad del pertuzumab más trastuzumab más docetaxel comparado con placebo más trastuzumab más docetaxel, en el entorno metastásico de primera línea con HER2 positivo.[48,49][Grado de comprobación: 1iA]
    • Con una mediana de seguimiento de 50 meses, la mediana de SG fue de 40,8 meses en el grupo de control versus 56,5 meses en el grupo de pertuzumab (CRI en favor del grupo de pertuzumab, 0,68; IC 95 %, 0,56–0,84; P < 0,001). La mediana de SSP según la evaluación del investigador mejoró en 6,3 meses con la adición de pertuzumab (CRI, 0,68; IC 95 %, 0,58–0,80).
    • La mediana de SG fue de 56,5 meses en el grupo de pertuzumab comparada con 40,8 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,68; IC 95 %, 0,57–0,84; P < 0,001).[49]
    • El perfil de toxicidad fue similar en ambos grupos de tratamiento, sin aumento de efectos cardiotóxicos en el grupo de pertuzumab combinado.
Ado-trastuzumab emtansina
El ado-trastuzumab emtansina (T-DM1) es un conjugado anticuerpo-fármaco que incorpora las propiedades antitumorales dirigidas al HER2 del trastuzumab con la actividad citotóxica del inhibidor microtubular DM1. El T-DM1 permite el transporte de fármacos intracelulares específicos a las células que sobrexpresan HER2, mejorando presuntamente el índice terapéutico y disminuyendo al mínimo la exposición del tejido normal.
Datos probatorios (T-DM1):
  1. El estudio de fase III EMILIA o TDM4370g (NCT00829166) fue un ensayo aleatorizado sin enmascaramiento con la participación de 991 pacientes de cáncer de mama con sobrexpresión de HER2, no resecable, localmente avanzado o metastásico que se habían tratado antes con trastuzumab y un taxano.[50][Grado de comprobación: 1iiA] Las pacientes se asignaron al azar a T-DM1 o lapatinib más capecitabina.
    • La mediana de SSP fue de 9,6 meses con T-DM1 versus 6,4 meses con lapatinib más capecitabina (CRI, 0,65; IC 95 %, 0,55–0,77; P < 0,001).
    • La mediana de SG fue más larga con trastuzumab emtansina versus lapatinib con capecitabina (29,9 vs. 25,9 meses; CRI, 0,75 [IC 95 %, 0,64–0,88].[51]
    • La incidencia de trombocitopenia y el aumento de aminotransferasa sérica fueron mayores en las pacientes que recibieron el T-DM1, mientras que las incidencias de diarrea, náuseas, vómitos y eritrodisestesia palmoplantar fueron más altas en las pacientes que recibieron lapatinib más capecitabina.
  2. Se obtuvieron pruebas adicionales de actividad del T-DM1 en el cáncer metastásico de mama con sobreexpresión de HER2 en un estudio aleatorizado de fase II con T-DM1 versus trastuzumab más docetaxel.[52][Grado de comprobación: 1iiDiii] Este ensayo se asignó al azar a 137 mujeres con cáncer de mama con sobrexpresión de HER2 en el entorno metastásico de primera línea.
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 14 meses, la mediana de SSP fue de 9,2 meses con trastuzumab más docetaxel y de 14,2 meses con T-DM1 (CRI, 0,59; IC 95 %, 0,36–0,97).
    • Los resultados preliminares de SG fueron similares en ambos grupos de tratamiento.
    • El T-DM1 exhibió un perfil más favorable que el trastuzumab más docetaxel, con menores efectos adversos de grado 3 (46,4 vs. 90,9 %); los episodios adversos condujeron a la interrupción del tratamiento (7,2 vs. 40,9 %), y episodios adversos graves (20,3 vs. 25,8 %).
  3. En el estudio de fase III TH3RESA (NCT01419197) de T-DMI versus el tratamiento elegido por el médico, se observaron pruebas de actividad de T-DM1 en pacientes de cáncer de mama metastásico con sobrexpresión de HER2 enérgicamente pretratadas que habían recibido antes trastuzumab y lapatinib.[53][Grado de comprobación: 1iiA] En este ensayo, se asignó al azar a 602 pacientes en una proporción 2:1 (404 a T-DM1 y 198 a elección del médico) y se permitió el pase de las pacientes a T-DM1.
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 7,2 meses del grupo de T-DM1 y de 6,5 meses en el grupo de elección del médico, la mediana de SSP fue de 6,2 meses en el grupo de T-DM1 y de 3,3 meses en el grupo de elección del médico (CRI, 0,528; IC 95 %, 0,422–0,661); P < 0,0001).
    • La supervivencia general fue significativamente más prolongada con el trastuzumab emtansina versus el tratamiento elegido por el médico (mediana de SG, 22,7 meses vs. 15,8 meses; CRI, 0,68; IC 95 %, 0,54–0,85; P = 0,0007).[54]
  4. En el ensayo de fase III MARIANNE (NCT01120184), se evaluó la función del T-DM1 como tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2.[55][Grado de comprobación: 1iDiii] En este estudio se asignó al azar a 1095 pacientes a recibir trastuzumab con taxano, T-DM1 con placebo o T-DM1 con pertuzumab.
    • La mediana de SSP para estos grupos de tratamiento fue de 13,7 meses en el grupo de trastuzumab con taxano, 14,1 meses para el grupo de T-DM1 con placebo, y 15,2 meses para el grupo de T-DM1 con pertuzumab.
    • No hubo diferencias significativas de la SSP en el grupo de T-DM1 y placebo comparado con el grupo de trastuzumab y taxano (CRI, 0,91; IC 97,5 %, 0,73–1,13), o T-DM1 y pertuzumab comparado con trastuzumab y taxano (CRI, 0,87; IC 97,5 %, 0,69–1,08).
    • Por lo tanto, ni T-DM1 con placebo o T-DM1 con pertuzumab produjeron una SSP superior a la de trastuzumab con taxano.

Terapia con un inhibidor de la tirosina cinasa

El lapatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa de HER2/neu y del receptor del factor de crecimiento epidérmico que se administra en forma oral. El lapatinib mostró ser activo en combinación con la capecitabina en pacientes de cáncer de mama metastásico con HER2 positivo que progresó después del tratamiento con trastuzumab.
Datos probatorios (lapatinib):
  1. En un ensayo aleatorizado no enmascarado (GSK-EGF100151), se comparó la combinación de capecitabina y lapatinib con la capecitabina sola en 324 pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica que progresó luego de la administración de tratamientos que incluyeron antraciclinas, taxanos y trastuzumab.[56][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La mediana de tiempo transcurrido hasta la progresión del grupo de lapatinib más capecitabina fue de 8,4 comparada con 4,4 meses en el grupo de capecitabina sola (CRI, 0,49; IC 95 %, 0,34–0,71; P < 0,001).
    • No hubo diferencia en la SG (CRI, 0,92; IC 95 %, 0,58–1,46; P = 0,72).[56][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Fue más probable que las pacientes bajo tratamiento combinado presentaran diarrea, exantemas y dispepsia. (Para obtener más información sobre la diarrea, consultar el sumario del PDQ Complicaciones gastrointestinales).
    • No se dispone de datos sobre la calidad de vida o el tratamiento después de la progresión de la enfermedad.

Mutación de la línea germinal de BRCA

Para las pacientes con cáncer de mama metastásico que portan una mutación de la línea germinal de BRCA, se observó actividad del inhibidor oral de la poli (adenosina difosfato ribosa) polimerasa (PARP). El BRCA1 y el BRCA2 son genes oncosupresores que codifican proteínas que participan en la reparación del ADN a través de la vía de reparación de recombinación homóloga. La PARP cumple una función fundamental en la reparación del ADN y se ha estudiado como tratamiento para pacientes de cáncer de mama que albergan una mutación de la línea germinal de BRCA.

Olaparib

Datos probatorios (olaparib):
  1. En el ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III OlympiAD (NCT02000622), se asignó al azar a 302 pacientes, en una proporción 2:1, a recibir olaparib (300 mg dos veces al día) o terapia estándar (con capecitabina, eribulina o vinorelbina en monoterapia).[57] Todas las pacientes habían recibido antes antraciclinas y taxanos en el entorno adyuvante o metastásico, y aquellas con enfermedad con receptores hormonales positivos también habían recibido terapia endocrina antes.
    • La mediana de SSP fue significativamente más prolongada en el grupo de olaparib que en el grupo de terapia estándar (7,0 vs. 4,2 meses; CRI para la progresión de la enfermedad o la muerte, 0,58; IC 95 %, 0,43–0,80; P < 0,001).[57][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La SG no difirió entre los dos grupos de tratamiento según la mediana de tiempo transcurrido hasta la muerte (CRImuerte, 0,90; IC 95 %, 0,63–1,29; P = 0,57).
    • El olaparib fue menos tóxico que la terapia estándar, la tasa de episodios adversos de grado 3 o mayor fue de 36,6 % en el grupo de olaparib y de 50,5 % en el grupo de terapia estándar; el grupo de olaparib presentó con mayor frecuencia anemia, náuseas, vómitos, fatiga, cefalea y tos; el grupo de quimioterapia presentó con mayor frecuencia neutropenia, eritrodisestesia palmoplantar y anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepático.
    • Se destaca que, en el análisis de subgrupos, se indicó que la mejora de la SSP con el olaparib fue mayor en el subgrupo de CMTN (CRI, 0,43; IC 95 %, 0,29–0,63) que en el subgrupo de receptores hormonales positivos (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,55–1,26).

Talazoparib

Datos probatorios (talazoparib):
  1. El ensayo EMBRACA (NCT01945775) fue un ensayo de fase III aleatorizado y sin anonimato en el que se asignó al azar a 431 pacientes con una mutación deletérea de la línea germinal de BRCA o BRCA2, y cáncer de mama localmente avanzado o metastásico a recibir talazoparib (1 mg oral diario) o quimioterapia con un fármaco único a elección del médico (eribulina, capecitabina, gemcitabina o vinorelbina) en una proporción 2:1.[58] Todas las pacientes habían recibido tratamiento previo con una antraciclina, un taxano o ambos. Las pacientes habían recibido regímenes o menos de quimioterapia citotóxica para el cáncer de mama en estadio avanzado. Se permitió la terapia previa con derivados del platino para el cáncer de mama en estadio temprano si la administración se había completado por lo menos 6 meses antes de la progresión de la enfermedad o si no había habido una progresión objetiva mientras recibían tratamiento con derivados del platino en el entorno de la enfermedad en estadio avanzado. Se inscribieron pacientes con receptores hormonales o sin estos.
    • La mediana de SSP fue significativamente más prolongada en el grupo de talazoparib que en el grupo de tratamiento estándar (8,6 vs. 5,6 meses; CRI para la progresión de la enfermedad o la muerte, 0,54; IC 95 %, 0,41–0,71; P < 0,001).
    • Se observaron beneficios en todos los subgrupos, pero los IC fueron amplios en el subgrupo de pacientes que habían recibido antes terapia con derivados del platino.
    • La mediana de SG no difirió entre los dos grupos (22,3 vs. 19,5 meses; CRI para la muerte, 0,76; IC 95 %, 0,55–1,06; P = 0,11), aunque los datos de supervivencia todavía no son definitivos.
    • El efecto tóxico principal observado en el grupo de talazoparib fue mielodepresión; en especial, anemia.
    • Los datos de resultados notificados por los pacientes demostraron efectos más favorables con el uso de talazoparib que con la quimioterapia estándar en las mediciones de calidad de vida.
(Para obtener más información en inglés consultar el sumario del PDQ Genetics of Breast and Gynecologic Cancers).

Quimioterapia

Las pacientes con progresión tumoral son aptas para la quimioterapia citotóxica. No se dispone de datos que indiquen que la terapia combinada produzca un beneficio para la SG en comparación con la terapia con un solo fármaco. Las pacientes con tumores con receptores hormonales negativos y aquellas con metástasis viscerales también son aptas para recibir fármacos citotóxicos.[59]
Los fármacos individuales que demostraron ser activos para el cáncer de mama metastásico son los siguientes:
  • Antraciclinas.
    • Doxorrubicina.
    • Epirrubicina.
    • Doxorrubicina liposomal.[60-63]
    • Mitoxantrona.
  • Taxanos.
    • Paclitaxel.[64,65]
    • Docetaxel.
    • Nanopartícula de paclitaxel fijada por albúmina (ABI-007 o Abraxane).[66,67]
  • Alquilantes.
    • Ciclofosfamida.
  • Fluoropirimidinas.
    • Capecitabina.[68-70]
    • 5-fluorouracilo (5-FU).
  • Antimetabolitos.
    • Metotrexato.
  • Alcaloides de vinca.
    • Vinorelbina.[71]
    • Vinblastina.
    • Vincristina.
  • Derivados del platino.
    • Carboplatino.
    • Cisplatino.
  • Otros.
    • Gemcitabina.[72]
    • Mitomicina C.
    • Mesilato de eribulina.[73,74]
    • Ixabepilona.[75]
Los regímenes combinados que exhibieron actividad en el cáncer de mama metastásico son los siguientes:
  • AC: doxorrubicina y ciclofosfamida.[76]
  • EC: epirrubicina y ciclofosfamida.[77]
  • Docetaxel y doxorrubicina.[78]
  • CAF: ciclofosfamida, doxorrubicina, metotrexato y 5-FL.[79]
  • CMF: ciclofosfamida, metotrexato y 5-FU.[80]
  • Doxorrubicina y paclitaxel.[81,82]
  • Docetaxel y capecitabina.[83]
  • Vinorelbina y epirrubicina.[84]
  • Capecitabina e ixabepilona.[85]
  • Carboplatino y gemcitabina.[86]
  • Gemcitabina y paclitaxel.[87]
No hay datos que indiquen que la terapia combinada produzca un beneficio para la SG en comparación con la terapia con un fármaco único. En un estudio cooperativo del Eastern Cooperative Oncology Intergroup (E-1193), se asignó al azar a las pacientes para recibir paclitaxel y doxorrubicina administrados ambos en forma combinada o consecutiva.[88] Aunque tanto la tasa de respuesta y el tiempo transcurrido hasta la progresión fueron mejores en el caso de la combinación, la supervivencia fue igual en ambos grupos.[88][Grado de comprobación: 1iiA]; [89,90]
Los siguientes factores influyen en la selección del tratamiento de cada paciente:
  • Tasa de progresión de la enfermedad.
  • Presencia o ausencia de comorbilidades.
  • Preferencia del médico o la paciente.
Por ahora, no hay datos que apoyen la superioridad de ningún régimen en particular. Se pueden utilizar fármacos únicos o en combinaciones en sucesión para las pacientes que recaen con enfermedad metastásica. A menudo se administra quimioterapia combinada si hay pruebas de enfermedad rápidamente progresiva o crisis viscerales. No se observó que las combinaciones de quimioterapia y hormonoterapia tuvieran una ventaja para prolongar la SG comparadas con el uso consecutivo de estos fármacos.[1,91] En una revisión sistemática de 17 ensayos aleatorizados, se halló que la adición de uno o más medicamentos quimioterapéuticos a un régimen de quimioterapia con intención de intensificar el tratamiento, mejoró la respuesta tumoral pero no tuvo efecto en la SG.[92][Grado de comprobación: 1iiA]
Para las decisiones relacionadas con la duración de la quimioterapia, es posible considerar los siguientes factores:
  • Preferencias de la paciente y objetivos del tratamiento.
  • Presencia de efectos tóxicos causados por tratamientos previos.
  • Disponibilidad de otras opciones de tratamiento.
Varios grupos estudiaron la duración óptima del tratamiento para pacientes con enfermedad que responde o se mantiene estable. Con respecto a aquellas pacientes de las que se obtiene una respuesta completa al tratamiento inicial, en dos ensayos clínicos aleatorizados se observó una SSE prolongada debida a un tratamiento inmediato con un régimen quimioterapéutico diferente, en comparación con la observación y el tratamiento en caso de recaída.[93,94][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, en ninguno de estos dos estudios se observó una mejora de la SG en las pacientes que recibieron tratamiento inmediato; en uno de estos estudios,[94] la supervivencia fue en realidad más precaria en el grupo que recibió tratamiento inmediato. De manera similar, no se notó ninguna diferencia en la supervivencia cuando las pacientes que exhibieron una respuesta parcial o enfermedad estable después del tratamiento inicial se asignaron al azar para recibir una quimioterapia diferente o mantenerse en observación,[95] o recibir un régimen quimioterapéutico diferente administrado en dosis más altas, en comparación con dosis más bajas.[96][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, 324 pacientes que lograron controlar su enfermedad se asignaron al azar para recibir quimioterapia de mantenimiento o someterse a observación. Las pacientes que recibieron quimioterapia de mantenimiento (paclitaxel y gemcitabina) tuvieron mejor SSP a los 6 meses y mejor SG. Esto se relacionó con un aumento de la tasa de episodios adversos.[97][Grado de comprobación: 1iiA] En vista de la ausencia de un abordaje estándar para tratar la enfermedad metastásica, las pacientes que necesitan un régimen de segunda línea son aptas para participar en ensayos clínicos.

Efectos cardiotóxicos de las antraciclinas

Al seleccionar los regímenes quimioterapéuticos para determinadas pacientes, se debe tomar en cuenta el potencial de efectos cardiotóxicos inducidos por las antraciclinas. Los factores reconocidos de riesgo de toxicidad cardíaca son los siguientes:
  • Edad avanzada.
  • Radioterapia previa dirigida a la pared torácica.
  • Exposición previa a la antraciclina.
  • Hipertensión y enfermedad cardíaca subyacente conocida.
  • Diabetes.
En estudios controlados, se observó que el fármaco cardioprotector dexrazoxano disminuye el riesgo de toxicidad cardíaca inducida por la doxorrubicina. El uso de este fármaco permitió que las pacientes recibieran dosis acumuladas más altas de doxorrubicina y que las pacientes con factores de riesgo cardíaco recibieran doxorrubicina.[98-101] También se pueden reducir los riesgos de toxicidad cardíaca al administrar la doxorrubicina en forma de infusión intravenosa continua.[102] Las directrices de la American Society of Clinical Oncology indican que es probable que el uso de dexrazoxano en pacientes de cáncer metastásico que recibieron una dosis acumulada de doxorrubicina de 300 mg/m2 o más con tratamiento adicional con antraciclina sea beneficioso.[103] El dexrazoxano tiene un efecto protector similar en pacientes que reciben epirrubicina.[104]

Cirugía

La cirugía puede estar indicada para determinadas pacientes. Por ejemplo, pacientes que necesitan una mastectomía si se presentan los siguientes problemas:
  • Lesiones fúngicas o dolorosas en la mama (mastectomía).
  • Metástasis en el parénquima encefálico o metástasis vertebrales con compresión de la médula espinal.
  • Metástasis pulmonares aisladas.
  • Fracturas patológicas (o inminentes).
  • Derrames pleurales o pericárdicos.
(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ El cáncer y el dolor y, para obtener información sobre derrames pleurales y pericárdicos, consultar el sumario del PDQ Síndromes cardiopulmonares).

Radioterapia

La radioterapia tiene una función muy importante en la paliación de las metástasis sintomáticas localizadas.[105] Las indicaciones para la administración de radioterapia de haz externo son las siguientes:
  • Metástasis óseas dolorosas.
  • Metástasis irresecables en el sistema nervioso central (es decir, encéfalo, meninges y médula espinal).
  • Obstrucción bronquial.
  • Lesiones fúngicas o dolorosas en la mama o la pared torácica.
  • Después de la cirugía para descomprimir metástasis intracraneales o en la médula espinal.
  • Después de la fijación de fracturas patológicas.
El cloruro de estroncio Sr 89, un radionúclido administrado en forma sistémica, se puede usar para mitigar las metástasis óseas difusas.[106,107]

Terapia osteomodificadora

Se debe considerar el uso de bisfosfonatos para reducir la morbilidad esquelética en pacientes con metástasis óseas.[108] Los resultados de ensayos aleatorizados de pamidronato y clodronato para pacientes con enfermedad metastásica ósea mostraron una disminución de la morbilidad esquelética.[109-111][Grado de comprobación: 1iC] El zoledronato fue por lo menos tan eficaz como el pamidronato.[112]
En el ensayo CALGB-70604 (Alliance; NCT00869206), se estudió el cronograma de dosificación óptimo del zoledronato. Se asignó al azar a 1822 pacientes, 855 de las cuales tenían cáncer de mama metastásico, a recibir ácido zoledrónico cada 4 o 12 semanas.[113] Las complicaciones esqueléticas relacionadas fueron similares en ambos grupos: 260 pacientes (29,5 %) en el grupo de dosificación del zoledronato cada 4 semanas y 253 pacientes (28,6 %) en el grupo de dosificación del zoledronato cada 12 semanas experimentaron por lo menos una complicación esquelética relacionada (diferencia de riesgo de -0,3 % [IC 95 % unilateral, -4 % al infinito]; P < 0,001 para la ausencia de inferioridad).[113][Grado de comprobación: 1iiD] Este estudio indica que el intervalo más largo de dosificación del zoledronato cada 12 semanas es una opción razonable de tratamiento.
El anticuerpo monoclonal denosumab inhibe el ligando del receptor activador del factor nuclear κ β (RANKL). En un metanálisis de tres ensayos de fase III (NCT00321464, NCT00321620 y NCT00330759) en los que se comparó zoledronato versus denosumab para el control de las metástasis óseas, se indica que el denosumab es similar al zoledronato para reducir el riesgo de una primera complicación esquelética.[114]
(Para obtener más información sobre los bisfosfonatos, consultar el sumario del PDQ El cáncer y el dolor).

Bevacizumab

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra todas las isoformas del factor A de crecimiento endotelial vascular. Su papel en el tratamiento del cáncer de mama metastásico permanece polémico.
Datos probatorios (bevacizumab para el cáncer de mama metastásico):
  1. En un estudio único, aleatorizado y sin enmascaramiento se estudió la eficacia e inocuidad del bevacizumab como tratamiento de segunda y tercera línea para pacientes con cáncer de mama metastásico.[115] En el estudio se inscribieron 462 pacientes que habían recibido antes tratamiento con antraciclinas y taxanos; se las asignó al azar para recibir capecitabina con bevacizumab o sin este.[115][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el estudio no se logró demostrar un efecto significativo en la SSP (4,9 meses en el grupo de terapia combinada vs. 4,2 meses en el grupo de capecitabina sola; CRI, 0,98) o SG (15,1 vs. 14,5 meses).[115][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En el ECOG-2100 (NCT00028990), un ensayo clínico de fase III aleatorizado y sin enmascaramiento, se comparó el paclitaxel solo con paclitaxel y bevacizumab.[116][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el ensayo se demostró que la adición del bevacizumab al paclitaxel prolongó de forma significativa la mediana de SSP en comparación con el paclitaxel solo como tratamiento inicial para pacientes con cáncer de mama metastásico (11,8 vs. 5,9 meses; CRI, 0,60; P < 0,001).[116][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La adición del bevacizumab no mejoró la tasa de SG (26,7 vs. 25,2 meses, P = 0,16).
    • En particular, las pacientes tratadas en el grupo de bevacizumab tuvieron tasas significativamente más altas de hipertensión grave, proteinuria, isquemia cerebrovascular e infección.
  3. En el ensayo AVADO (NCT00333775), se asignó al azar a 736 pacientes para recibir docetaxel más placebo o bevacizumab en una dosis de 7,5 mg/kg o 15 mg/kg cada 3 semanas como tratamiento inicial para pacientes con cáncer de mama metastásico.[117][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La combinación de bevacizumab más docetaxel en dosis de 15 mg/kg, pero no de7,5 mg/kg, mejoró de forma modesta la mediana de la SSP comparada con placebo (10,1 vs. 8,1 meses) pero no mejoró la SG (30,2 meses vs. 31,9 meses; P= 0,85).[117][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Se observó más toxicidad en los grupos de bevacizumab con tasas significativamente más altas de sangrado e hipertensión cuando se compararon con los grupos de placebo.
  4. En el ensayo RIBBON-1 (NCT00262067), se asignó al azar a 1237 pacientes en una proporción de 2:1 para recibir quimioterapia más bevacizumab o quimioterapia estándar más placebo.[118][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La mediana de SSP fue más prolongada para cada combinación con bevacizumab (cohorte de capecitabina: aumentó de 5,7 a 8,6 meses; CRI, 0,69; IC 95 %, 0,56–0,84; orden logarítmico, P < 0,001; y en la cohorte de taxano/antraciclina aumentó de 8,0 a 9,2 meses; CRI, 0,64; IC 95 %, 0,52–0,80; orden logarítmico, P < 0,001).[118][Grado de comprobación: 1iiA]
    • No se observaron diferencias estadísticamente significativas de la SG entre los grupos de placebo o bevacizumab.
    • Los efectos tóxicos relacionados con el bevacizumab fueron similares a los observados en ensayos clínicos previos de bevacizumab.
  5. En el ensayo RIBBON 2 (NCT00281697), se estudió la eficacia del bevacizumab como tratamiento de segunda línea para el cáncer de mama metastásico. En este ensayo se asignó al azar a 684 pacientes en una proporción 2:1 a recibir quimioterapia estándar más bevacizumab o quimioterapia estándar más placebo.[119][Grado de comprobación: 1iA]
    • La mediana de SSP aumentó de 5,1 a 7,2 meses para el grupo de bevacizumab (CRI estratificado para la SSP, 0,78; IC 95 %, 0,64–0,93; P = 0,0072).
    • Sin embargo, no se observó diferencia estadísticamente significativa en la SG (16,4 meses para la quimioterapia más placebo vs. 18,0 meses para la quimioterapia más bevacizumab, P = 0,3741).[119][Grado de comprobación: 1iA]
    • Los efectos tóxicos relacionados con el bevacizumab fueron similares a aquellos observados en ensayos clínicos previos.
En noviembre de 2011, con base en los hallazgos uniformes de que el bevacizumab mejoró solo ligeramente la SSP, pero no la SG y dado el perfil tóxico considerable del bevacizumab, la FDA revocó la aprobación del bevacizumab para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. (Nota: La revocación de la aprobación solo está disponible en inglés).

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía
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  107. Quilty PM, Kirk D, Bolger JJ, et al.: A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 31 (1): 33-40, 1994. [PUBMED Abstract]
  108. Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al.: American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 21 (21): 4042-57, 2003. [PUBMED Abstract]
  109. Paterson AH, Powles TJ, Kanis JA, et al.: Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol 11 (1): 59-65, 1993. [PUBMED Abstract]
  110. Hortobagyi GN, Theriault RL, Lipton A, et al.: Long-term prevention of skeletal complications of metastatic breast cancer with pamidronate. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 16 (6): 2038-44, 1998. [PUBMED Abstract]
  111. Powles T, Paterson A, McCloskey E, et al.: Reduction in bone relapse and improved survival with oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer [ISRCTN83688026]. Breast Cancer Res 8 (2): R13, 2006. [PUBMED Abstract]
  112. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al.: Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 98 (8): 1735-44, 2003. [PUBMED Abstract]
  113. Himelstein AL, Foster JC, Khatcheressian JL, et al.: Effect of Longer-Interval vs Standard Dosing of Zoledronic Acid on Skeletal Events in Patients With Bone Metastases: A Randomized Clinical Trial. JAMA 317 (1): 48-58, 2017. [PUBMED Abstract]
  114. Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al.: Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 48 (16): 3082-92, 2012. [PUBMED Abstract]
  115. Miller KD, Chap LI, Holmes FA, et al.: Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 23 (4): 792-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  116. Miller K, Wang M, Gralow J, et al.: Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 357 (26): 2666-76, 2007. [PUBMED Abstract]
  117. Miles DW, Chan A, Dirix LY, et al.: Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 28 (20): 3239-47, 2010. [PUBMED Abstract]
  118. Robert NJ, Diéras V, Glaspy J, et al.: RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer. J Clin Oncol 29 (10): 1252-60, 2011. [PUBMED Abstract]
  119. Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, et al.: RIBBON-2: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 29 (32): 4286-93, 2011. [PUBMED Abstract]

Carcinoma ductal in situ

Introducción

El carcinoma ductal in situ (CDIS) es una afección no invasiva. El CDIS puede progresar hasta convertirse en cáncer invasivo, pero los cálculos de probabilidad de que esto ocurra varían ampliamente. Algunos informes incluyen el CDIS en las estadísticas sobre el cáncer de mama. En 2015, se espera que el CDIS represente cerca de 16 % de todos los tumores invasivos más no invasivos recién diagnosticados en los Estados Unidos.[1] Los tumores invasivos y no invasivos detectados mediante exámenes representan cerca de 25 % de todos los casos.
La frecuencia de un diagnóstico de CDIS aumentó considerablemente en los Estados Unidos a partir del uso generalizado de la mamografía como método de detección. Muy pocos casos de CDIS se presentan como una masa palpable: más de 90 % se diagnostican solo mediante mamografía.[2]
El CDIS abarca un grupo heterogéneo de lesiones histopatológicas que se clasifican en los siguientes subtipos, principalmente de acuerdo con su perfil arquitectónico:
  • Micropapilar.
  • Papilar.
  • Sólido.
  • Cribiforme.
  • Comedón.
El CDIS de tipo comedón se compone de células cuyas características citológicas parecen malignas, con la presencia de núcleos de grado alto, pleomorfismo y abundante necrosis luminal central. El CDIS de tipo comedón parece ser un tumor más dinámico, con una probabilidad más alta de relacionarse con el carcinoma ductal invasivo.[3]

Opciones de tratamiento para pacientes de carcinoma ductal in situ

Las opciones de tratamiento para el carcinoma ductal in situ (CDIS) son las siguientes:
  1. Cirugía para preservar la mama más radioterapia, con tamoxifeno o sin este.
  2. Mastectomía total con tamoxifeno o sin este.
En el pasado, el tratamiento habitual del CDIS fue la mastectomía.[4] La justificación para realizar la mastectomía incluía una incidencia de 30 % de enfermedad multicéntrica, 40 % de prevalencia de tumor residual en el momento de la mastectomía después de una escisión amplia sola, y 25 a 50 % de incidencia de recidiva en la mama después de una operación quirúrgica limitada al tumor palpable, con 50 % de estas recidivas como carcinoma de gran malignidad.[4,5] La tasa combinada de recidiva local y a distancia después de la mastectomía es de 1 a 2 %. No se dispone de comparaciones aleatorizadas de mastectomía versus cirugía para conservar la mama, más radioterapia dirigida a esta.
Debido a que la cirugía para conservar la mama, combinada con radioterapia dirigida a esta para el carcinoma invasivo, este enfoque conservador se extendió al CDIS. Para determinar si la cirugía para conservar la mama más radioterapia era un abordaje razonable para el manejo del CDIS, el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) y la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) llevaron a cabo por separado ensayos aleatorizados en los que las mujeres con CDIS localizado y márgenes quirúrgicos negativos después de una biopsia por escisión se asignaron al azar a recibir radioterapia dirigida a la mama (50 Gy) o no recibir tratamiento adicional.[6-9]
Datos probatorios (cirugía para conservar la mama más radioterapia dirigida a esta):
  1. De las 818 mujeres inscritas en el ensayo NSABP-B-17, se diagnosticó a 80 % mediante mamografía y 70 % de las lesiones de las pacientes medían 1 cm o menos. Los resultados se notificaron en el intervalo actuarial de seguimiento a los 12 años.[7]; [9][Grado de comprobación: 1iiDii]
    • La tasa general de recidiva tumoral en la mama se redujo de 31,7 a 15,7 % cuando se administró radioterapia (P < 0,005).
    • La radioterapia redujo la presentación de cáncer invasivo de 16,8 a 7,7 % (P = 0,001) y la recidiva del DCIS de 14,6 a 8,0 % (P = 0,001).
    • Se evaluaron nueve características patológicas por su capacidad de predecir la recidiva en la mama, pero se determinó que solo la necrosis de comedón fue un factor pronóstico significativo de recidiva.
  2. De forma similar, de las 1010 pacientes inscritas en el ensayo EORTC-10853, la mamografía detectó lesiones en 71 % de las mujeres. Los resultados se notificaron en el momento de una mediana de seguimiento de 10,5 años.[9][Grado de comprobación: 1iiDii]
    • La tasa general de recidiva tumoral en la mama se redujo de 26 a 15 % (P < 0,001) con una disminución efectiva similar de las tasas de recidiva invasiva (13 a 8 %, P = 0,065) y no invasiva (14 a 7 %, P = 0,001).
    • En este análisis, los parámetros relacionados con un aumento de riesgo de recidiva en la mama incluyeron una edad de 40 años o menos, enfermedad palpable, CDIS intermedio o pobremente diferenciado, modelo de crecimiento cribiforme o sólido, y márgenes indeterminados. En otras partes, los márgenes de menos de 1 mm se relacionaron con una tasa de recidiva local inaceptable, incluso con radioterapia.[10]
    En ambos estudios, el efecto de la radioterapia fue uniforme para todos los factores de riesgo evaluados.
  3. En una revisión sistemática de cuatro ensayos aleatorizados, se confirmó el beneficio de la administración de radioterapia (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,49; intervalo de confianza [IC], 95 %, 0,41–0,58; P < 0,00001). En este estudio, el número necesario para tratar con radioterapia fue de nueve mujeres para prevenir una recidiva en la mama ipsilateral.[11]
  4. Un ensayo clínico nacional grande conducido por el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG-9804 [NCT00003857]) en el que se comparaba la cirugía para conservar la mama y tamoxifeno con radioterapia o sin esta, se cerró temprano por falta de inscripciones (636 de 1790 pacientes esperadas). Se inscribió a pacientes con riesgo bueno de CDIS (definido como CDIS de grado bajo o intermedio detectado mediante mamografía, que midiera menos de 2,5 cm con márgenes de 3 mm o más).[12]
    • Con una mediana de seguimiento de 7 años, la tasa de fracaso local ipsilateral fue baja con observación (6,7 %; IC 95 %, 3,2–9,6), pero disminuyó significativamente con la adición de radioterapia (0,9 %; IC 95 %, 0,0–2,2 %).[12]
Los resultados de los ensayos NSABP-B-17 y EORTC-10853 más otros dos se incluyeron en un metanálisis en el que se demostraron reducciones en todos los episodios de mama ipsilateral (CRI, 0,49; IC 95 %, 0,41–0,58; P < 0,00001), recidiva ipsilateral invasiva (CRI, 0,50; IC 95 %, 0,32–0,76; P = 0,001) y recidiva ipsilateral de CDIS (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,39–0,95; P = 0,03).[13][Grado de comprobación: 1iiD] No obstante, después de 10 años de seguimiento no se presentó un efecto significativo en la mortalidad de cáncer de mama, la mortalidad por otras causas diferentes al cáncer de mama o la mortalidad por todas las causas.[11]
Para identificar un grupo favorable de pacientes para quienes se pueda omitir la radioterapia posoperatoria, se formularon y pusieron a prueba retrospectivamente varios sistemas de estadificación patológica, pero no se lograron recomendaciones de consenso.[14-17]
El Van Nuys Prognostic Index es un sistema de estadificación patológica que combina tres factores pronósticos de recidiva local (es decir, tamaño del tumor, ancho del margen y clasificación patológica). Se usó para analizar en forma retrospectiva a 333 pacientes tratadas con escisión sola, o con escisión y radioterapia.[17] Usando este índice pronóstico, las pacientes con lesiones favorables sometidas a escisión quirúrgica sola tuvieron una tasa más baja de recidiva (es decir, 2 % con una mediana de seguimiento de 79 meses). Se realizó otro análisis posterior de estos datos para determinar la influencia del ancho del margen sobre el control local.[18] Las pacientes cuyas lesiones extirpadas tenían márgenes de 10 mm o más en cada dirección tuvieron una probabilidad extremadamente baja de presentar recidiva local con cirugía sola (4 % con una mediana de seguimiento de 8 años).
Ambas revisiones son retrospectivas, sin controles y sujetas a un considerable sesgo de selección. En contraste, en el ensayo del NSABP no se identificó ningún subconjunto de pacientes que no se beneficiara de la adición de radioterapia a la cirugía para conservar la mama para el manejo de un CDIS.[3,6,13,19]
Para determinar si el tamoxifeno contribuye a la eficacia del tratamiento local en el manejo del CDIS, el NSABP realizó un ensayo prospectivo con enmascaramiento doble (NSABP-B-24).
Datos probatorios (terapia endocrina adyuvante):
  1. En el ensayo NSABP-B-24, se asignó al azar a 1804 mujeres para someterse a cirugía para conservar la mama, radioterapia (50 Gy) y placebo, o cirugía para conservar la mama, radioterapia y tamoxifeno (20 mg por día durante 5 años).[20] Se presentaron márgenes quirúrgicos positivos o desconocidos en 23 % de las pacientes. Aproximadamente 80 % de las lesiones medían ≤1 cm o menos y más de 80 % se detectaron mediante mamografía. Los episodios de cáncer de mama se definieron como la presencia de enfermedad ipsilateral nueva, enfermedad contralateral o metástasis.
    • Las mujeres del grupo de tamoxifeno presentaron menos episodios de cáncer de mama a los 5 años que aquellas tratadas con un placebo (8,2 vs. 13,4 %, P = 0,009).[20][Grado de comprobación: 1iDii]
    • Con el tamoxifeno, el cáncer ipsilateral infiltrante de mama se redujo de 4,2 a 2,1 % a los 5 años (P = 0,03).
    • El tamoxifeno también redujo la incidencia de neoplasias contralaterales de mama (invasivas y no invasivas) de 0,8 a 0,4 % al año (P = 0,01).
    • El beneficio del tamoxifeno se extendió a las pacientes con márgenes positivos o inciertos.[21] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQPrevención del cáncer de mama).
    • No se comprobó ninguna ventaja del uso de tamoxifeno para la supervivencia.
  2. En el ensayo NSABP-B-24, se asignó al azar a 1804 mujeres para someterse a cirugía para conservar la mama, radioterapia (50 Gy) y placebo, o cirugía para conservar la mama, radioterapia y tamoxifeno (20 mg por día durante 5 años).[20] Se presentaron márgenes quirúrgicos positivos o desconocidos en 23 % de las pacientes. Aproximadamente 80 % de las lesiones medían 1 cm o menos y más de 80 % se detectaron mediante mamografía. Los episodios de cáncer de mama se definieron como la presencia de enfermedad ipsilateral nueva, enfermedad contralateral o metástasis.
    • No se demostró una ventaja para la supervivencia por el uso de tamoxifeno.
  3. En el estudio NSABP-B35 con enmascaramiento doble, 3104 mujeres posmenopáusicas con CDIS tratadas con cirugía para conservar la mama se asignaron al azar para recibir tamoxifeno o anastrozol adyuvantes además de radioterapia adyuvante.
    • El uso de anastrozol se relacionó con un número mucho más bajo de episodios de cáncer de mama (CRI, 0,73; P = 0,023), pero sin una mejora de la supervivencia.[22][Grado de comprobación: 1iDi]
  4. En el ensayo Second International Breast Cancer Intervention Study (IBIS II DCIS[NCT00078832]), se inscribieron 2980 mujeres posmenopáusicas en una comparación con enmascaramiento doble de tamoxifeno con anastrozol como terapia adyuvante. Todas las mujeres se habían sometido a cirugía para preservar la mama y 71 % de ellas recibieron radioterapia.[23]
    • No se encontró diferencia en la tasa de recidiva del cáncer de mama en favor del anastrozol (CRI, 0,89; IC 95 %, 0,64–1,23; P = 0,49) ni hubo diferencia en la supervivencia.
La decisión de prescribir terapia endocrina después de un diagnóstico de carcinoma ductal in situ a menudo conlleva a una conversación con la paciente sobre los posibles beneficios y efectos secundarios de cada fármaco.

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía
  1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2015. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2015. Available online. Last accessed September 21, 2018.
  2. Siegel R, Ward E, Brawley O, et al.: Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin 61 (4): 212-36, 2011 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  3. Fisher ER, Dignam J, Tan-Chiu E, et al.: Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) eight-year update of Protocol B-17: intraductal carcinoma. Cancer 86 (3): 429-38, 1999. [PUBMED Abstract]
  4. Fonseca R, Hartmann LC, Petersen IA, et al.: Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med 127 (11): 1013-22, 1997. [PUBMED Abstract]
  5. Lagios MD, Westdahl PR, Margolin FR, et al.: Duct carcinoma in situ. Relationship of extent of noninvasive disease to the frequency of occult invasion, multicentricity, lymph node metastases, and short-term treatment failures. Cancer 50 (7): 1309-14, 1982. [PUBMED Abstract]
  6. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al.: Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol 16 (2): 441-52, 1998. [PUBMED Abstract]
  7. Fisher B, Land S, Mamounas E, et al.: Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: an update of the national surgical adjuvant breast and bowel project experience. Semin Oncol 28 (4): 400-18, 2001. [PUBMED Abstract]
  8. Julien JP, Bijker N, Fentiman IS, et al.: Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: first results of the EORTC randomised phase III trial 10853. EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. Lancet 355 (9203): 528-33, 2000. [PUBMED Abstract]
  9. Bijker N, Meijnen P, Peterse JL, et al.: Breast-conserving treatment with or without radiotherapy in ductal carcinoma-in-situ: ten-year results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized phase III trial 10853--a study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. J Clin Oncol 24 (21): 3381-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  10. Chan KC, Knox WF, Sinha G, et al.: Extent of excision margin width required in breast conserving surgery for ductal carcinoma in situ. Cancer 91 (1): 9-16, 2001. [PUBMED Abstract]
  11. Correa C, McGale P, Taylor C, et al.: Overview of the randomized trials of radiotherapy in ductal carcinoma in situ of the breast. J Natl Cancer Inst Monogr 2010 (41): 162-77, 2010. [PUBMED Abstract]
  12. McCormick B, Winter K, Hudis C, et al.: RTOG 9804: a prospective randomized trial for good-risk ductal carcinoma in situ comparing radiotherapy with observation. J Clin Oncol 33 (7): 709-15, 2015. [PUBMED Abstract]
  13. Goodwin A, Parker S, Ghersi D, et al.: Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast. Cochrane Database Syst Rev 11: CD000563, 2013. [PUBMED Abstract]
  14. Page DL, Lagios MD: Pathologic analysis of the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) B-17 Trial. Unanswered questions remaining unanswered considering current concepts of ductal carcinoma in situ. Cancer 75 (6): 1219-22; discussion 1223-7, 1995. [PUBMED Abstract]
  15. Fisher ER, Costantino J, Fisher B, et al.: Response - blunting the counterpoint. Cancer 75 (6): 1223-1227, 1995.
  16. Holland R, Peterse JL, Millis RR, et al.: Ductal carcinoma in situ: a proposal for a new classification. Semin Diagn Pathol 11 (3): 167-80, 1994. [PUBMED Abstract]
  17. Silverstein MJ, Lagios MD, Craig PH, et al.: A prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 77 (11): 2267-74, 1996. [PUBMED Abstract]
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  19. Goodwin A, Parker S, Ghersi D, et al.: Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast--a systematic review of the randomised trials. Breast 18 (3): 143-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  20. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al.: Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 353 (9169): 1993-2000, 1999. [PUBMED Abstract]
  21. Houghton J, George WD, Cuzick J, et al.: Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia, and New Zealand: randomised controlled trial. Lancet 362 (9378): 95-102, 2003. [PUBMED Abstract]
  22. Margolese RG, Cecchini RS, Julian TB, et al.: Anastrozole versus tamoxifen in postmenopausal women with ductal carcinoma in situ undergoing lumpectomy plus radiotherapy (NSABP B-35): a randomised, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet 387 (10021): 849-56, 2016. [PUBMED Abstract]
  23. Forbes JF, Sestak I, Howell A, et al.: Anastrozole versus tamoxifen for the prevention of locoregional and contralateral breast cancer in postmenopausal women with locally excised ductal carcinoma in situ (IBIS-II DCIS): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 387 (10021): 866-73, 2016. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (02/19/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Información general sobre el cáncer de mama
Se añadió a Wolff et al. como referencia 65.
Se añadió texto para indicar que, a partir de la firma de 70 genes, los tumores se clasifican en categorías pronósticas de riesgo alto y riesgo bajo. Se revisó el texto para indicar que el propósito del ensayo MINDACT es determinar la utilidad clínica y el beneficio de la quimioterapia adyuvante para el paciente.
Se revisó el texto para indicar que el uso de Oncotype Dx para predecir el beneficio de la administración de quimioterapia en pacientes con cáncer de mama con ganglios negativos y receptores de estrógeno (RE) positivos se evaluó inicialmente de forma prospectiva y retrospectiva utilizando los grupos de tamoxifeno solo y los grupos de terapia combinada en el ensayo NSABP B-20.
Se revisó el texto para indicar que los resultados del ensayo prospectivo y aleatorizado TAILORX indican que es improbable que la quimioterapia proporcione un beneficio importante a pacientes mayores de 50 años con cáncer de mama con ganglios negativos y receptores de estrógeno (RE) positivos y con un puntaje de recidiva de 11 a 25 (se citó a Sparano et al. como referencia 78).
Se revisó el texto para agregar las tasas estadísticas de supervivencia sin enfermedad (SSE) invasiva, ausencia de recidiva del cáncer de mama en un sitio distante, ausencia de recidiva del cáncer de mama en un sitio distante o locorregional, y de supervivencia general (SG) a 9 años.
Se añadió texto para indicar que, en el grupo de riesgo intermedio del estudio TAILORX, se asignó al azar a 6907 mujeres para recibir terapia endocrina sola o terapia endocrina con quimioterapia. De estas mujeres, 3399 mujeres del grupo de terapia endocrina sola y 3312 mujeres del grupo de terapia endocrina con quimioterapia estaban disponibles para un análisis porque los tratamientos se asignaron al azar. Luego de una mediana de seguimiento de 90 meses, la diferencia en SSE invasiva, el criterio principal de valoración, cumplió con el criterio prespecificado de ausencia de inferioridad; lo que indica que la terapia endocrina no es inferior comparada a la terapia endocrina con quimioterapia.
Se añadió texto para incluir los datos estadísticos de la población de riesgo intermedio; por ejemplo, SSE invasiva a los 9 años fue de 83,3 % para la terapia endocrina sola y de 84,3 % para la terapia endocrina con quimioterapia (se citó a a Sparano et al. como referencia 78 y el grado de comprobación científica 1iiD); en el grupo de terapia endocrina sola, 185 pacientes recibieron quimioterapia y, en el grupo de terapia endocrina con quimioterapia, 608 pacientes no recibieron la quimioterapia que tenían asignada; los desenlaces relacionados con otros criterios de valoración examinados fueron similares en los dos grupos de tratamiento y ninguno fue significativo P < 0,10; hubo una interacción importante entre el tratamiento asignado y la edad con respecto a la SSE invasiva; esto indica que la quimioterapia podría ser beneficiosa para las mujeres menores de 50 años con puntajes de recurrencia de 11 a 25.
Se añadió texto para describir el modo en que en el ensayo MINDACT se probó si la adición del riesgo genético MammaPrint a la clasificación de riesgo clínico podría servir de guía para elegir opciones más apropiadas de quimioterapia en el caso de mujeres sin ganglios comprometidos o con enfermedad que tienen 1 a 3 ganglios comprometidos (se citó a Cardoso et al. como referencia 80 y el grado de comprobación científica 3iiiDii). En este ensayo se incluyó a pacientes sin receptores hormonales presentes, incluso a mujeres con clasificación genética y clínica de riesgo alto que recibieron quimioterapia mientras que, aquellas con clasificación genética y clínica de riesgo bajo no recibieron quimioterapia. Las participantes con resultados discordantes se asignaron al azar para recibir quimioterapia o no recibirla. Un total de 1550 mujeres con riesgo clínico alto y riesgo genético bajo, y 592 mujeres con riesgo clínico bajo y riesgo genético alto se asignaron al azar para recibir quimioterapia o no recibirla. El objetivo principal del estudio fue determinar si las pacientes con riesgo clínico alto, pero riesgo genético bajo que no recibieron quimioterapia tenían una tasa de supervivencia a 5 años sin metástasis a distancia de 92 % o más baja.
Se añadió texto para indicar que este criterio de valoración se cumplió porque la tasa observada en el grupo fue de 94,7 %. Sin embargo, entre las pacientes con riesgo clínico alto pero riesgo genético bajo, la tasa de supervivencia a 5 años sin metástasis a distancia fue 1,5 % más alta en el grupo que recibió quimioterapia que en el grupo que no la recibió, aunque el estudio no tuvo potencia suficiente para detectar una diferencia entre estos grupos. También se añadió que las pacientes del grupo de riesgo clínico bajo con riesgo genético alto evolucionaron bien, y hubo pocas pruebas del beneficio de la quimioterapia para este grupo.
Cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable
Se añadió a Cameron et al. como referencia 114.
Se añadió texto con las estadísticas de 1 año de administración de trastuzumab versus observación que incluyeron una mediana de seguimiento de 11 años, que demostró que el trastuzumab mejoró la SSE a pesar del cambio de grupo de 52 % bajo observación. También se añadió que la administración por 1 año de trastuzumab mejoró la SG (se citó a Cameron et al. como referencia 114 y el grado de comprobación científica 1iiA). Además, se agregó texto con las estadísticas de 2 años versus 1 año de trastuzumab versus observación, que incluyeron una mediana de seguimiento de 11 años en la que no se observó un beneficio de 1 año adicional de trastuzumab para la SSE.
Se añadió texto para indicar que los episodios cardíacos sintomáticos se presentaron en 1 % de las pacientes en el grupo de trastuzumab y 0,1 % del grupo de observación.
Se añadió texto para indicar que, luego de una mediana de seguimiento de 5,2 años, las pacientes del grupo de neratinib tuvieron muchos menos episodios de SSE invasiva que las del grupo de placebo. También se añadió que la SSE invasiva a 5 años fue de 90,2 % en el grupo de neratinib y de 87,7 % en el grupo de placebo (se citó a Martin et al. como referencia 127).
Se añadió texto y pruebas estadísticas del estudio SOFT con resultados actualizados de una mediana de seguimiento de 8 años por la que se demostró una mejor SSE con el uso de tamoxifeno e inhibición ovárica en comparación con el tamoxifeno solo; la SSE a 8 años fue de 83,2 % en el grupo de tamoxifeno con inhibición ovárica versus 78,9 % en el grupo de tamoxifeno solo. Además, mejoró la SG a 8 años con tamoxifeno e inhibición ovárica comparada con la del tamoxifeno solo; la SG a 8 años fue de 93,3 % en el grupo de tamoxifeno e inhibición ovárica versus 91,5 % en el grupo de tamoxifeno solo.
Se añadió texto para indicar que, a pesar de los resultados iniciales negativos generales, el análisis de subgrupos indicó un beneficio con la inhibición ovárica en las mujeres que se sometieron a quimioterapia y luego siguieron siendo premenopáusicas. Sin embargo, los resultados del seguimiento a 8 años no demostraron heterogeneidad en el efecto del tratamiento según se administrara quimioterapia, aunque las recidivas fueron más frecuentes en las pacientes que recibieron quimioterapia.
Se revisó el texto para indicar que el uso de exemestano produjo una diferencia significativa en la SSE y se agregaron datos estadísticos actualizados de dos estudios sin enmascaramiento que se analizaron juntos, TEXT y SOFT, en los que el exemestano se comparó con el tamoxifeno en 4690 mujeres premenopáusicas sometidas a inhibición ovárica.
Se añadió texto para indicar que la tasa a 8 años de ausencia de recidiva a distancia fue también más alta en el grupo de exemestano e inhibición ovárica; la tasa a 8 años de ausencia de recidiva a distancia fue de 91,8 % en el grupo de exemestano e inhibición ovárica versus 89,7% en el grupo de tamoxifeno e inhibición ovárica.
Se añadió texto para indicar que, pese a las mejoras en la SSE y la ausencia de recidiva a distancia, no se observó diferencia en la SG con el uso de exemestano combinado con inhibición ovárica cuando se comparó con tamoxifeno combinado con inhibición ovárica; además, se actualizaron los datos estadísticos.
Se añadió texto para indicar que, en el ensayo FATA-GIM3, se compararon 2 años de tamoxifeno seguidos de 3 años de 1 de 3 inhibidores de la aromatasa (IA) con 5 años de un IA. No se encontró una diferencia significativa en la SSE a 5 años entre los tres IA (se citó a De Placido como referencia 160).
Se añadió texto para indicar que, en el ensayo FATA-GIM3, se asignó al azar a 3697 pacientes con enfermedad con RH positivos a uno de 3 IA, ya sea durante 5 años o después de 2 años de tamoxifeno. No se notó una diferencia significativa en la SSE a 5 años entre los tres IA.
Se añadió texto para indicar que, pese a la tasa alta de respuesta patológica completa observada con el bloqueo dual del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2) más quimioterapia, las tasas de supervivencia sin progresión y SSE no mejoraron, aunque el ensayo NeoSPHERE no tuvo potencia como para detectar diferencias en la eficacia de los desenlaces a largo plazo (se citó a Gianni et al. como referencia 202).
Se revisó el texto para indicar que aprobación del pertuzumab por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) posteriormente se convirtió en aprobación común luego de los resultados confirmatorios del ensayo aleatorizado de fase III APHINITY, un estudio de terapia adyuvante para mujeres con cáncer de mama HER2 positivo, en el que se demostró una mejora de la SSE invasiva con la combinación de quimioterapia terapia dual dirigida a HER2 con pertuzumab más trastuzumab, en comparación con quimioterapia y trastuzumab solo (se citó a von Minckwitz et al. como referencia 125). El uso de pertuzumab está ahora aprobado tanto en combinación con trastuzumab y quimioterapia para la terapia neoadyuvante del cáncer de mama positivo para HER2 localmente avanzado, inflamatorio o en estadio temprano, que mida más de 2 cm o tenga ganglios positivos, como parte de un régimen completo de tratamiento, y en combinación con quimioterapia y trastuzumab como tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadio temprano con HER2 y riesgo alto de recidiva.
Cáncer de mama con recidiva locorregional
Se añadió texto para indicar que, en las pacientes con RE positivos, el cociente de riesgos instantáneo (CRI) para la SSE para la quimioterapia versus sin quimioterapia fue de 0,29, mientras que para las pacientes sin RE, el CRI fue de 1,07. La interacción entre quimioterapia y el estado de RE con respecto a la SSE fue significativa (se citó a Wapnir et al. como referencia 13).
Se revisó el texto para indicar que este ensayo apoya la consideración de administrar quimioterapia adyuvante después de la resección completa de una recidiva locorregional aislada de cáncer de mama para pacientes con tumores con RE.
Cáncer de mama metastásico
Se revisó el texto para indicar que la FDA aprobó el uso de los inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas (CDK) tanto para el tratamiento de primera línea como de línea posterior para el cáncer de mama en estadio avanzado con receptor hormonal positivo y HER2 negativo. También se añadió que, en la actualidad, se dispone de tres inhibidores CDK4/6 orales: palbociclib, ribociclib y abemaciclib.
Se revisó el texto para indicar que el ensayo PALOMA-3 es un ensayo de fase III con enmascaramiento doble en el que participaron 521 pacientes de cáncer de mama en estadio avanzado con receptores hormonales positivos y HER2/neu negativos con recaída posterior o progresión de la enfermedad durante la terapia endocrina anterior; las pacientes se asignaron al azar para recibir fulvestrant con placebo o fulvestrant más palbociclib. Las pacientes premenopáusicas y posmenopáusicas fueron aptas para participar. Las pacientes premenopáusicas recibieron goserelina.
La subsección sobre Ribociclib fue objeto de amplia revisión.
La subsección sobre Abemaciclib fue objeto de amplia revisión.
Se añadió la subsección nueva sobre Talazoparib.
Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del cáncer de seno (mama). El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del cáncer de seno (mama) son:
  • Joseph L. Pater, MD (NCIC-Clinical Trials Group)
  • Karen L. Smith, MD, MPH (Johns Hopkins University at Sibley Memorial Hospital)
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

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En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

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PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.
Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del cáncer de seno (mama). Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/seno/pro/tratamiento-seno-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
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Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

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  • Actualización: 19 de febrero de 2019
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