Tratamiento del cáncer de seno (mama) (PDQ®) 2/3 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del cáncer de seno (mama) (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Efectos tóxicos tardíos de la radiación

Los efectos tóxicos tardíos de la radioterapia son poco frecuentes y se pueden reducir al mínimo con las técnicas actuales de administración de la radiación y con una cuidadosa delimitación del volumen a irradiar. Los efectos tardíos de la radiación son los siguientes:

• Neumonitis por radiación. En un análisis retrospectivo de 1624 mujeres tratadas en una sola institución con cirugía conservadora y radiación adyuvante dirigida a la mama, la incidencia general de neumonitis sintomática por radiación fue de 1,0 % después de una mediana de seguimiento de 77 meses.[65] La incidencia de la neumonitis aumentó a 3,0 % con el uso de un campo supraclavicular de radiación y a 8,8 % cuando se administró quimioterapia al mismo tiempo. La incidencia fue de solo 1,3 % en las pacientes que recibieron quimioterapia consecutiva.[65][Grado de comprobación: 3iii]
• Complicaciones cardíacas. El tema sobre si la radiación adyuvante dirigida a la pared torácica izquierda o la mama izquierda, con inclusión de los ganglios linfáticos regionales o sin esta, se relacionaba con un aumento de la mortalidad cardíaca resultó objeto de polémica. En aquellas mujeres tratadas con radioterapia antes de 1980, se observó un aumento en la tasa de muertes cardíacas después de 10 a 15 años, en comparación con mujeres con cáncer de mama que no recibieron radiación o solo recibieron radiación en la mama derecha.[57,66-68] Probablemente, esto se debió a la radiación que recibió el miocardio izquierdo.
  Las técnicas modernas de radioterapia introducidas en la década de 1990 redujeron al mínimo la radiación profunda al miocardio subyacente cuando se utilizó radiación dirigida al lado izquierdo de la pared del tórax o a la mama izquierda. La mortalidad cardíaca disminuyó en forma correspondiente.[69,70]
  En un análisis de los datos del National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER) de 1973 a 1989 en el que se revisó el número de muertes por una enfermedad cardíaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la mama o la pared torácica, se observó que desde 1980 no se produjo un aumento en la tasa de muertes por enfermedad cardíaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la pared torácica izquierda o la mama izquierda.[71,72][Grado de comprobación: 3iB]
• Linfedema del brazo. El linfedema sigue siendo una preocupación importante para la calidad de vida de las pacientes de cáncer de mama. El tratamiento de modalidad única de la axila (cirugía o radiación) se relaciona con una incidencia baja de edema del brazo. La radioterapia axilar en pacientes sometidas a disección axilar puede aumentar el riesgo de edema del brazo. Se presenta edema en 2 a 10 % de las pacientes sometidas a disección axilar sola en comparación con 13 a 18 % en pacientes sometidas a disección axilar y radioterapia adyuvante.[73-75] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Linfedema).
• Plexopatía braquial. La lesión del plexo braquial después de la radiación ganglionar adyuvante es una entidad clínica poco frecuente en pacientes de cáncer de mama. En un estudio realizado por una sola institución utilizando técnicas modernas de radiación, se observó a 449 pacientes de cáncer de mama tratadas con radioterapia postoperatoria dirigida a la mama y los ganglios linfáticos regionales durante 5,5 años para evaluar la tasa de lesiones del plexo braquial.[76] Se utilizó la tomografía computarizada (TC) para hacer un diagnóstico clínico de tal lesión de modo de distinguir la lesión por radiación de la recidiva del tumor. Cuando se administraron 54 Gy en 30 fracciones dirigidas a los ganglios regionales, la incidencia de lesión sintomática al plexo braquial fue de 1,0 %, comparada con 5,9 % cuando se aumentó el tamaño de las fracciones usadas (45 Gy en 15 fracciones).
• Cáncer de la mama contralateral. En un informe se indica un aumento de cáncer de la mama contralateral en las mujeres menores de 45 años que recibieron radioterapia dirigida a la pared torácica después de una mastectomía.[77] No hubo un aumento del riesgo de cáncer en la mama contralateral en las mujeres de 45 años o más que recibieron radioterapia.[78] Se utilizan técnicas que minimizan la dosis de radiación dirigida a la mama contralateral para mantener el riesgo absoluto tan bajo como sea posible.[79]
• Riesgo de segundas neoplasias malignas. La tasa de segundas neoplasias malignas después de la radioterapia adyuvante es muy baja. Los sarcomas en el campo del tratamiento son muy poco frecuentes, con un riesgo a largo plazo de 0,2 % a los 10 años.[80] En las pacientes que no fuman, el riesgo de cáncer de pulmón como resultado de la exposición a la radiación durante el tratamiento es mínimo cuando se usan técnicas modernas de dosimetría. No obstante, las pacientes que fuman pueden tener un pequeño aumento del riesgo de cáncer de pulmón en el pulmón ipsilateral.[81]

Terapia sistémica posoperatoria

El estadio y las características moleculares determinan la necesidad de terapia sistémica adyuvante y la elección de las modalidades empleadas. Por ejemplo, las pacientes con receptores hormonales (RE o RP) positivos recibirán terapia con hormonas. La sobrexpresión de HER2 es una indicación para el uso de trastuzumab adyuvante, por lo general en combinación con quimioterapia. Cuando no están presentes ni la sobrexpresión de HER2 ni los receptores hormonales (es decir, cáncer de mama triple negativo), la terapia adyuvante se apoya en regímenes quimioterapéuticos, que se pueden combinar con abordajes dirigidos en investigación.

Un panel internacional de consenso propuso un sistema de clasificación del riesgo y de opciones de tratamiento con terapia sistémica.[82] Esta clasificación se describe a continuación con algunas modificaciones:

Cuadro 7. Tratamiento sistémico del cáncer de mama en estadio temprano por subtipoa

Subtipo	Opciones de tratamiento	Comentarios
GL = ganglio linfático; HER2 = receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2; RP = receptor de progesterona.
aModificado de Senkus et al.[82]
Similar a luminal A
–Receptor hormonal positivo	Terapia endocrina sola en la mayoría de los casos	Considerar la quimioterapia si:
–HER2 negativo		–Carga tumoral alta (≥4 GL, T3 o más alto)
–RP >20 %
–Ki67 bajo		–Grado 3
Similar a luminal B
–Receptor hormonal positivo	Terapia endocrina con quimioterapia en la mayoría de los casos
–HER2 negativo
–Ki67 alto o RP bajo
HER2 positivo	Quimioterapia con terapia anti-HER2	Utilizar terapia endocrina si también hay un receptor hormonal positivo
		Para tumores con ganglios negativos pequeños, se puede considerar omitir la quimioterapia más terapia anti-HER2
Triple negativo	Quimioterapia	Para tumores con ganglios negativos pequeños, se puede considerar omitir la quimioterapia

La selección de la terapia es más apropiada cuando se basa en el conocimiento del riesgo de individual de recidiva tumoral equilibrado con los riesgos de corto plazo y largo plazo del tratamiento adyuvante. Este enfoque permite a los médicos ayudar a las personas a determinar si los beneficios que se esperan de un tratamiento son razonables para su situación. Las opciones de tratamiento que se describen a continuación se deben modificar según las características de la paciente y del tumor.

Cuadro 8. Opciones de tratamiento sistémico adyuvante para mujeres con cáncer de mama en estadios I, II, IIIA y IIIC operable

Grupo de pacientes	Opciones de tratamiento
RE = receptor de estrógeno; RP = receptor de progesterona.
Premenopáusicas, receptor hormonal positivo (RE o RP)	No se administra tratamiento adicional
	Tamoxifeno
	Tamoxifeno más quimioterapia
	Inhibición del funcionamiento ovárico más tamoxifeno
	Inhibición del funcionamiento ovárico más inhibidor de la aromatasa
Premenopáusicas, receptor hormonal negativo (RE o RP)	No se administra tratamiento adicional
	Quimioterapia
Posmenopáusicas, receptor hormonal positivo (RE o RP)	No se administra tratamiento adicional
	Terapia inicial con inhibidor de la aromatasa o tamoxifeno, seguidos de inhibidor de la aromatasa con quimioterapia o sin esta
Premenopáusicas, receptor hormonal negativo (RE o RP)	No se administra tratamiento adicional
	Quimioterapia

Quimioterapia

Quimioterapia adyuvante desde 1970 a 2000: régimen a base de antraciclinas versus ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo

En el metanálisis del EBCTCG se analizaron 11 ensayos que comenzaron entre 1976 y 1989, en los que se asignó al azar a las mujeres a recibir tratamiento con regímenes en base a antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o epirrubicina) o CMF (ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo [5-FU]). El resultado del análisis general en el que se comparó el régimen CMF y los regímenes que contenían antraciclina indicó una leve ventaja de los regímenes con antraciclina tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusica.[83]

Datos probatorios (regímenes a base de antraciclinas):

1. En el análisis general del EBCTCG se comparó en forma directa los regímenes que contenían antraciclina (en su mayoría 6 meses de 5-FU, epirrubicina y ciclofosfamida [FEC] o fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida [FAC]) con los que contenían CMF (por vía oral [VO] o intravenosa [IV]) en aproximadamente 14 000 mujeres, 64 % de las cuales tenían menos de 50 años.[83]
   • En comparación con CMF, los regímenes a base de antraciclina se relacionaron con una reducción modesta, pero estadísticamente significativa, de 11 % de reducción proporcional del riesgo anual de recidiva de la enfermedad y una reducción de 16 % del riesgo anual de muerte. En cada caso, la diferencia absoluta en los resultados entre los tipos de quimioterapia a base de antraciclina y en CMF fue de aproximadamente 3 % a 5 años y de 4 % a 10 años.[84][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Se debe destacar que se estudiaron pocas mujeres de más de 70 años y no se pudieron alcanzar conclusiones específicas para este grupo de edad.
   • Es importante indicar que estos datos se derivaron de ensayos clínicos en los que las pacientes no se seleccionaron para recibir terapia adyuvante de acuerdo con el estado del receptor hormonal y que los ensayos se iniciaron antes del advenimiento de la terapia con taxano, dosis densas y terapia con base en trastuzumab.[83] Como consecuencia, los datos pueden no reflejar resultados de tratamiento según esquemas de tratamiento en evolución.

Los resultados de los estudios pruebas indican que las características del tumor (es decir, cáncer de mama con ganglios comprometidos con sobrexpresión de HER2/neu) pueden predecir la respuesta al tratamiento con antraciclina.

Datos probatorios (régimen con base en antraciclina para mujeres con amplificación de HER2/neu):

1. Los datos de análisis retrospectivos de ensayos clínicos aleatorizados indican que, en pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos, el beneficio derivado del tratamiento con la dosis estándar versus la dosis más baja de ciclofosfamida, doxorrubicina y 5-FU (CAF),[2] o de la adición de doxorrubicina al régimen adyuvante,[3] se limita a las pacientes cuyos tumores sobreexpresan el HER2/neu.[Grado de comprobación: 1iiA]
2. Se llevó a cabo un análisis retrospectivo del estado del HER2/neu de 710 mujeres premenopáusicas con ganglios positivos para determinar los efectos de la quimioterapia adyuvante con CMF o con ciclofosfamida, epirrubicina y 5-FU (CEF).[85][Grado de comprobación: 2A] Se midió el HER2/neu con hibridación fluorescente in situ, reacción en cadena de la polimerasa y métodos inmunohistoquímicos.
   • El estudio confirmó datos previos que indicaban que la amplificación del HER2/neu se relacionó con una disminución en la supervivencia sin recaída (SSR) y la SG.
   • En las pacientes con amplificación del HER2/neu, la SSR y la SG aumentó con CEF.
   • En ausencia de la amplificación del HER2/neu, tanto el CEF como el CMF resultaron similares con respecto a la SSR (CRI para la recaída = 0,91; IC 95 %, 0,71–1,18; P = 0,049) y con respecto a la SG (CRIpara la muerte = 1,06; IC 95 %, 0,83–1,44; P = 0,68).
3. Se observaron resultados similares en un metanálisis de ocho ensayos aleatorizados (incluso el descrito más arriba) con a 5 354 pacientes de quienes se conocía el estado del HER2, en el que se compararon regímenes con antraciclina y regímenes sin antraciclina.[86]

Quimioterapia adyuvante desde 2000 al presente: el papel de la adición de taxanos a la terapia adyuvante

En varios ensayos se abordaron los beneficios de la adición de taxanos (paclitaxel o docetaxel) a un régimen quimioterapéutico adyuvante con base en antraciclina para mujeres con cáncer de mama con ganglios positivos.

Datos probatorios (adición de un taxano a un régimen con base en antraciclina):

1. En un metanálisis de la literatura médica de 13 estudios, se demostró que la inclusión de un taxano mejoró tanto la SSE como la SG (SSE: CRI, 0,83, IC 95 %, 0,79–0,87, P < 0,001; SG: CRI, 0,85, IC 95 %, 0,79–0,91, P <0,001).[87][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Las diferencias absolutas de supervivencia a 5 años fueron de 5 % para la SSE y de 3 % para la SG en favor de los regímenes que contenían taxano.
   • No hubo diferencias en los beneficios en los subconjuntos de pacientes observadas, definidos mediante el estado ganglionar, el estado de los receptores hormonales o el estado relacionado con la edad o la menopausia. Tampoco se vio una diferencia obvia en cuanto a la eficacia entre estos dos fármacos. Sin embargo, ninguno de los estudios analizados incluyó una comparación directa entre paclitaxel y docetaxel.
2. En un estudio intergrupal estadounidense (CLB-9344 [NT00897026]), se asignó al azar a mujeres con tumores de ganglios positivos a tres dosis de concentraciones de doxorrubicina (60, 75 y 90 mg/m2) y una dosis fija de ciclofosfamida (600 mg/m2) cada 3 semanas durante 4 ciclos. Luego de la quimioterapia AC (doxorrubicina y ciclofosfamida), las pacientes se asignaron al azar por segunda vez a recibir paclitaxel (175 mg/m2) cada 3 semanas durante 4 ciclos versus ningún tratamiento ulterior; las mujeres con tumores positivos al receptor hormonal también recibieron tamoxifeno durante cinco años.[88][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Aunque el incremento de la dosis de doxorrubicina no fue beneficioso, la adición de paclitaxel produjo mejorías estadísticamente significativas en la SSE (5 %) y la SG (3 %).
3. En el ensayo NSABP-B-28 (NCT01420185), se asignó al azar a 3060 mujeres con cáncer de mama con ganglios linfáticos positivos a recibir 4 ciclos de AC posoperatoria o a 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de paclitaxel. Las mujeres menores de 50 años con enfermedad de receptores positivos y todas las mujeres mayores de 50 años recibieron tamoxifeno.[89][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La SSE mejoró significativamente con la adición de paclitaxel (CRI, 0,83; IC 95 %, 0,72–0,96; P = 0,006; SSE a 5 años, 76 vs. 72 %).
   • Sin embargo, la diferencia en SG fue pequeña (CRI, 0,93) y no tuvo importancia estadística (P = 0,46).
4. En el ensayo del Breast Cancer International Research Group (BCIRG-001), se comparó el régimen FAC con el régimen de docetaxel más doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC) en 1491 mujeres con enfermedad con ganglios positivos. Se administraron seis ciclos con cualesquiera de los regímenes como terapia adyuvante posoperatoria.[90,91][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En el grupo TAC hubo una tasa de SSE a 5 años de 75 %, en comparación con una SSE de 68 % en el grupo FAC (P = 0,001).
   • TAC se relacionó con un riesgo de mortalidad general 30 % más bajo (diferencia absoluta de 5 %) que FAC (CRI, 0,70; IC 98 %, 0,53–0,91; P < 0,008).
   • La anemia, la neutropenia, la neutropenia febril y las infecciones fueron más comunes en el grupo de TAC. No hubo defunciones relacionadas con las infecciones en ninguno de los grupos. (Para obtener información sobre la anemia, consultar el sumario del PDQ Fatiga).

En un ensayo intergrupal dirigido por el Eastern Cooperative Oncology Group (E-1199[NCT00004125]) con 4950 pacientes, se compararon con un diseño factorial dos esquemas de administración (uno semanal y otro cada tres semanas) de los dos fármacos (docetaxel vs. paclitaxel) después de dosis estándar de quimioterapia AC administrada cada tres semanas.[92][Grado de comprobación: 1iiA] Los hallazgos del estudio son los siguientes:

• No se observó diferencia en la comparación general entre docetaxel y paclitaxel en relación con la SSE (oportunidad relativa [OR], 1,03 IC 95 %, 0,91–1,16; P =0,61) o entre los esquemas de 1 y 3 semanas (OR 1,06; IC 95 %, 0,94–1,20; P = 0,33).
• Hubo una relación importante entre el fármaco administrado y el esquema tanto para la SSE (0,003) como para la SG (0,01). Por lo tanto, comparado con el paclitaxel administrado cada 3 semanas, el paclitaxel administrado semanalmente mejoró tanto la SSE (OR 1,27; IC 95 %, 1,01–1,57, P = 0,006) como la SG (OR 1,32, IC 95 %, 1,02–1,72, P = 0,01).
• El docetaxel administrado cada 3 semanas fue superior al paclitaxel administrado cada 3 semanas con respecto a la SSE (OR 1,23, IC 95 %, 1,00–1,52, P = 0,02), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa con respecto a la SG (OR 1,13, IC 95 %, 0,88–1,46, P = 0,25).
• El docetaxel administrado semanalmente no fue superior al paclitaxel administrado cada 3 semanas. No se afirmó de antemano que la variación del esquema de administración de los dos fármacos medicamentos tendría efectos opuestos.

Esquema de quimioterapia: densidad de la dosis

Tradicionalmente, la quimioterapia adyuvante para el cáncer de mama se administraba con un esquema trisemanal. En los estudios se buscó determinar si la disminución del período entre los ciclos de quimioterapia podría mejorar los desenlaces clínicos. Los resultados generales de estos estudios apoyan el uso de quimioterapia de dosis densas para mujeres con cáncer de mama negativo para HER2.

Datos probatorios (administración de dosis densas de quimioterapia a mujeres con cáncer de mama negativo para HER2):

1. En el ensayo del U.S. Intergroup (CLB-9741 [NCT00003088]), se comparó mediante un diseño factorial 2 × 2 la administración simultánea de AC seguida de paclitaxel con la administración consecutiva de doxorrubicina, paclitaxel y ciclofosfamida cada 2 semanas con filgrastim o cada 3 semanas, a 2005 pacientes con ganglios positivos.[93][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 68 meses, el tratamiento de dosis densa mejoró la SSE, el criterio principal de valoración en todas las poblaciones de pacientes (CRI, 0,80; P = 0,018), pero no la SG (CRI, 0,85; P = 0,12).[94][Grado de comprobación: 1iiA]
   • No hubo interacción entre densidad y secuencia.
   • La neutropenia grave fue menos frecuente en las pacientes que recibieron regímenes de dosis densas.[95][Grado de comprobación: 1iiA]
2. En un ensayo italiano (NCT00433420) se compararon 2 versus 3 dosis semanales de epirrubicina más ciclofosfamida (con 5-FU o sin este) en un diseño factorial, con un resultado similar al de un ensayo de comparación de grupos en los Estados Unidos; sin embargo, en este ensayo también se demostró una diferencia en la SG.[96]
   • Para la comparación de densidad de la dosis, la SSE a 5 años fue de 81 % (IC 95 % CI, 79–84) en pacientes tratadas cada 2 semanas y de 76 % (IC 95 %, 74–79) en las pacientes tratadas cada 3 semanas (CRI, 0,77; IC 95 %, 0,65–0,92; P = 0,004).
   • Las tasas de SG a 5 años fueron de 94 % (IC 95 %, 93–96) y de 89 % (IC 95 %, 87–91; CRI, 0,65; 0,51–0,84; P = 0,001).[96][Grado de comprobación: 1iiA]
3. En un metanálisis de dosis densas versus dosis estándar, se incluyeron datos de 8 ensayos con más de 17 188 pacientes.[97]
   • Las pacientes que recibieron dosis densas de quimioterapia tuvieron mejor SG (CRI, 0,86; IC 95 %, 0,79–0,93; P = 0,0001) y SSE (CRI, 0,84; IC 95 %, 0,77–0,91; P < 0,0001) que aquellas tratadas con el esquema convencional. Se observó un beneficio de SG estadísticamente significativo en pacientes con tumores RE negativos (CRI, 0,8; P = 0,002) pero no en aquellas con cáncer de mama con RE positivos (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,82–1,05; P = 0,25).
4. En un estudio aleatorizado de fase III, con enmascaramiento doble (NCT01519700) se demostró la ausencia de inferioridad para la duración de la neutropenia grave de un biosimilar al filgrastim, EP2006, en comparación con el producto autorizado en los Estados Unidos.[98][Grado de comprobación: 1iDiv]

Docetaxel y ciclofosfamida

El docetaxel y la ciclofosfamida componen un régimen aceptable de quimioterapia adyuvante.

Datos probatorios (docetaxel y ciclofosfamida):

1. El régimen de docetaxel y ciclofosfamida (TC) comparado con AC (doxorrubicina y ciclofosfamida) se estudió en 1016 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadio I o estadio II. Las pacientes se asignaron al azar a recibir cuatro ciclos de TC o AC como terapia adyuvante posquirúrgica.[99,100][Grado de comprobación: 1iiA]
   1. A los 7 años, se demostró que cuatro ciclos de TC fueron superiores al régimen AC estándar tanto para la SSE como para la SG.[100]
      • La SSE fue significativamente superior con TC que con AC (81 vs. 75 %, CRI, 0,74; IC 95 %, 0,56–0,98; P = 0,033).
      • La SG fue significativamente superior con TC que con AC (87 vs. 82 %, CRI, 0,69; IC 95 %, 0,50–0,97; P = 0,032).
   2. Con TC, las pacientes presentaron menos efectos cardiotóxicos con TC que con AC, pero más mialgia, artralgia, edema y neutropenia febril.[99]

Sincronización de la quimioterapia posoperatoria

El momento óptimo para iniciar la terapia adyuvante no está claro. En un estudio retrospectivo de observación se notificó lo siguiente:

1. En un estudio de una sola institución de pacientes con cáncer de mama en estadio temprano diagnosticado entre 1997 y 2011, se reveló que las demoras en la iniciación de la quimioterapia adyuvante afectan adversamente los resultados de supervivencia.[101][Grado de comprobación: 3iiiA]
   • El comienzo de la quimioterapia 61 días o más después de la cirugía se relacionó con desenlaces adversos entre pacientes de cáncer de mama en estadio II (supervivencia sin recaída a largo plazo: CRI, 1,20; IC 95 %, 1,02–1,43) y cáncer de mama en estadio III (SG: CRI, 1,76; IC 95 %, 1,26–2,46; SSR: CRI, 1,34; IC 95 %, 1,01–1,76; y supervivencia sin recaída a largo plazo: CRI, 1,36; IC 95 %, 1,02–1,80).
   • Las pacientes con tumores de cáncer de mama triple negativo (CMTN) y aquellas con tumores positivos para HER-2 tratadas con trastuzumab que comenzaron con la quimioterapia 61 días o más después de la cirugía tuvieron una peor supervivencia (CMTN: CRI, 1,54; IC 95 %, 1,09–2,18; positivo para HER2: CRI, 3,09; IC 95%, 1,49–6,39) que aquellas que iniciaron el tratamiento en los primeros 30 días después de la cirugía.
   • Debido a las debilidades y limitaciones de este diseño de estudio, el momento óptimo para iniciar la quimioterapia adyuvante permanece poco claro.

Efectos tóxicos de la quimioterapia

La quimioterapia adyuvante se relaciona con varios efectos tóxicos bien caracterizados que varían de acuerdo con los fármacos específicos utilizados en cada régimen. Los efectos tóxicos más comunes son los siguientes:

• Náuseas y vómitos.
• Mielodepresión.
• Alopecia.
• Mucositis.

Los efectos tóxicos menos frecuentes, pero graves, son los siguientes:

• Insuficiencia cardíaca (si se utiliza una antraciclina).
• Complicaciones tromboembólicas.[102]
• Menopausia precoz.[103]
• Segunda neoplasia maligna (leucemia).[104-106]

(Consultar el sumario del PDQ Náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento; para obtener información sobre mucositis, consultar el sumario del PDQ Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello; para obtener información sobre síntomas relacionados con la menopausia precoz, consultar el sumario del PDQ Sofocos y sudores nocturnos).

Sin embargo, el uso de regímenes con antraciclina —en particular, aquellos que contienen un aumento en la dosis de ciclofosfamida— se relacionó con un riesgo acumulado de leucemia aguda de 0,2 a 1,7 % a los 5 años.[104,105] Este riesgo aumenta a más de 4 % en pacientes que reciben dosis acumuladas altas de epirrubicina (>720 mg/m2) y ciclofosfamida (>6,300 mg/m2).[106]

Se notificó que se puede presentar deterioro cognitivo después de la administración de algunos regímenes quimioterapéuticos.[107] No obstante, se carece de datos de estudios prospectivos aleatorizados sobre este tema.

En el metanálisis del EBCTCG, se reveló que las mujeres que recibieron quimioterapia adyuvante combinada tuvieron una reducción de 20 % (desviación estándar = 10) en la probabilidad anual de presentar cáncer en la mama contralateral.[84] Esta pequeña reducción proporcional se tradujo en un beneficio absoluto cuya significación estadística fue solo marginal, pero que indicó que la quimioterapia no aumenta el riesgo de enfermedad contralateral. Además, el análisis no mostró ningún aumento de significación estadística de defunciones atribuidas a otros cánceres o a causas vasculares entre las mujeres asignadas al azar a recibir quimioterapia.

Cáncer de mama HER2/neu negativo

Para el cáncer de mama HER2/neu negativo, no hay un solo régimen de quimioterapia adyuvante que se considere estándar o superior a otro. Las opciones preferidas de tratamiento varían entre instituciones, regiones geográficas y médicos.

Algunos de los datos más importantes sobre el beneficio de la quimioterapia adyuvante se obtuvieron del EBCTCG, que revisa los datos de los ensayos globales de cáncer de mama cada cinco años. En el metanálisis de 2011 del EBCTCG, en el que se comparó un régimen de quimioterapia adyuvante con base en antraciclina con ningún tratamiento, se reveló una mejora significativa del riesgo de recidiva (RR, 0,73; IC 95 %, 0,68–0,79), una reducción significativa de la mortalidad por cáncer de mama (RR, 0,79; IC 95 %, 0,72–0,85) y una reducción significativa de la mortalidad general (RR, 0,84; IC 95 %, 0,78–0,91), que se tradujo en una ganancia absoluta de la supervivencia de 5 %.[108]

Cáncer de mama triple negativo

El CMTN se define como la ausencia de tinción de RE, RP y HER2/neu. El CMTN es insensible a algunas de las terapias más eficaces disponibles para el tratamiento del cáncer de mama, incluso la terapia dirigida a HER2 como la de trastuzumab y las terapias endocrinas como las de tamoxifeno o los inhibidores de la aromatasa.

Quimioterapia combinada

La quimioterapia combinada citotóxica administrada en dosis densas o un esquema metronómico, continúa siendo el tratamiento estándar para los CMTN en estadio temprano.[109]

Datos probatorios (quimioterapia neoadyuvante en una dosis densa o un esquema metronómico para CMTN):

1. En un análisis prospectivo, se estudió a 1118 pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante en una sola institución; de ellas, 255 (23 %) tenían CMTN.[110][Grado de comprobación 3iiDiv]
   • En el estudio, se observó que las pacientes de CMTN presentaban tasas más altas de respuesta patológica completa (RPC) que la de las pacientes sin CMTN (22 vs. 11 %; P = 0,034). La mejora de las tasas de RPC pueden ser importantes debido a que, en algunos estudios, la RPC se relaciona con mejores desenlaces a largo plazo.

Derivados del platino

En la actualidad, los derivados del platino surgieron como fármacos de interés para el tratamiento del CMTN. Sin embargo, no hay una función establecida para añadirlas al tratamiento del CMTN en estadio temprano fuera del entorno de un ensayo clínico. En un ensayo al que se trató a 28 mujeres con CMTN en estadio II o III con cuatro ciclos de cisplatino neoadyuvante, se obtuvo una tasa de RPC de 22 %.[111][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En un ensayo clínico aleatorizado, CALGB-40603 (NCT00861705), se evaluó el beneficio de añadir carboplatino al paclitaxel y quimioterapia con doxorrubicina más ciclofosfamida en el entorno adyuvante. En el ensayo Triple Negative Trial(NCT00532727) se evalúa la administración de carboplatino versus docetaxel en el entorno de la enfermedad metastásica. Estos ensayos ayudarán a definir la función de los derivados del platino en el tratamiento del CMTN.

Inhibidores poli (ADP ribosa) polimerasa (PARP)

Los inhibidores poli (ADP ribosa) polimerasa (PARP) están en evaluación en ensayos clínicos para pacientes con mutaciones BRCA y pacientes de CMTN.[112] Los PARP son una familia de enzimas que participan en múltiples procesos celulares, como la reparación de ADN. Debido a que el CMTN comparte muchas características clinicopatológicas con los cánceres de mama con mutaciones BRCA, en el que habitan mecanismos disfuncionales para la reparación del ADN, es posible que la inhibición de PARP junto con la pérdida de reparación del ADN por vía de mecanismos dependientes del BRCA, pueda producir una letalidad sintética y un aumento de la mortalidad celular.

Cáncer de mama HER2/neu positivo

Opciones de tratamiento para el cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano:

El tratamiento estándar del cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano es 1 año de terapia adyuvante con trastuzumab.

Trastuzumab

En varios ensayos clínicos de fase III se abordó la función del anticuerpo contra HER2/neu, trastuzumab, como terapia adyuvante para pacientes de cánceres con sobrexpresión del HER2. Los resultados de los estudios confirman el beneficio de la terapia adyuvante con trastuzumab administrada durante 12 meses.

Datos probatorios (duración de la terapia con trastuzumab):

1. En el ensayo Herceptin Adjuvant (HERA) (BIG-01-01 [NCT00045032]), se examinó si la administración de trastuzumab era efectiva como tratamiento adyuvante para el cáncer de mama HER-2 positivo si se administraba después de terminar el tratamiento primario. Para la mayoría de las pacientes, el tratamiento primario fue un régimen de quimioterapia con antraciclina administrado antes o después de la operación, más radioterapia regional local o sin esta. El trastuzumab se administró cada tres semanas dentro de las siete semanas de completarse el tratamiento primario.[113][Grado de comprobación: 1iiA] Las pacientes se asignaron al azar a 1 de 3 grupos de estudio:
   • Observación (n = 1693).
   • Admnistración de trastuzumab durante 1 año (n = 1694).
   • Admnistración de trastuzumab durante 2 años (n = 1694).
   De las pacientes del grupo de 1 año de administración de trastuzumab versus el grupo de observación, con una mediana de edad de 49 años, alrededor de 33 % tenía enfermedad con ganglios negativos y casi 50 % presentaba enfermedad con receptores hormonales (RE y RP) negativos.[114]
   1. Administración de trastuzumab durante 1 año versus observación:
      • Luego de una mediana de seguimiento de 11 años,[114] se encontró que la administración durante 1 año de trastuzumab mejoró la SSE (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,68–0,86; SSE a 10 años, 72 vs. 66 %; P < 0,0001), pese al cruce de grupo de 52 % de las pacientes en observación.
      • La admnistración durante 1 año de trastuzumab también mejoró la SG (CRI, 0,74; IC 95%, 0,64–0,86; SG a 12 años, 79 vs. 73 %; P < 0,0001).[114][Grado de comprobación: 1iiA]
   2. Administración de trastuzumab durante 1 año versus 2 años:
      • Luego de una mediana de seguimiento de 11 años, no hubo un beneficio de 1 año adicional de trastuzumab para la SSE (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,89–1,17).
   3. Se presentaron episodios cardíacos sintomáticos en 1 % de las pacientes del grupo de trastuzumab y en 0,1 % de las pacientes en el grupo de observación.
2. En el análisis combinado de los ensayos NSABP-B-31 (NCT00004067) e Intergroup NCCTG-N9831 (NCT00005970), el trastuzumab se administró semanalmente en forma simultánea o inmediatamente después del componente de paclitaxel del régimen AC con paclitaxel.[115,116][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Se confirmaron los resultados de HERA en un análisis conjunto de los dos estudios, con una inscripción combinada de 3 676 pacientes. Se observó una mejoría significativamente alta de la SSE (CRI, 0,48; P < 0,001; SSE a 3 años = 87 vs. 75 %), así como una mejoría significativa de la SG (CRI, 0,67; P = 0,015; SG a 3 años, 94,3 % en el grupo de trastuzumab vs. 91,7 % en el grupo de control; SG a 4 años = 91,4 en el grupo de trastuzumab vs. 86,6 % en el grupo de control).[115]
   • Las pacientes tratadas con trastuzumab experimentaron una SSE más prolongada, con un riesgo menor de 52 % de un episodio de SSE (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,39–0,59; P < 0,001), que corresponde a una diferencia absoluta en la SSE de 11,8 % a los 3 años y de 18 % a los 4 años. El riesgo de recidiva a distancia fue 53 % más bajo en las pacientes tratadas con trastuzumab (CRI, 0,47; IC 95 %, 0,37–0,61; P < 0,001) y el riesgo de muerte 33 % más bajo (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,48–0,93; P = 0,015).[115]
   • En un análisis actualizado con una mediana de seguimiento de 8,4 años, la adición de trastuzumab a la quimioterapia condujo a una mejora relativa de 37 % en la SG (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,54–0,73; P < 0,001) y un aumento de la tasa de SG a 10 años de 75,2 a 84 %.[117]
3. En el ensayo BCIRG-006 (NCT00021255), 3222 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano y sobrexpresión de HER 2, se asignaron al azar a recibir AC seguido de docetaxel (AC-T), AC seguido de docetaxel más trastuzumab (AC-T más trastuzumab) o docetaxel, carboplatino, más trastuzumab (TCH, un régimen sin antraciclina).[118][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Se observó un beneficio significativo en la SSE y la SG en ambos grupos tratados con trastuzumab, en comparación con el grupo de control que no recibió trastuzumab.
   • Para las pacientes que recibieron AC-T más trastuzumab, la tasa de SSE a 5 años fue de 84 % (CRI para la comparación con AC-T = 0,64; P < 0,001), y la tasa de SG fue 92 % (CRI, 0,63; P < 0,001). Para las pacientes que recibieron TCH, la tasa de SSE a 5 años fue de 81 % (CRI, 0,75; P = 0,04), y la tasa de SG fue de 91 % (CRI, 0,77; P = 0,04). El grupo de control presentó una tasa de SSE de 75 % y una tasa de SG de 87 %.
   • Los autores indicaron que no hubo diferencia significativa en la SSE o la SG entre los dos regímenes que contenían trastuzumab. Sin embargo, el estudio no estuvo potenciado para detectar la equivalencia entre los dos regímenes que contenían trastuzumab.
   • Las tasas de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) y disfunción cardiaca fueron significativamente más altas en el grupo que recibió AC-T más trastuzumab, que en el grupo que recibió TCH (P < 0,001).
   • Estos hallazgos del ensayo plantean la pregunta de si se necesitan las antraciclinas como tratamiento adyuvante del cáncer de mama con sobrexpresión del HER 2. El grupo que recibió trastuzumab-AC mostró una ventaja pequeña, aunque sin significación estadística, en comparación con el grupo sometido a TCH.
   • Este ensayo sustenta el uso de TCH como opción de régimen adyuvante para mujeres con cáncer de mama en estadio temprano que sobreexpresa HER 2, particularmente en aquellas preocupadas por los efectos cardiotóxicos.
4. En el estudio Finland Herceptin (FINHER), se evaluó el efecto de un ciclo mucho más corto de trastuzumab. En este ensayo, 232 mujeres menores de 67 años con cáncer de mama con ganglios positivos o con cáncer de mama de riesgo alto (tamaño del tumor > 2 cm) con ganglios negativos y sobrexpresión de HER-2 recibieron nueve infusiones semanales de trastuzumab simultáneamente con docetaxel o vinorelbina seguidos de FEC.[119][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 3 años, el riesgo de recidiva o muerte se redujo de manera significativa en las pacientes que recibieron trastuzumab (CRI, 0,41; P = 0,01; IC 95 %, 0,21–0,83; SSE a 3 años, 89 vs. 78 %).
   • La diferencia en la SG (CRI, 0,41) no fue estadísticamente significativa (P = 0,07; IC 95 %, 0,16–1,08).
5. En contraste, en otro estudio reciente no se logró demostrar que seis meses de trastuzumab adyuvante no fueron inferiores a 12 meses de tratamiento.[120][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La tasa de SSE a 2 años fue de 93,8 % (IC 95 %, 92,6–94,9) en el grupo de 12 meses y de 91,1 % (89,7–92,4) en el grupo de 6 meses (CRI, 1,28; IC 95 %, 1,05–1,56; no inferioridad, P = 0,29).
   • Se observaron resultados similares en un ensayo aleatorizado multicéntrico más numeroso dirigido por el Hellenic Oncology Research Group.[121][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En consecuencia, la duración estándar de la terapia adyuvante con trastuzumab continúa siendo de 12 meses.

En varios estudios, se evaluó el uso de trastuzumab subcutáneo (SC) en los entornos neoadyuvante y adyuvante.

Efectos cardiotóxicos del trastuzumab adyuvante

En múltiples estudios se notificaron episodios cardíacos relacionados con el trastuzumab adyuvante. Los resultados más importantes de los estudios son los siguientes:

• En el ensayo HERA (BIG-01-01), se presentó insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) grave (clase III–IV de la New York Heart Association) en 0,6 % de las pacientes tratadas con trastuzumab.[113] Se presentó ICC sintomática en 1,7 % de las pacientes en el grupo de trastuzumab y en 0,06 % de las pacientes en el grupo de observación.
• En el ensayo NSABP-B31 (NCT00004067), 31 de 850 pacientes del grupo de trastuzumab presentaron episodios cardíacos sintomáticos confirmados en comparación con 5 de 814 pacientes en el grupo de control.[122] La incidencia acumulada durante 3 años de episodios cardíacos en las pacientes tratadas con trastuzumab fue de 4,1 %, en comparación con 0,8 en las pacientes del grupo de control (IC 95 %, 1,7–4,9 %).
• En el ensayo NCCTG-N9831, se notificaron 39 episodios cardíacos en los tres grupos en el transcurso de 3 años. La incidencia acumulada a los 3 años de episodios cardíacos en el grupo A (sin trastuzumab) fue de 0,35 %, 3,5 % en el grupo B (trastuzumab seguido de paclitaxel) y 2,5 % en el grupo C (trastuzumab simultáneo con paclitaxel).
• En el ensayo AVENTIS-TAX-GMA-302 (BCIRG 006) (NCT00021255), se detectaron episodios cardíacos clínicamente sintomáticos en 0,38 % de las pacientes del grupo de AC/docetaxel (AC-D), 1,87 % del grupo de AC/docetaxel/trastuzumab (AC-DH) y 0,37 % del grupo de docetaxel/carboplatino/trastuzumab (DCbH).[123] También hubo una incidencia estadísticamente significativa más alta de disminución asintomática continua y persistente en la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) en el grupo de AC-DH que en los grupos de AC-D o DCbH.
• En el ensayo FINHER, ninguna de las pacientes que recibieron trastuzumab presentó episodios cardíacos clínicamente significativos. De hecho, se preservó la FEVI en todas las mujeres que recibieron trastuzumab, pero el número de pacientes que lo recibieron fue muy bajo.[119]

Lapatinib

El lapatinib es una molécula pequeña inhibidora de la tirosina cinasa, que tiene capacidad de inhibición dual del receptor del factor de crecimiento epidérmico y el HER2. No se dispone de datos que sustenten el uso de lapatinib como parte del tratamiento adyuvante del cáncer de mama HER2/neu positivo en estadio temprano.

Datos probatorios (contra el uso de lapatinib para el cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano):

1. En el ensayo Adjuvant Lapatinib and/or trastuzumab Treatment Optimization (ALTTO) [NCT00553358], se investigó la función del lapatinib (ya sea en combinación, en secuencia o en comparación con el trastuzumab o como una alternativa de este) en el entorno adyuvante.[124][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En el análisis principal, en el momento de una mediana de seguimiento de 4,5 años (intervalo, 1 día–6,4 años) se observó 16 % de reducción en el CRI de la SSE en el grupo de lapatinib con trastuzumab en comparación con el grupo de trastuzumab solo (555 episodios de SSE; CRI, 0,84; IC 97,5 %, 0,70–1,02; P = 0,048), que no fue estadísticamente significativo en el umbral de significación 0,025.
   • El CRI para la SSE para la comparación de superioridad de trastuzumab a lapatinib versus trastuzumab solo en la población con intención de tratar fue de 0,96 (IC 97,5 %, 0,80–1,15; P = 0,61).
   • La SG a 4 años fue de 95 % en el grupo de lapatinib con trastuzumab, de 95 % para el grupo de trastuzumab a lapatinib y de 94 % para el grupo de trastuzumab solo. El CRI para la SG fue de 0,80 (IC 95 %, 0,62–1,03; P = 0,078) para la comparación entre lapatinib con trastuzumab y el trastuzumab solo, y de 0,91 (IC 95 %, 0,71–1,16; P = 0,433) para la comparación de trastuzumab a lapatinib versus trastuzumab solo.
   • El componente lapatinib-versus-trastuzumab del estudio se cerró debido a que, en el análisis intermedio, el CRI para la SSE fue de 1,52 en favor del trastuzumab solo y se excluyó la ausencia de inferioridad.
   • La terapia combinada de lapatinib con trastuzumab también empeoró la diarrea de grado 3 (15 vs. 1 %), el exantema de grado 3 (5 vs. 1 %) y episodios hepatobiliares adversos de grado 3 (3 vs. 1 %) en comparación con el trastuzumab solo.

Pertuzumab

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítopo definido en el dominio extracelular del receptor HER2 e inhibe la dimerización. Se evaluó su uso en combinación con el trastuzumab en un ensayo aleatorizado del entorno posoperatorio.

Datos probatorios (pertuzumab):

1. En el ensayo Breast Intergroup (BIG) participaron 4805 mujeres con células cancerosas positivas al HER2 en un estudio de comparación enmascarada durante 12 meses de trastuzumab con un placebo versus 12 meses de trastuzumab con pertuzumab, que se administró junto con quimioterapia estándar y terapia hormonal.[125]
   • En el momento del análisis final del criterio principal de valoración (cáncer de mama, SSR), hubo una diferencia significativa a favor del régimen combinado (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,66–1,00; P = 0,045; SSE invasiva a 3 años, 94,1 vs. 93,2 %).
   • No hubo diferencias estadísticamente significativas en la SG en el primer análisis provisional para este criterio de valoración.
   • Las pacientes que recibieron pertuzumab presentaron más diarrea de grado 3 (9,8 vs. 3,7 %) y fue más probable que padecieran de insuficiencia cardiaca (0,6 vs. 0,2 %).

Neratinib

El neratinib es un inhibidor irreversible de la tirosina cinasa de HER1, HER2 y HER4, que la FDA aprobó para la terapia adyuvante prolongada de pacientes con cáncer de mama positivo al HER2 en estadio temprano, después de la terapia con trastuzumab.

Datos probatorios (neratinib):

1. En el ensayo ExteNET (NCT00878709), se investigó la inocuidad y eficacia de la administración de neratinib adyuvante durante 12 meses a pacientes con cáncer de mama positivo al HER2 en estadio temprano (n = 2840) que terminaron su terapia neoadyuvante con trastuzumab hasta 2 años antes de la aleatorización. Las pacientes recibieron 240 mg diarios de neratinib oral o un placebo durante 1 año.[126][Grado de comprobación: 1iiA]
   • El criterio principal de valoración fue la SSE invasiva.
   • Luego de una mediana de seguimiento de 5,2 años (amplitud intercuartil, 2,1–5,3), las pacientes del grupo de neratinib tuvieron muchos menos episodios de SSE invasiva que las del grupo de placebo (grupo de neratinib, 116 episodios vs. grupo de placebo, 163 episodios; CRI estratificado, 0,73; IC 95 %, 0,57–0,92; P = 0,0083). La SSE invasiva a 5 años fue de 90,2 % (IC 95 %, 88,3–91,8) en el grupo de neratinib y de 87,7 % (IC 95 %, 85,7–89,4) en el grupo de placebo.[127]
   • Los datos de SG no son definitivos.
   • Los episodios adversos más comunes de grado 1/2 fueron diarrea (55 % con neratinib vs. 34 % con placebo), náuseas (41 vs. 21 %), fatiga (25 vs. 20 %), vómitos (23 vs. 8 %) y dolor abdominal (22 vs. 10 %). En la ficha técnica de la FDA se recomienda usar loperamida profiláctica durante los primeros 56 días del tratamiento y después, cuando sea necesario, para controlar la diarrea.
   • Los episodios adversos más comunes de grados 3 a 4 fueron diarrea (40 % con neratinib vs. 2 % con placebo). Todos los otros episodios adversos de grado 3 a 4 se presentaron en 2 % o menos de las pacientes.

Cáncer de mama con receptor hormonal positivo

Muchas de las pruebas presentadas en las siguientes secciones sobre tratamiento de mujeres con enfermedad con receptor hormonal positivo se consideraron en la directriz de la American Society of Clinical Oncology que describe varias opciones para el manejo de estas pacientes.[128] Se ha demostrado que la terapia endocrina adyuvante durante 5 años disminuye de forma sustancial los riesgos de recidiva locorregional y distante, de cáncer de mama contralateral y de muerte por cáncer de mama.

No queda en claro cuál es la duración óptima de la terapia endocrina, si bien predominan los datos probatorios para su uso durante al menos 5 años. En un metanálisis de 88 ensayos clínicos con 62 923 mujeres con cáncer de mama con receptor hormonal positivo sin enfermedad después de 5 años de terapia endocrina, se observó un riesgo de recidiva tardía constante durante el período entre los 5 y 20 años posteriores al diagnóstico.[129][Grado de comprobación: 3iiiD] El riesgo de recidiva distante se correlacionó con el riesgo del tumor original (T) y el estado del ganglio linfático (N), que osciló entre 10 y 41 %.

Tamoxifeno

El tamoxifeno ha mostrado ser beneficioso para las mujeres con cáncer de mama con receptores hormonales positivos.

Datos probatorios (tamoxifeno para el cáncer de mama con receptores hormonales positivos en estadio temprano):

1. El EBCTCG llevó a cabo un metanálisis del tratamiento sistémico del cáncer de mama temprano por medio de métodos terapéuticos hormonales, citotóxicos o biológicos en ensayos aleatorizados que incluyeron a 144 939 mujeres con cáncer de mama en estadio I o estadio II. Un análisis que incluyó información sobre 80 273 pacientes en 71 ensayos de tamoxifeno adyuvante se publicó en 2005.[83][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En este análisis, se encontró que las ventajas del tamoxifeno se limitaron a las mujeres con tumores de mama con receptores hormonales positivos o de estado desconocido. En estas mujeres, las reducciones absolutas en 15 años relacionadas con cinco años de uso fueron de 12 % para la recidiva de y 9 % para la mortalidad.
   • La asignación de aproximadamente 5 años de tamoxifeno adyuvante reduce la tasa anual de mortalidad por cáncer de mama en 31 %; en gran medida, independientemente de la administración de quimioterapia o de la edad (<50 años, 50 a 69 años, ≥70 años), el estado del RP u otras características del tumor.
   • En el metanálisis, también se confirmó el beneficio del tamoxifeno adyuvante en mujeres premenopáusicas con receptores hormonales positivos. Las mujeres menores de 50 años obtuvieron un grado de beneficio con 5 años de tamoxifeno semejante al obtenido por las mujeres de más edad. Además, la reducción proporcional tanto de la recidiva como la de mortalidad relacionada con el uso del tamoxifeno fue semejante en las mujeres con cáncer de mama y ganglios negativos o positivos, aunque la mejora absoluta de supervivencia a 10 años fue mayor en el grupo de cáncer de mama con ganglios positivos (5,3 vs. 12,5 % con 5 años de uso).
2. Se encontraron resultados similares en el ensayo IBCSG-13-93.[130] De 1246 mujeres con enfermedad en estadio II, solo las mujeres con enfermedad con receptores hormonales positivos se beneficiaron del tamoxifeno.

En el metanálisis del EBCTCG y varios otros ensayos aleatorizados amplios, se abordó la duración óptima del uso del tamoxifeno.[83,131-134] Se observó que 10 años de terapia con tamoxifeno son superiores a períodos más cortos de esta terapia.

Datos probatorios (duración de la terapia con tamoxifeno):

1. Los resultados del metanálisis del EBCTCG demostraron que 5 años de tamoxifeno fueron superiores a períodos más cortos. Se notificaron los siguientes resultados:[83]
   • Se observó una ventaja altamente significativa del uso de tamoxifeno durante 5 años versus 1 o 2 años de tamoxifeno con respecto al riesgo de recidiva (reducción proporcional de 15,2 %; P < 0,001) y una ventaja menos significativa con respecto a la mortalidad (reducción proporcional de 7,9 %; P = 0,01).
2. En un seguimiento a largo plazo del ensayo Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter (ATLAS [NCT00003016]), se demostró que 10 años de terapia con tamoxifeno fueron superiores a 5 años de esta terapia. Entre 1996 y 2005, se asignó al azar a 12 894 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano a recibir 10 o 5 años de terapia con tamoxifeno. Se notificaron los siguientes resultados:[134][Grado de comprobación: 1iiA]
   1. Los resultados del estudio revelaron que 10 años de tamoxifeno redujeron el riesgo de recidiva de cáncer de mama (617 recidivas con 10 años de tamoxifeno vs. 711 recidivas con 5 años de tamoxifeno; P = 0,002), reducción de la mortalidad por cáncer de mama (331 defunciones con 10 años de tamoxifeno vs. 397 defunciones con 5 años de tamoxifeno; P = 0,01) y reducción de la mortalidad general (639 defunciones con 10 años de tamoxifeno vs. 722 defunciones con 5 años de tamoxifeno; P = 0,01).
   2. Es de destacar que, desde el momento del diagnóstico original de cáncer de mama, los beneficios de 10 años de la terapia fueron menos extremos antes que después del año 10. A los 15 años desde el momento del diagnóstico, la mortalidad por cáncer de mama fue de 15 % a los 10 años y de 12,2 % a los 5 años.
   3. En comparación con 5 años, 10 años de terapia con tamoxifeno aumentaron los siguientes riesgos:
      • RR de émbolo pulmonar, 1,87 (IC 95 %, 1,13–3,07, P = 0,01).
      • RR de accidente cerebrovascular, 1,06 (IC 95 %, 0,83–1,36).
      • RR de cardiopatía isquémica, 0,76 (IC 95 %, 0,6–0,95, P = 0,02).
      • RR de cáncer de endometrio RR, 1,74 (IC 95 %, 1,30–2,34, P = 0,0002). Se debe notar que el riesgo acumulado de cáncer de endometrio durante los años 5 a 14 desde el diagnóstico de cáncer fue de 3,1 % para las mujeres que recibieron 10 años de tamoxifeno versus 1,6 % para las mujeres que recibieron 5 años de tamoxifeno. La mortalidad para los años 5 a 14 fue de 12,2 versus 15 para una reducción absoluta de la mortalidad de 2,8 %.
   Los resultados del ensayo ATLAS indican que, para las mujeres que continuaron siendo premenopáusicas después de recibir tamoxifeno adyuvante durante 5 años, la continuación del tamoxifeno por 5 años más fue beneficiosa.[134] Las mujeres que comenzaron su menopausia después de 5 años de tamoxifeno, también se pueden tratar con IA. (Para obtener más información, consultar la sección Inhibidores de la aromatasa en la sección de este sumario sobre Tratamiento del receptor hormonal positivo).

Tamoxifeno y quimioterapia

Según los resultados de un análisis del EBCTCG, la administración de tamoxifeno a mujeres sometidas a quimioterapia adyuvante no atenúa el beneficio de la quimioterapia.[83] Sin embargo, la administración simultánea de tamoxifeno con quimioterapia es menos eficaz que la administración consecutiva.[135]

Ablación ovárica, tamoxifeno y quimioterapia

Las pruebas indican que la ablación ovárica sola no es un sustituto eficaz de otras terapias sistémicas.[136-140] Más aún, no se ha encontrado que la adición de ablación ovárica a la quimioterapia o el tamoxifeno mejoren significativamente los resultados.[138,140-143]

Datos probatorios (tamoxifeno más inhibición del funcionamiento ovárico):

1. En el estudio más grande (SOFT [NCT00066690]) realizado para analizar la adición de ablación ovárica al tamoxifeno con quimioterapia o sin esta, se asignó al azar a 2033 mujeres premenopáusicas (53 % de las cuales habían recibido antes quimioterapia) a recibir tamoxifeno o tamoxifeno más inhibición ovárica con triptorelina o ablación con cirugía o radioterapia.[144][Grado de comprobación: 1iiDii]
   1. Tras el informe inicial, con una mediana de seguimiento de 5,6 años, no hubo una diferencia significativa en el desenlace primario con respecto a la SSE, (CRI, 0,83; IC 95 %, 0,66–1,04; P = 0,10); la SSE a 5 años fue de 86 % en el grupo de tamoxifeno más inhibición ovárica versus 84,7 % en el grupo de tamoxifeno solo. Sin embargo, en los resultados actualizados tras una mediana de seguimiento de 8 años, se demostró mejora de la SSE con tamoxifeno e inhibición ovárica comparados con el tamoxifeno solo (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,62–0,93, P = 0,009); la SSE a 8 años fue de 83,2 % en el grupo de tamoxifeno e inhibición ovárica versus 78,9 % en el grupo de tamoxifeno solo. Además, mejoró la SG a 8 años con tamoxifeno e inhibición ovárica comparados con el tamoxifeno solo (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,48–0,92; P = 0,01); la SG a 8 años fue de 93,3 % en el grupo de tamoxifeno e inhibición ovárica versus 91,5 % en el grupo de tamoxifeno solo.
      A pesar de que al principio los resultados generales fueron desfavorables, el análisis de subgrupos indicó un beneficio con la inhibición ovárica en las mujeres que se sometieron a quimioterapia y luego siguieron siendo premenopáusicas. Sin embargo, los resultados del seguimiento a 8 años no demostraron heterogeneidad en el efecto del tratamiento según se administrara quimioterapia, aunque las recidivas fueron más frecuentes entre las pacientes que recibieron quimioterapia.

Inhibidores de la aromatasa

Mujeres premenopáusicas

Los inhibidores de la aromatasa (IA) se compararon con el tamoxifeno en mujeres premenopáusicas en quienes se inhibió o destruyó el funcionamiento ovárico. Los resultados han sido contradictorios.

Pruebas (comparación de un IA con tamoxifeno en mujeres premenopáusicas):

1. En un estudio (NCT00295646), 1803 mujeres que recibían goserelina se asignaron al azar a un ensayo de diseño factorial 2 × 2 en el que se comparó anastrozol y tamoxifeno, con ácido zoledrónico o sin este.[145]
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 62 meses, no hubo diferencia en la SSE (CRI, 1,08; IC 95 %, 0,81–1,44; P = 0,59).
   • La SG fue superior con el tamoxifeno (CRI, 1,75; IC 95 %, 1,08–2,83; P = 0,02).
2. En dos estudios sin enmascaramiento que se analizaron de forma conjunta (TEXT[NCT00066703] y SOFT [NCT00066690]), el exemestano también se comparó con el tamoxifeno en 4690 mujeres premenopáusicas sometidas a inhibición ovárica.[146]
   1. El uso de exemestano produjo una diferencia significativa en la SSE (CRI, 0,77; IC 95 %, 0,67–0,90; P < 0,001; SSE a 8 años, 86,8 % en el grupo de exemestano e inhibición ovárica vs. 82,8 % en el grupo de tamoxifeno e inhibición ovárica).[146][Grado de comprobación: 1iDii]
   2. La tasa a 8 años de ausencia de recidiva a distancia también fue más alta en el grupo de exemestano e inhibición ovárica (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,66–0,96; P = 0,02); la tasa a 8 años de ausencia de recidiva a distancia fue de 91,8 % en el grupo de exemestano e inhibición ovárica versus 89,7 % en el grupo de tamoxifeno e inhibición ovárica.
   3. Pese a las mejoras de la SSE y de ausencia de recidiva a distancia, no se observó diferencia en la SG con el uso de exemestano combinado con inhibición ovárica versus el uso de tamoxifeno combinado con inhibición ovárica (CRI, 0,98; IC 95 %, 0,79–1,22; P = 0,84; SG a 8 años, 93,4 % en el grupo de exemestano e inhibición ovárica vs. 93,3 % en el grupo de tamoxifeno e inhibición ovárica).[146][Grado de comprobación: 1iiA
   4. En un informe de seguimiento sobre las diferencias en CDV entre el grupo de exemestano e inhibición ovárica versus el grupo de tamoxifeno e inhibición ovárica, se observó lo siguiente (las diferencias citadas a continuación fueron todas significativas en el valor de P < 0,001 y se presentaron en pacientes que recibieron quimioterapia o no la recibieron):[147]
      • Las pacientes que recibieron tamoxifeno más inhibición del funcionamiento ovárico se vieron más afectadas por sofocos y sudores durante 5 años que aquellas que recibieron exemestano más inhibición del funcionamiento ovárico, aunque estos síntomas mejoraron.
      • Las pacientes que recibieron exemestano más inhibición del funcionamiento ovárico notificaron más sequedad vaginal, mayor pérdida de interés sexual y dificultades para excitarse que las pacientes que recibieron tamoxifeno más inhibición del funcionamiento ovárico; estas diferencias se mantuvieron con el paso del tiempo.
      • Las pacientes que recibieron tamoxifeno más inhibición del funcionamiento ovárico sufrieron un aumento de dolor óseo y articular más pronunciado, particularmente en el corto plazo, que las pacientes que recibieron tamoxifeno más inhibición del funcionamiento ovárico.
      • Los cambios en los indicadores generales de CDV desde el principio fueron pequeños y similares entre los grupos de tratamiento durante 5 años.[147][Grado de comprobación: 1iC]

Mujeres posmenopáusicas

En las mujeres posmenopáusicas, el uso de la IA en secuencia con tamoxifeno o como un sustituto de este ha sido objeto de múltiples estudios, cuyos resultados se han resumido en un metanálisis de datos individuales de pacientes.[148]

Tratamiento inicial

Pruebas (IA vs tamoxifeno como tratamiento inicial para mujeres posmenopáusicas):

1. En un ensayo aleatorizado grande con 9366 pacientes, se comparó el uso del IA anastrozol y la combinación de anastrozol con tamoxifeno, y el tamoxifeno solo como tratamiento adyuvante para pacientes posmenopáusicas con enfermedad con ganglios linfáticos negativos y positivos. La mayoría (84 %) de las pacientes en el estudio tenían receptores hormonales positivos. Algo más de 20 % habían recibido quimioterapia.[149]; [150][Grado de comprobación: 1iDii]
   • Con una mediana de seguimiento de 33,3 meses, no se observaron beneficios para la SSE en el grupo de combinación en relación con el tamoxifeno solo.[149]
   • Sin embargo, las pacientes del grupo de anastrozol tuvieron una SSE significativamente más larga (CRI = 0,83) que aquellas del grupo de tamoxifeno. En un análisis llevado a cabo después de una mediana de seguimiento de 100 meses entre las pacientes con receptores hormonales positivos, la SSE fue significativamente más larga en las pacientes que recibieron anastrozol (P = 0,003) (CRI, 0,85; IC 95 %, 0,76–0,94), pero la SG no había mejorado (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,86–1,11; P = 0,7).[150]
   • Las pacientes que recibieron tamoxifeno presentaron con mayor frecuencia cáncer de endometrio y accidentes cerebrovasculares, mientras que las pacientes que recibieron anastrozol tuvieron más fracturas. La frecuencia de infartos de miocardio fue similar en ambos grupos. Con excepción del aumento continuado de frecuencia de cáncer de endometrio en el grupo de tamoxifeno, estas diferencias no se mantuvieron en el período posterior al tratamiento.[150]
2. En un ensayo grande aleatorizado con enmascaramiento doble, con 8010 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, se comparó el uso de letrozol contra el de tamoxifeno administrado continuamente durante 5 años o con el cambio de grupo al otro medicamento a los 2 años.[151] En un análisis de actualización del International Breast Cancer Study Group (IBCSG-1-98[NCT00004205]) se notificaron los resultados en 4922 de las mujeres que habían recibido tamoxifeno o letrozol durante 5 años en el momento de una mediana de seguimiento de 51 meses.[152][Grado de comprobación: 1iDii]
   • La SSE fue significativamente superior en las pacientes tratadas con letrozol (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,71–0,95; P = 0,007; SSE a 5 años = 84,0 vs. 81,1 %).
   • La SG no fue significativamente diferente en las pacientes tratadas con letrozol (CRI, 0,91; IC 95 %, 0,75–1,11; P = 0,35).
3. En un metanálisis de ensayos múltiples en los que participaron 9885 mujeres, el riesgo de recidiva a 10 años fue de 19,1 % en el grupo de IA versus 22,7 % en el grupo de tamoxifeno (RR, 0,80; IC 95 %, 0,73–0,88; P < 0,001). La tasa general de mortalidad a 10 años también se redujo de 24,0 a 21,3 % (RR, 0,89; IC 95 %, 0,8–0,97; P = 0,01).[148][Grado de comprobación: 1A]

Tamoxifeno e inhibidor de la aromatasa consecutivos versus tamoxifeno durante cinco años

En varios ensayos y metanálisis se examinó el efecto de cambiar a anastrozol o exemestano hasta completar un total de 5 años de tratamiento después de 2 a 3 años de tamoxifeno.[153-155] Las pruebas, como se describen a continuación, indican que la administración de tamoxifeno e inhibidor de la aromatasa consecutivos es superior a seguir recibiendo tamoxifeno durante 5 años.

Datos probatorios (tamoxifeno e IA consecutivos vs. tamoxifeno durante 5 años):

1. Se realizaron dos ensayos consecutivos realizados por el mismo grupo en el que participaron 828 pacientes y se notificaron juntos; en un ensayo se usó aminoglutetimida como IA y en el otro ensayo se usó anastrozol. Después de una mediana de seguimiento de 78 meses, se observó una mejora en la mortalidad por todas las causas en los grupos de IA (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,42–0,88; P = 0,007).[155][Grado de comprobación: 1iiA]
2. Otros dos ensayos se notificaron juntos.[154] Se asignó al azar a un total de 3224 pacientes luego de 2 años de tamoxifeno para continuar con tamoxifeno por un total de 5 años o tomar anastrozol durante 3 años. Hubo una diferencia significativa en la supervivencia sin complicaciones (SSC) (CRI, 0,80; 95 %, P = 0,0009), pero no en la SG (SG a 5 años, IC, 97 % para el grupo que cambió vs. IC, 96 % para el grupo de tamoxifeno solo; P = 0,16).[155][Grado de comprobación: 1iDii]
3. En un ensayo aleatorizado grande con enmascaramiento doble (EORTC-10967 [ICCG-96OEXE031-C1396-BIG9702]) (NCT00003418) con 4742 pacientes, se comparó el uso continuo de tamoxifeno con un cambio a exemestano por un total de 5 años de tratamiento en mujeres habían tomado tamoxifeno durante de 2 a 3 años.[156][Grado de comprobación: 1iDii]
   • Luego del segundo análisis interino planificado, cuando la mediana de seguimiento de las pacientes fue de 30,6 meses, se revelaron los resultados debido a una diferencia significativamente alta (P < 0,005) en la SSE (CRI, 0,68) en favor del grupo de exemestano.[156]
   • Después de una mediana de seguimiento de 55,7 meses, el CRI de la SSE fue de 0,76 (IC 95 %, 0,66–0,88; P = 0,001) en favor del exemestano.[157][Grado de comprobación: 1iA]
   • Después de 2,5 años de la asignación al azar, menos de 3,3 % de las pacientes del grupo de exemestano experimentaron un incidente de SSE (IC 95 %, 1,6–4,9). El CRI para la SG fue de 0,85 (IC 95 %, 0,7–1,02; P = 0,08).[157]

En un metanálisis de seis ensayos en los que participaron 11 798; la tasa de recidiva a 10 años se redujo de 19 a 17 % en los grupos que recibieron IA (RR, 0,82; IC 95 %, 0,75–0,91; P= 0,0001). La mortalidad general a 10 años fue de 17,5 % en el grupo de tamoxifeno y de 14,6 % en el grupo de IA (RR, 0,82; IC 95 %, 0,73–0,91; P = 0,0002).[148][Grado de comprobación: 1A]

Tamoxifeno e inhibidor de la aromatasa consecutivos durante cinco años versus un inhibidor de la aromatasa durante cinco años

Las pruebas indican que no hay un beneficio del uso consecutivo de tamoxifeno y un IA durante 5 años sobre un IA durante 5 años.

Datos probatorios (tamoxifeno y un IA consecutivos durante 5 años vs. un IA durante 5 años):

1. En un ensayo aleatorizado numeroso con 9779 pacientes, se comparó la SSE de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo con receptores hormonales positivos entre el tratamiento inicial seguido de tamoxifeno durante 2,5 a 3 años seguido de exemestano por un total de 5 años versus exemestano solo por 5 años. Los criterios principales de valoración fueron las SSE a los 2,75 años y a los 5,0 años.[158][Grado de comprobación: 1iDii]
   • La SSE a 5 años fue de 85 % en el grupo consecutivo y 86 % en el grupo de exemestano solo (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,88–1,08; P = 0,60).
2. De modo similar, en el ensayo IBCSG 1-98 (NCT00004205), se compararon dos grupos consecutivos con el uso de 5 años de letrozol.[159][Grado de comprobación: 1iDii]
   • No hubo diferencia en la SSE cuando los dos grupos de administración consecutiva se compararon con la administración de letrozol durante 5 años (CRI de letrozol a tamoxifeno, 1,06; IC 95 %, 0,91–1,23; P = 0,45 y CRI de tamoxifeno a letrozol, 1,07; IC 95 %, 0,92–1,25; P = 0,36).
3. En el ensayo FATA-GIM3 (NCT00541086), que no se incluyó en el metanálisis, se compararon 2 años de tamoxifeno seguidos de 3 años de administración de uno de tres IA con 5 años de un IA. No se encontró una diferencia significativa en la SSE a 5 años entre los dos abordajes (88,5 % por cambio de IA; 89,8 % por IA desde el principio; CRI, 0,89; IC 95 %, 0,73–1,08; P = 0,23).[160]

En un metanálisis de los ensayos en el que se incluyó a 12 779 pacientes, la tasa de recidiva a 7 años se redujo ligeramente de 14,5 % a 13,8 % en los grupos que recibieron un IA durante 5 años (RR, 0,90; IC 95 %, 0,81–0,99; P = 0,045). La mortalidad general a 7 años fue de 9,3 % en los grupos de tamoxifeno seguido por IA y de 8,2 % en los grupos de IA solo (RR, 0,89; IC 95 %, 0,78–1,03; P = 0,11).[148][Grado de comprobación: 1A]

Un inhibidor de la aromatasa versus otro durante cinco años

1. La actividad androgénica leve del exemestano estimuló la realización de un ensayo aleatorizado en el que se evaluó si el exemestano podría ser preferible al anastrozol en términos de su eficacia (es decir, la SSC) y la toxicidad, como tratamiento inicial para las mujeres posmenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama con receptores hormonales positivos.[161][Grado de comprobación: 1iiA] En el ensayo MA27 (NCT00066573), se asignó al azar a 7576 mujeres posmenopáusica a recibir anastrozol o exemestano durante 5 años.
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 4,1 años, no se observó diferencia en la eficacia (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,87–1,18; P = 0,86).[161][Grado de comprobación: 1iiD]
   • Los dos tratamientos no fueron significativamente diferentes en términos de efecto en las tasas de densidad mineral ósea o de fracturas.[162][Grado de comprobación: 1iiD]
2. En el estudio Femara Versus Anastrozole Clinical Evaluation (FACE [NCT00248170]), 4136 pacientes con enfermedad con receptores hormonales positivos se asignaron al azar a recibir letrozol o anastrozol.[163]
   • No hubo diferencia significativa en la SSE (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,80–1,07; P = 0,3150) en el momento del análisis final que se hizo cuando se llegó a 709 de los 959 episodios previstos.
   • No se encontraron diferencias importantes en los episodios adversos entre los grupos.
3. En el ensayo FATA-GIM3, se asignó al azar a 3697 pacientes con enfermedad con RH positivos a uno de tres IA, ya sea durante 5 años o después de 2 años de tamoxifeno. No se notó una diferencia significativa en la SSE a 5 años (90,0 % para anastrozol, 88,0 % para exemestano y 89,4 % para letrozol; P = 0,24) entre los tres IA.[160]

Cambio a un inhibidor de la aromatasa después de 5 años de tamoxifeno

Las pruebas, como se describen a continuación, indican que el cambio de un IA después de 5 años de tamoxifeno es superior a la interrupción del tamoxifeno en ese momento.

1. En un ensayo amplio aleatorizado con enmascaramiento doble (CAN-NCIC-MA17[NCT00003140]) con 5187 pacientes, se comparó el uso de letrozol versus un placebo en mujeres posmenopáusicas con receptores hormonales positivos que recibieron tamoxifeno durante aproximadamente 5 años (intervalo, 4,5–6,0).[164][Grado de comprobación: 1iDii]
   • Después del primer análisis interino planificado, cuando la mediana de seguimiento de las pacientes en el estudio fue de 2,4 años, se revelaron los resultados porque hubo una diferencia altamente significativa (P < 0,008) en la SSE (CRI, 0,57) en favor del grupo que recibió letrozol.[164]
   • Después de 3 años de seguimiento, 4,8 % de las mujeres del grupo que recibió letrozol presentaron enfermedad recidivante o nuevos tumores primarios comparadas con 9,8 % de las mujeres del grupo que recibió el placebo (IC 95 % para la diferencia, 2,7–7,3 %). Debido a que el estudio se desenmascaró tempranamente, no se dispondrá de datos comparativos a largo plazo sobre los riesgos y beneficios del letrozol en este entorno.[165,166]
   • En un análisis actualizado en el que se incluyeron todos los episodios antes de desenmascararse el estudio, se confirmaron los resultados del análisis interino.[167] Además, se encontró una mejora estadísticamente significativa en la SSE a largo plazo en las pacientes que recibieron letrozol (CRI, 0,60; IC 95 %, 0,43–0,84; P = 0,002). Aunque no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la población total en estudio, las pacientes con ganglios linfáticos positivos que recibieron letrozol también experimentaron una mejora estadísticamente significativa de la SG, (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,38–0,98; P = 0,04), aunque el valor de P no se corrigió para comparaciones múltiples.
2. El ensayo NSABP B-33 (NCT00016432) que se diseñó para comparar 5 años de exemestano con placebo después de 5 años de tamoxifeno se interrumpió de modo prematuro cuando se dispuso de los resultados del ensayo CAN-NCIC-MA17. En el momento del análisis, 560 de las 783 pacientes que se asignaron al azar a recibir exemestano siguieron usando el fármaco y 344 de las 779 pacientes asignadas al azar a recibir un placebo se habían cambiado al grupo de exemestano.[168][Grado de comprobación: 1iDii]
   • En un análisis por intención de tratar del criterio principal de valoración SSE, no se demostró un beneficio significativo del exemestano (CRI, 0,68; P = 0,07).

Duración de la terapia con inhibidores de la aromatasa

No queda en claro cuál es la duración óptima de la terapia con inhibidores de la aromatasa (IA), si bien predominan los datos probatorios para el uso de la terapia endocrina durante al menos 5 años. En un metanálisis de 88 ensayos clínicos con la participación de 62 923 mujeres con cáncer de mama con receptor hormonal positivo sin enfermedad después de 5 años de terapia endocrina (tamoxifeno o IA), se observó un riesgo de recidiva tardía constante durante el período entre los 5 y 20 años posteriores al diagnóstico.[129][Grado de comprobación: 3iiiD]

Datos probatorios relacionados con la prolongación de la terapia endocrina más allá de los 5 años de la terapia adyuvante con IA inicial:

1. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III, se evaluó el efecto de la administración de 5 años adicionales de letrozol versus placebo en 1918 mujeres que habían recibido IA durante 5 años.[169] Se incluyó a pacientes que antes se habían sometido a tratamiento con tamoxifeno. Si bien la mayoría de las mujeres del estudio (70,6 %) habían recibido tamoxifeno adyuvante durante 4,5 a 6 años, una proporción importante de ellas (20,7 %) se habían tratado inicialmente con un IA.
   1. En el momento de una mediana de seguimiento de 6,3 años, la SSE, el criterio principal de valoración, mejoró significativamente en las pacientes asignadas al azar a recibir letrozol (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,48–0,91; P = 0,01) y la SSE a 5 años mejoró de 91 a 95 %.[169][Grado de comprobación: 1iDii]
   2. No se observaron diferencias en las tasas de SG (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,73–1,28; P= 0,83). Algunas de las pacientes del grupo de letrozol tuvieron fracturas (14 %), comparadas con las pacientes que tomaron placebo y presentaron fracturas (9 %) (P = 0,001).
   3. Se evaluó la CDV con los instrumentos Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36) and Menopause-Specific QOL (MENQOL). Más de 85 % de las participantes completaron las evaluaciones anuales durante 5 años.
      • No se encontraron diferencias entre los grupos en las cuatro subescalas de MENQOL ni en el puntaje resumido de SF-36.
      • Los puntajes de SF-36 correspondientes al componente emocional y de dolor corporal fueron significativamente peores desde el punto de vista estadístico (P = 0,03) entre las pacientes que recibieron letrozol, pero las diferencias observadas fueron menores que el mínimo de diferencias clínicamente importantes para el instrumento SF-36.
2. En un estudio aleatorizado de fase III se evaluó el efecto de la administración de letrozol por 2,5 años adicionales versus 5 años de letrozol en 1824 mujeres que habían recibido un IA durante 5 años.[170][Grado de comprobación: 1iiDii]
   • La SSE fue similar entre ambos grupos (CRI, 0,92; IC 95 %, 0,74–1,16). El intervalo sin metástasis distante también fue similar (CRI, 1,06; IC 95 % CI, 0,78–1,45).
   • En un análisis de subgrupo no se identificaron a los pacientes que se beneficiaron de la terapia prolongada a 5 años.
   • En este estudio no se demostró que la terapia con IA durante 10 años fuera superior que los 7,5 años de terapia con IA.

Aún no queda en claro la duración óptima de la terapia adyuvante con IA ni tampoco si se debería prolongar por más de 5 años.

Bisfosfonatos

La función de los bisfosfonatos como parte de la terapia adyuvante para el cáncer de mama en estadio temprano no es clara.

Datos probatorios (bisfosfonatos para el tratamiento del cáncer de mama en estadio temprano):

1. Se realizó un metanálisis en el que se incluyó los datos individuales de 18 766 pacientes que participaron en 26 ensayos de bisfosfonatos adyuvantes de cualquier tipo.[171] En general, las reducciones relacionadas con el uso de bisfosfonatos utilizados para tratar la recidiva (RR, 0,94; IC 95 %, 0,87–1,01; 2P = 0,08), la recidiva a distancia (RR, 0,92; IC 95 %, 0,85–0,99; 2P = 0,03) y la mortalidad por cáncer de mama (RR, 0,91; IC 95 %, 0,83–0,99; 2P = 0,04) tuvieron significación limítrofe, pero las reducción de la recidiva ósea fue más definida (RR, 0,83; IC 95 %, 0,73–0,94; 2P = 0,004).
   • En el análisis de subgrupo especificado, el tratamiento no tuvo un efecto aparente entre mujeres premenopáusicas, pero produjo reducciones significativamente altas de recidiva en 11 767 mujeres posmenopáusicas (RR, 0,86; IC 95 %, 0,78–0,94; 2P = 0,002), de recidiva a distancia (RR, 0,82; IC 95 %, 0,74–0,92; 2P = 0,0003), en recidivas óseas (RR, 0,72; IC 95 %, 0,60–0,86; 2P = 0,0002) y en mortalidad por cáncer de mama (RR, 0,82; IC 95 %, 0,73–0,93; 2P = 0,002).[171]

En un ensayo de fase III en curso (NCT01077154), se está examinando la actividad de la sustancia modificadora de los huesos, denosumab, para el cáncer de mama en estadio II y estadio III.

Terapia sistémica preoperatoria

La quimioterapia preoperatoria, también conocida como quimioterapia primaria o neoadyuvante, se ha administrado tradicionalmente a pacientes de cáncer de mama localmente avanzado a fin de reducir el volumen del tumor y permitir una intervención quirúrgica definitiva. Además, la quimioterapia preoperatoria se utiliza para pacientes de cáncer de mama primario operable en estadio II o estadio III. En un metanálisis de múltiples ensayos clínicos aleatorizados se demostró que la quimioterapia preoperatoria se relaciona con SSE y SG idénticas a la administración de la misma terapia en el entorno adyuvante.[172][Grado de comprobación: 1iiA] Según la opinión actual de consenso para el uso de la quimioterapia preoperatoria, se recomienda la terapia con antraciclinas y con base en taxanos; en ensayos prospectivos, se indica que la terapia preoperatoria con antraciclinas y con base en taxanos se relaciona con tasas de respuesta más altas que regímenes alternativos (por ejemplo, antraciclinas solas).[173,174][Grado de comprobación: 1iiDiv]

Una ventaja posible de la terapia sistémica preoperatoria es el aumento de la probabilidad de éxito con la terapia local definitiva en las pacientes que presentan enfermedad localmente avanzada, irresecable. También puede ofrecer beneficio para pacientes cuidadosamente seleccionadas con enfermedad primaria operable al mejorar la probabilidad de conservar la mama y proporcionar información pronóstica cuando se obtiene RPC. En estos casos, se puede informar a la paciente de que hay un riesgo muy bajo de recidiva en comparación con una situación en la que permanece una gran cantidad de enfermedad residual.

La RPC se ha utilizado como un criterio indirecto de valoración de los desenlaces a largo plazo, como SSE, SSC o SG, en ensayos clínicos preoperatorios de cáncer de mama. En un análisis conjunto (CTNeoBC) de 11 ensayos aleatorizados preoperatorios (n = 11 955) se determinó que la RPC definida como la ausencia de cáncer invasivo residual en la mama y los ganglios axilares con la presencia o ausencia de cáncer in situ (ypT0/is ypN0 o ypT0 ypN0), proporcionó una mejor relación con desenlaces mejores que la erradicación de un tumor invasivo solo en la mama (ypT0/is).[175] La RPC no se pudo validar en este estudio como criterio indirecto de valoración de una mejora de la SSC o la SG.[175][Grado de comprobación: 3iiiD] Debido a la estrecha relación de la RPC con desenlaces mucho mejores en pacientes individuales con subtipos más agresivos de cáncer de mama, la FDA apoyó el uso de la RPC como criterio de valoración en ensayos clínicos preoperatorios con pacientes de cáncer de mama en estadio temprano y de riesgo alto.

La radioterapia posoperatoria también se puede omitir en una paciente con ganglios axilares histológicamente negativos después de la terapia preoperatoria, independientemente del estado de los ganglios linfáticos antes de la terapia preoperatoria; esto permite la adaptación del tratamiento a la persona.

Entre las posibles desventajas de este enfoque, se incluye la incapacidad para determinar un estadio patológico exacto después de la quimioterapia preoperatoria. Sin embargo, el conocimiento de la presencia de enfermedad residual puede proporcionar información pronóstica más personalizada, como se señaló más arriba.

Selección de pacientes, estadificación, tratamiento y seguimiento

El manejo multidisciplinario de pacientes sometidas a terapia preoperatoria por un equipo experimentado es esencial para optimizar los siguientes aspectos:

• Selección de pacientes.
• Elección de la terapia sistémica.
• Manejo de la axila y el abordaje quirúrgico.
• Decisión de administrar radioterapia adyuvante.

Las características histológicas del tumor, el grado y el estado de los receptores se evalúan cuidadosamente antes de iniciar la terapia preoperatoria. Es menos probable que las pacientes cuyos tumores tienen características histológicas lobulillares, grado bajo o expresión alta de los receptores hormonales y estado negativo de HER2 respondan a la quimioterapia y se deben considerar para cirugía primaria; en particular, cuando los ganglios son negativos desde el punto de vista clínico. En estos casos, incluso si se administra quimioterapia después de la cirugía, se debe evitar un régimen de tercera generación (a base de antraciclinas o taxanos).

Antes de comenzar con la terapia preoperatoria, quizás se evalúe el alcance de la enfermedad dentro de la mama y los ganglios linfáticos regionales. La estadificación de la enfermedad sistémica incluye los siguientes procedimientos:[176]

• TC del tórax y el abdomen, y una gammagrafía ósea.
• Tomografía por emisión de positrones.

La imaginología inicial de la mama se realiza cuando se desea una terapia para conservar la mama de modo de identificar la localización del tumor y excluir la enfermedad multicéntrica. Las anomalías sospechosas habitualmente se someten a biopsia antes de comenzar el tratamiento y se coloca un marcador en el centro de la(s) mama(s). Toda vez que sea posible, los ganglios linfáticos axilares sospechosos se deben someter a biopsia antes de iniciar el tratamiento sistémico.

No se ha establecido el momento óptimo para realizar una biopsia del ganglio linfático centinela (GLC) a las pacientes sometidas a terapia preoperatoria. Se deben considerar los siguientes aspectos:

• Si los ganglios linfáticos sospechosos son positivos para malignidad al inicio del estudio, se puede realizar una biopsia de ganglio centinela después de la terapia preoperatoria, pero esto se relaciona con una tasa alta de negativos falsos. Si el procedimiento se realiza con tinte radiocoloide y azul, y por lo menos se muestrean dos ganglios (proporciona una tasa de 10,8 % de negativos falsos), entonces se omite la disección del ganglio linfático axilar (DGLA).[177][Grado de comprobación: 2Div]; [178][Grado de comprobación: 3iiD]; [179][Grado de comprobación: 3iiDiv] De otro modo, es aceptable realizar una DGLA en esta circunstancia con base en la posibilidad de ganglios positivos no detectados.
• En pacientes con ganglios negativos desde el punto de vista clínico, se debe realizar la biopsia del GLC antes de la terapia preoperatoria debido a las tasas de negativos falsos que se observaron cuando se realizó después de la terapia preoperatoria.[180] Si la biopsia del GLC es negativa, se puede omitir la DGLA.
• Si la biopsia del GLC se realiza después de la quimioterapia preoperatoria, se debe considera el estado ganglionar clínico inicial y el estado ganglionar patológico después de la quimioterapia al decidir cuándo es necesaria la DGLA. Habitualmente, la DGLA se realiza en el entorno de ganglios positivos.

Cuando se considere administrar terapia preoperatoria, las opciones de tratamiento son las siguientes:

• Para tumores de mama con HER2 negativo, un régimen de quimioterapia a base de antraciclina-taxano.
• Para enfermedad con HER2 positivo, quimioterapia y terapia dirigida a HER2.
• En condiciones ideales, todo el régimen de tratamiento se administra antes de la cirugía.
• Para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, la quimioterapia es una opción. Para aquellas que no pueden recibir quimioterapia, está en investigación el uso de terapia endocrina preoperatoria.
• Para mujeres premenopáusicas con cáncer de mama que responde al tratamiento hormonal, está en investigación la administración de terapia endocrina preoperatoria.

Es necesaria la evaluación clínica frecuente de la respuesta al tratamiento después de comenzar la terapia preoperatoria. También se necesita repetir la evaluación radiográfica si el objetivo quirúrgico es la conservación de la mama. Toda vez que sea posible, las pacientes con enfermedad progresiva durante la terapia preoperatoria pueden pasar a un régimen sin resistencia cruzada o proceder a la cirugía.[181,182] Aunque la transición a un régimen sin resistencia cruzada produce una tasa más alta de RPC que la continuación de la misma terapia, no hay pruebas claras de que otros desenlaces del cáncer de mama mejoran con este abordaje.

Cáncer de mama HER2/neu negativo

En los ensayos más tempranos se examinó si los regímenes basados en antraciclinas utilizadas en el entorno adyuvante prolongarían la SSE y la SG cuando se utilizaban en el entorno preoperatorio. Las pruebas respaldan tasas más altas de la terapia para conservar la mama con el uso de un régimen de quimioterapia preoperatoria con antraciclina que con su uso posoperatorio, pero no se notó ninguna mejora de la supervivencia con la estrategia preoperatoria.

Datos probatorios (régimen preoperatorio con base en antraciclina):

1. Se diseñó un ensayo clínico aleatorizado (NSABP-B-18) para determinar si la combinación preoperatoria de cuatro ciclos de AC prolongaría más efectivamente la SSE y la SG que la misma quimioterapia administrada en el entorno adyuvante.[183-185][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Después de la terapia preoperatoria, 36 % de las pacientes presentaron una respuesta clínica completa.
   • Un mayor número de pacientes tratadas con quimioterapia preoperatoria se pudieron someter a procedimientos para conservar la mama, en comparación con aquellas pacientes en el grupo de quimioterapia posoperatoria (68 vs. 60 %; P = 0,001).
   • Sin embargo, no hubo una diferencia significativa en la SSE, la SSE a largo plazo ni la SG en las pacientes que recibieron la quimioterapia preoperatoria, en comparación con aquellas que recibieron quimioterapia posoperatoria.
2. Del mismo modo, en un ensayo aleatorizado del EORTC (EORTC-10902), no se demostró mejora en la SSE o la SG, pero sí un aumento de la frecuencia de la cirugía conservadora con el uso de quimioterapia preoperatoria en comparación con la quimioterapia FEC posoperatoria.[186][Grado de comprobación: 1iiA]

Para mejorar los resultados observados con AC solo, se añadió un taxano al régimen de quimioterapia. Los siguientes resultados del estudio apoyan la adición de un taxano a un régimen de quimioterapia con base en antraciclina para los tumores de mama HER2 negativos.

Datos probatorios (régimen de quimioterapia a base de antraciclina/taxano):

1. En un esfuerzo por mejorar los resultados observados con AC solo, se realizó el ensayo NSABP (NSABP B-27 [NCT00002707]).[173][Grado de comprobación: 1iiD]
   • La administración de AC preoperatorio seguida de docetaxel se relacionó con una tasa de respuesta clínica completa más alta que la administración de AC solo (63,6 % para AC seguido de docetaxel y 40,1 % para AC solo; P < 0,001); también se observó una tasa de RPC más alta (26,1 % para AC seguido de docetaxel y 13,7 % para el AC solo; P < 0,001).
2. Los datos del NSABP B-27 y el Aberdeen Breast Group Trial sustentan el uso de regímenes con antraciclinas y con base en taxano para mujeres con respuesta inicial o con resistencia relativa a las antraciclinas.[181]
3. También se evaluaron esquemas alternativos con antraciclina/taxano (TAC simultáneo) y parecen tener una eficacia similar al enfoque consecutivo descrito más arriba.[187][Grado de comprobación: 1iiDiv]
4. En el ensayo de fase III GeparSepto (NCT01583426), se investigó un taxano distinto (nab-paclitaxel) para pacientes de cáncer de mama primario sin tratamiento previo.[188] Las pacientes (n = 1229) se asignaron al azar a recibir nab-paclitaxel o paclitaxel durante 12 semanas, seguido de 4 ciclos de epirrubicina y ciclofosfamida (EC). La tasa de RPC fue más alta en el grupo de nab-paclitaxel (233 pacientes, 38 %; IC 95 %, 35–42 %) cuando se la comparó con la tasa del grupo de paclitaxel (174 pacientes, 29 %; IC 95 %, 25–33 %).[188][Grado de comprobación: 1iiDiv]
5. La incorporación de muchos citotóxicos adicionales a los regímenes con antraciclina y con base en taxano no ha ofrecido un beneficio adicional significativo para la conservación de la mama o la tasa de RPC en poblaciones con cáncer de mama no seleccionadas.[189][Grado de comprobación: 1iiDiv]

Sin embargo, se han observado resultados prometedores con la adición de carboplatino a los regímenes de quimioterapia combinada de antraciclina-taxano para pacientes con cáncer de mama triple negativo (CMTN). Son necesarios futuros estudios definitivos que evalúen las variables de supervivencia y la identificación de biomarcadores de respuesta o resistencia antes de que la adición de carboplatino a la quimioterapia estándar preoperatoria se pueda considerar un nuevo estándar de atención.

Datos probatorios (adición de carboplatino a un régimen de quimioterapia con base en antraciclina-taxano para pacientes de CMTN):

1. En el ensayo GeparSixto (NCT01426880), se añadió carboplatino a la pauta básica con base en antraciclina/taxano.[190][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   • En pacientes de CMTN, se observaron tasas de RPC más altas con la adición de carboplatino a la pauta básica con base en antraciclina/taxano que con la de antraciclina/taxano sola (36,9 vs. 53,2 %; P = 0,005).
   • El régimen más intensivo también se relacionó con aumento de toxicidad e interrupciones del tratamiento (39 vs. 48 %).
2. En el ensayo CALGB 40603 (NCT00861705) se comparó el régimen básico de antraciclina/taxano solo con el mismo régimen más carboplatino en pacientes de CMTN en estadio II y estadio III.[191][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   • La tasa de RPC para la mama y la axila fue de 54 % para el grupo del régimen básico de antraciclina/taxano más carboplatino versus 41 % para el grupo del mismo régimen básico solo (P = 0,0029)

Es importante destacar que, en los resultados de los estudios en los entornos adyuvantes y metastásico, no se demostró un beneficio para la SG con la adición de bevacizumab a la quimioterapia versus quimioterapia sola. Sin embargo, la adición de bevacizumab a la quimioterapia preoperatoria se ha relacionado con una tasa de RPC más alta así como un aumento de toxicidad reflejada en hipertensión, toxicidad cardíaca, eritrodisestesia palmoplantar y mucositis (por ejemplo, en NSABP B-40 [NCT00408408] y GeparQuinto[NCT00567554]).[192,193][Grado de comprobación: 1iiDiv] No obstante, no está claro si el modesto beneficio observado se traducirá en una ventaja de supervivencia a más largo plazo.

Cáncer de mama HER2/neu positivo

Tras el éxito en el entorno de tratamiento adyuvante, los informes iniciales de los estudios de fase II indicaron mejoras en las tasas de RPC cuando se añadió trastuzumab, un anticuerpo monoclonal que se une al dominio extracelular de HER2, a los regímenes preoperatorios con base en antraciclina-taxano.[194][Grado de comprobación: 1iiDiv] Esto se confirmó en estudios de fase III.[195,196]

Trastuzumab

Datos probatorios (trastuzumab):

1. En el estudio aleatorizado de fase III NeOAdjuvant Herceptin (NOHA), se asignó al azar a pacientes de cáncer de mama positivo para HER2 localmente avanzado o inflamatorio a someterse quimioterapia preoperatoria con un año de terapia con trastuzumab o sin este.[196][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Con los resultados del estudio, se confirmó que la adición de trastuzumab a la quimioterapia preoperatoria produjo no solamente una mejoría en las respuestas clínicas (87 vs. 74 %) y las respuestas patológicas (mama y axila, 38 vs. 19 %) sino, también, en la SSC, el resultado primario.[196][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Después de una mediana de seguimiento de 5,4 años, el beneficio para la SSE fue de 58 % con la adición de trastuzumab a la quimioterapia (IC 95 %, 48–66) y 43 % (IC 95 %, 34–52) en las pacientes del grupo de quimioterapia. El CRI no ajustado para la SSE entre los dos grupos aleatorizados de HER2 positivo fue de 0,64 (IC 95 %, 0,44–0,93; rango logarítmico bilateral P = 0,016). La SSE se relacionó de modo marcado con la RPC en las pacientes que recibieron trastuzumab.[197]
   • En dos pacientes que recibieron doxorrubicina y trastuzumab simultáneos durante dos ciclos, se presentó insuficiencia cardíaca sintomática. El control cardíaco cuidadoso de la FEVI y la dosis total de doxorrubicina que no excediera de 180 mg/m2 dieron cuenta del número relativamente bajo de disminuciones de FEVI y de solo dos episodios cardíacos. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Efectos cardiotóxicos del trastuzumab adyuvante).[196][Grado de comprobación: 1iiD]
2. En un ensayo de fase III (Z1041 [NCT00513292]), se asignó al azar a pacientes con cáncer de mama HER2/neu positivo operable a recibir trastuzumab consecutivo o simultáneo con el componente de antraciclina (5-FU, epirrubicina, ciclofosfamida) del régimen quimioterapéutico preoperatorio.[198][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   • No hubo una diferencia significativa en la tasa de RPC en la mama entre los grupos (56,5 % consecutivo, 54,2 % simultáneo; diferencia, 2,3 % con IC 95 %, -9,3–13,9).
   • Además, se identificaron disminuciones asintomáticas de FEVI durante la quimioterapia preoperatoria en proporciones similares de pacientes de cada grupo.
   • Se concluyó que la administración simultánea de trastuzumab y antraciclinas no se justifica con base en estos hallazgos.

En un ensayo de fase III (HannaH [NCT00950300]), también se demostró que la farmacocinética y la eficacia del trastuzumab SC preoperatorio no son inferiores a la formulación IV. En este ensayo internacional abierto (n = 596), se asignó al azar a mujeres con cáncer de mama localmente avanzado y operable, o inflamatorio y positivo para HER2a recibir quimioterapia preoperatoria (antraciclina/con base en taxano), con trastuzumab por vía SC o IV cada tres semanas antes de la cirugía. Las pacientes recibieron trastuzumab adyuvante para completar un año de tratamiento.[199][Grado de comprobación: 1iiD] Las tasas de RPC entre los grupos difirieron en 4,7 % (IC 95 %, 4,0–13,4); 40,7 % en el grupo al que se le administró por vía IV versus 45,4 % en el grupo al que se le administró por vía SC, lo que demostró que la formulación por vía SC no es inferior. Todavía no se dispone de los datos relacionados con las diferencias de SSE y SG entre los grupos.

En un ensayo en curso, SafeHer (NCT01566721), se evalúa la inocuidad del trastuzumab SC autoadministrado comparado con el administrado por el médico. El trastuzumab SC está aprobado en Europa para el cáncer de mama en estadios tempranos y avanzados.

También se encuentran en investigación terapias más nuevas dirigidas a HER2 (lapatinib, pertuzumab). Parece que el bloqueo dual del receptor de HER2 produce un aumento de la tasa de RPC; sin embargo, hasta la fecha no se ha demostrado una ventaja para la supervivencia con este abordaje.[200,201]

Pertuzumab

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítopo distintivo en el dominio extracelular del receptor HER2 e inhibe la dimerización. El pertuzumab en combinación con trastuzumab y con quimioterapia o sin esta, se evaluó en dos ensayos clínicos preoperatorios para mejorar las tasas de RPC observadas con trastuzumab y quimioterapia.

Datos probatorios (pertuzumab):

1. En el ensayo no enmascarado y aleatorizado de fase ll NeoSPHERE (NCT00545688),[200] se asignó al azar a 417 mujeres con tumores mayores de 2 cm o con ganglios positivos, y que tenían cáncer de mama HER2 positivo, a uno de cuatro regímenes preoperatorios:[200][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   1. Docetaxel más trastuzumab.
   2. Docetaxel más trastuzumab y pertuzumab.
   3. Pertuzumab más trastuzumab.
   4. Docetaxel más pertuzumab.
   Se observaron los siguientes resultados:
   • Las tasas de RPC fueron de 29 % para docetaxel más trastuzumab, 46 % para docetaxel más trastuzumab y pertuzumab, 17 % para pertuzumab más trastuzumab y 24 % para docetaxel más pertuzumab. Por lo tanto, la tasa más alta de RPC se observó en el grupo de tratamiento preoperatorio con bloqueo dual del HER2 y más quimioterapia.
   • La adición de pertuzumab a la combinación de docetaxel más trastuzumab no pareció aumentar los efectos tóxicos como el riesgo de episodios cardíacos adversos.
   • Pese a la tasa alta de RPC observada con el bloqueo dual de HER2 más quimioterapia, las tasas de SSP y SSE no mejoraron, aunque el ensayo NeoSPHERE no tuvo potencia como para detectar diferencias en la eficacia de los desenlaces a largo plazo.[202]
2. En el ensayo no enmascarado aleatorizado de fase ll TRYPHAENA (NCT00976989), se buscó evaluar la tolerabilidad y la actividad relacionada con el trastuzumab y pertuzumab.[203][Grado de comprobación: 1iiDiv] Se asignó al azar a un total de 225 mujeres con tumores mayores de 2 cm o con compromiso ganglionar positivo y quienes presentaron cáncer de mama operable con progresión local o inflamatorio HER2 positivo a uno de tres regímenes preoperatorios:
   1. FEC simultáneo más trastuzumab más pertuzumab (×3), seguido de docetaxel más trastuzumab más pertuzumab simultáneos.
   2. FEC solo (×3) seguido de docetaxel más trastuzumab más pertuzumab (×3) simultáneos.
   3. Docetaxel y carboplatino simultáneos más trastuzumab más pertuzumab (×6).
   Se observaron los siguientes resultados:
   • La tasa de RPC fue equivalente en los tres grupos de tratamiento: (62 % para FEC simultáneo más trastuzumab más pertuzumab, 57 % para FEC solo seguido de docetaxel más trastuzumab más pertuzumab simultáneos. y 66 % para docetaxel y carboplatino simultáneos más trastuzumab más pertuzumab).
   • Los tres grupos se relacionaron con una incidencia baja de episodios cardíacos adversos de 5 % o menos.

Debido a los resultados en estos estudios, la FDA aprobó por vía rápida el uso de pertuzumab como parte del tratamiento neoadyuvante para mujeres con cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano con tumores de más de 2 cm o con ganglios positivos.

La aprobación del pertuzumab se convirtió después en aprobación común luego de los resultados confirmatorios del ensayo APHINITY (NCT01358877), un ensayo aleatorizado de fase lll de terapia adyuvante en mujeres con cáncer de mama HER2 positivo, en el que se demostró una mejora de la SSE invasiva con la combinación de quimioterapia y la terapia dual dirigida a HER2, con pertuzumab más trastuzumab, en comparación con quimioterapia y trastuzumab solo.[125] El pertuzumab ahora está aprobado tanto en combinación con trastuzumab y quimioterapia para la terapia neoadyuvante del cáncer de mama positivo para HER2 localmente avanzado, inflamatorio o en estadio temprano, que mida más de 2 cm o con ganglios positivos, como parte de un régimen completo de tratamiento y en combinación con quimioterapia y trastuzumab como tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadio temprano y positivo para HER2 con riesgo alto de recidiva.

Lapatinib

Lapatinib es una molécula pequeña inhibidora de la tirosina cinasa capaz de inhibir tanto el receptor del factor de crecimiento epidérmico como el HER2. Los estudios no apoyan el uso de lapatinib en el entorno preoperatorio.

Datos probatorios (contra el uso de lapatinib para el cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano):

1. En el ensayo GeparQuinto (NCT00567554), se examinó el papel del lapatinib en el entorno preoperatorio.[193] En este ensayo de fase III, se asignó al azar a mujeres con cáncer de mama en estadio temprano con HER2 positivo a recibir quimioterapia con trastuzumab o quimioterapia con lapatinib, con la RPC como criterio principal de valoración.[193][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   • La RPC en el grupo de quimioterapia y lapatinib fue significativamente más baja que en el grupo de quimioterapia y trastuzumab (22,7 vs. 30,3 %; P = 0,04).
   • No se notificaron otros criterios de valoración de SSE, SSR y SG.
2. El CALGB 40601 (NCT00770809) fue un ensayo de fase III en el que pacientes de cáncer de mama en estadios II y III con HER2 positivo se asignaron al azar para recibir paclitaxel más trastuzumab, o paclitaxel más trastuzumab más lapatinib. El criterio principal de valoración en este estudio fue la RPC en la mama.[204] [Grado de comprobación: 1iiDiv]
   • La RPC de las pacientes que recibieron paclitaxel más trastuzumab fue de 46 % (IC 95 %, 37–55 %); la RPC de las pacientes que recibieron paclitaxel más trastuzumab más lapatinib fue de 56 % (IC 95 %, 47–65 %; P = 0,13); estos resultados indicaron que no hubo un beneficio con la adición del lapatinib.
3. En el ensayo de fase III NeoALTTO (NCT00553358), se asignó al azar a 455 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano con HER2 positivo (tamaño del tumor >2 cm) a recibir lapatinib preoperatorio, trastuzumab preoperatorio o lapatinib preoperatorio más trastuzumab. Esta terapia anti HER2 se administró sola durante 6 semanas y luego se añadió paclitaxel semanal durante 12 semanas adicionales. El criterio principal de valoración de este estudio fue la RPC.
   • La RPC fue significativamente más alta en el grupo de lapatinib más trastuzumab combinados (51,3 %; IC 95 %, 43,1–59,5), que en el grupo de trastuzumab solo (29,5 %; IC 95 %, 22,4–37,5).
   • No se observó una diferencia significativa en la RPC entre los grupos de lapatinib (24,7 %, IC 95 %, 18,1–32,3) y los grupos de trastuzumab (diferencia, -4,8 %, -17,6–8,2; P = -0,34).
   • En un análisis actualizado de los criterios secundarios de valoración prespecificados de SSC y SG, no se indicó diferencia entre los grupos.[205]

En el ensayo de fase III ALLTO (NCT00490139), se obtuvieron datos más definitivos sobre la eficacia. En este ensayo, se asignó al azar a mujeres a recibir trastuzumab o a trastuzumab más lapatinib en el entorno adyuvante.[124] El ensayo no logró alcanzar el criterio principal de valoración de la SSE. La duplicación de la tasa de RPC que se observó con la adición de lapatinib al trastuzumab en el ensayo NeoALTTO no se tradujo en una mejoría de los resultados de supervivencia en el ensayo ALTTO en el momento de una mediana de seguimiento de 4,5 años. Esto indica que, por ahora, el uso de lapatinib no tiene un papel en los entornos preoperatorio o adyuvante.