jueves, 7 de marzo de 2019

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®) 2/3 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer



Clasificación celular de los tumores neuroblásticos

Los neuroblastomas se clasifican como uno de los tumores infantiles de células azules redondas y pequeñas. Se trata de un grupo heterogéneo de tumores compuestos de agregados celulares con diferentes grados de diferenciación, desde los ganglioneuromas maduros, los ganglioneuroblastomas menos maduros hasta los neuroblastomas inmaduros; ello refleja el potencial maligno variable de estos tumores.[1]
Hay dos sistemas de clasificación celular del neuroblastoma:

International Neuroblastoma Pathology Classification System

El Internacional Neuroblastoma Pathology Classification (INPC) System incluye la evaluación de especímenes tumorales obtenidos antes del tratamiento para determinar las siguientes características morfológicas:[2-6]
  • Volumen de estroma schwanniano.
  • Grado de maduración neuroblástica.
  • Índice de mitosis-cariorrexis de las células neuroblásticas.
Los pronósticos favorables o desfavorables se definen según estos parámetros histológicos y la edad del paciente. En varios estudios, se confirmó la importancia pronóstica de este sistema de clasificación y de los sistemas relacionados en los que se usan criterios similares (consultar el Cuadro 1).[2-4,6]
En el futuro, es probable que el sistema INPC se reemplace con un sistema que no incluya la edad del paciente como parte de la clasificación celular.
Cuadro 1. Evaluación pronóstica de los tumores neuroblásticos según el International Neuroblastoma Pathology Classification (sistema Shimada)a
Clasificación del International Neuroblastoma PathologyClasificación Shimada originalGrupo pronóstico
MKI: índice de mitosis-cariorrexis.
aReproducción autorizada. Derechos de autor © 1999 American Cancer Society. Todos los derechos reservados.[2] Hiroyuki Shimada, Inge M. Ambros, Louis P. Dehner, Jun-ichi Hata, Vijay V. Joshi, Borghild Roald, Daniel O. Stram, Robert B. Gerbing, John N. Lukens, Katherine K. Matthay, Robert P. Castleberry, The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada System), Cancer, volume 86, issue 2, pages 364–72.
bLos subtipos de neuroblastoma se describen en detalle en otra parte.[7]
cSubtipo poco frecuente; particularmente diagnosticado en este grupo de edad. Se necesita más investigación y análisis.
dLos grupos pronósticos de estas categorías de tumores no se relacionan con la edad del paciente.
Neuroblastoma(Estroma schwanniano escaso)bEstroma escaso 
 FavorableFavorableFavorable
 <1,5 añosTumor pobremente diferenciado o en diferenciación y MKI bajos o intermedios  
 1,5–5 añosTumor en diferenciación y MKI bajo  
 DesfavorableDesfavorableDesfavorable
 <1,5 añosa) tumor indiferenciadoc  
b) tumor con MKI alto
 1,5–5 añosa) tumor indiferenciado o pobremente diferenciado  
b) tumor con MKI intermedio o alto
 ≥5 añosTodos los tumores  
Ganglioneuroblastoma, entremezclado(Estroma schwanniano abundante)Estroma abundante y entremezclado (favorable)Favorabled
Ganglioneuroma(Estroma schwanniano dominante)  
 En maduración Bien diferenciado (favorable)Favorabled
 Maduro Ganglioneuroma 
Ganglioneuroma, nodular(Compuesto de estroma schwanniano abundante/estroma dominante y estroma escaso)Nodular con estroma abundante (desfavorable)Desfavorabled
La mayoría de neuroblastomas con amplificación de MYCN en el sistema INPC también tienen características histológicas desfavorables, pero cerca de 7 % tiene características histológicas favorables. De aquellos con amplificación de MYCN y características histológicas favorables, la mayoría no presenta expresión de MYCN, independientemente de la amplificación de este gen y tiene un pronóstico más favorable que quienes no presentan expresión de MYCN.[8]

International Neuroblastoma Risk Group Classification System

En el International Neuroblastoma Risk Group Classification System (INRG) se utilizó un análisis por árbol de decisión para comparar 35 factores pronósticos en más de 8800 pacientes de neuroblastoma en una variedad de ensayos clínicos. En el análisis se incluyeron los siguientes factores histológicos del INCP (sistema Shimada):[9,10]
  • Categoría diagnóstica.
  • Grado de diferenciación.
  • Índice de mitosis-cariorrexis.
Debido a que la edad del paciente se usa en todos los sistemas de estratificación del riesgo, era deseable un sistema de clasificación celular que no empleara la edad del paciente; así, se usaron los criterios histológicos subyacentes en el árbol de decisión final, en lugar de la INPC o la clasificación de Shimada. Los hallazgos histológicos diferenciaron con más claridad los grupos pronósticos al presentar dos subconjuntos de pacientes, como se observa en el Cuadro 2.
Cuadro 2. Diferenciación histológica de subconjuntos del International Neuroblastoma Risk Group Classification Systema
Estadio INSS/Subtipo histológicoNúmero de casosSSC (%)SG (%)
GN = ganglioneuroma; GNB = ganglioneuroblastoma; INSS = International Neuroblastoma Staging System; NB = neuroblastoma; SG = supervivencia general; SSC = supervivencia sin complicaciones.
aAdaptado de Cohn et al.[9]
Estadios 1, 2, 3, 4S del INSS513183 ± 191 ± 1
 GN, en maduración16297 ± 298 ± 2
GNB, entremezclado
NB497083 ± 190 ± 1
GNB, nodular
Estadio 2, 3 del INSS; edad >547 d26069 ± 381 ± 2
 11q normal y en diferenciación1680 ± 16100
anomalía de 11q o indiferenciado4961 ± 1173 ± 11
Los subconjuntos histológicos del INRG se incorporan en el INRG Risk Classification Schema. (Para obtener más información, consultar el Cuadro 6 en la sección Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma de este sumario).
Bibliografía
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  2. Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, et al.: The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada system). Cancer 86 (2): 364-72, 1999. [PUBMED Abstract]
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  6. Teshiba R, Kawano S, Wang LL, et al.: Age-dependent prognostic effect by Mitosis-Karyorrhexis Index in neuroblastoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Dev Pathol 17 (6): 441-9, 2014 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
  7. Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, et al.: Terminology and morphologic criteria of neuroblastic tumors: recommendations by the International Neuroblastoma Pathology Committee. Cancer 86 (2): 349-63, 1999. [PUBMED Abstract]
  8. Suganuma R, Wang LL, Sano H, et al.: Peripheral neuroblastic tumors with genotype-phenotype discordance: a report from the Children's Oncology Group and the International Neuroblastoma Pathology Committee. Pediatr Blood Cancer 60 (3): 363-70, 2013. [PUBMED Abstract]
  9. Cohn SL, Pearson AD, London WB, et al.: The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 27 (2): 289-97, 2009. [PUBMED Abstract]
  10. Okamatsu C, London WB, Naranjo A, et al.: Clinicopathological characteristics of ganglioneuroma and ganglioneuroblastoma: a report from the CCG and COG. Pediatr Blood Cancer 53 (4): 563-9, 2009. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios del neuroblastoma

Evaluación para la estadificación

Aproximadamente 70 % de los pacientes de neuroblastoma presentan enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. Se realiza una evaluación completa de la enfermedad metastásica antes de iniciar el tratamiento. Por lo común, se realizan los estudios descritos a continuación:[1]

Exploración con metayodobencilguanidina

La extensión de la enfermedad metastásica se evalúa mediante una exploración con metayodobencilguanidina (MlBG), que se aplica a todos los sitios de la enfermedad (incluso el tejido blando, la médula ósea y el hueso cortical). Alrededor de 90 % de los neuroblastomas estarán ávidos de MIBG. La exploración con MIBG tiene una sensibilidad y especificidad de 90 a 99 % y la avidez de MIBG se distribuye del mismo modo entre los sitios primarios y metastásicos.[2] Aunque el yodo I 123 (123I) tiene una semivida más breve, se prefiere al 131I por su dosis más baja de radiación, mejor calidad de imágenes, menos toxicidad tiroidea y menor costo. Se utilizan exploraciones por tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fluorodesoxiglucosa para evaluar el grado de la enfermedad en pacientes cuyos tumores no están ávidos de MIBG.[3]
Las imágenes con 123I-MIBG son óptimas para identificar metástasis en el tejido blando y los huesos, y mostraron ser superiores al uso combinado de la TEP con la tomografía computarizada (TEP-TC) en una comparación prospectiva.[4] En una revisión retrospectiva de 132 niños con neuroblastoma, la centellografía ósea con tecnecio Tc 99m-difosfonato de metileno (99mTc-MDP) no logró identificar sitios peculiares de enfermedad metastásica que cambiarían el estadio de la enfermedad o su tratamiento. En la mayoría de los casos se pueden omitir las gammagrafías óseas.[5] Las exploraciones de referencia con MIBG realizadas en el momento del diagnóstico proporcionan un método excelente para vigilar la respuesta de la enfermedad y realizar la vigilancia posterior al tratamiento.[6] En un análisis retrospectivo de exploraciones con 123I-MIBG y TEP emparejadas en 60 pacientes de neuroblastoma recién diagnosticado se demostró que, para los pacientes en estadios 1 y 2 del International Neuroblastoma Staging System (INSS), la exploración por TEP es superior para determinar el grado de la enfermedad primaria y más sensible para detectar masas residuales. En contraste, para la enfermedad en estadio 4, las imágenes con 123I-MIBG fueron superiores para detectar metástasis en la médula espinal y los huesos.[3]
Puntaje Curie y puntaje SIOPEN
Varios grupos han investigado un método semicuantitativo de puntuación para evaluar el alcance de la enfermedad y el valor pronóstico. Los métodos más comunes de puntuación que se utilizan para evaluar la extensión de la enfermedad y la respuesta son los métodos Curie y de la Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma (SIOPEN).
  • Puntaje Curie: el puntaje Curie es un sistema de puntuación semicuantitativa formulado para predecir la extensión y gravedad de la enfermedad ávida de MIBG. El uso del sistema de puntuación Curie fue evaluado como un marcador pronóstico de la respuesta y la supervivencia de neuroblastomas de riesgo alto recién diagnosticados, ávidos de MIBG en estadio 4 (N = 280), tratados por el Children’s Oncology Group (COG) con el protocolo COG-A3973 (NCT00004188). Los pacientes con un puntaje Curie superior a 2 después del tratamiento de inducción tuvieron una supervivencia sin complicaciones (SSC) significativamente más precaria que los pacientes con puntajes inferiores a 2 (SSC a 3 años, 15,4 ± 5,3 % para un puntaje Curie >2 vs. 44,9 ± 3,9 % para un puntaje Curie ≤2; P < 0,001). Un puntaje Curie después de la inducción superior a 2 identificó a una cohorte de pacientes con riesgo más alto de complicaciones, independientemente de otros factores conocidos de neuroblastoma, como edad, estado del MYCN, ploidía, índice de mitosis-cariorrexis y grado histológico.[7]
  • Puntaje SIOPEN: el SIOPEN creó un sistema independiente de clasificación de la exploración con MIBG en el que se divide el cuerpo en 12 segmentos, en lugar de 9 segmentos; se asignan 6 grados, en lugar de 4 grados, de absorción de MIBG en cada segmento. En un estudio retrospectivo de 58 pacientes en estadio 4 del German Pediatric Oncology Group, se comparó el valor pronóstico de los métodos de puntaje Curie y SIOPEN. Un puntaje Curie de 2 o inferior, y un puntaje SIOPEN de 4 o inferior (mejor valor de corte) en el momento del diagnóstico se correlacionaron con mejor SSE y supervivencia general (SG) en comparación con puntajes más altos. Después de 4 ciclos de inducción, aquellos con respuesta completa a MIBG tuvieron mejores desenlaces que aquellos con absorción residual; sin embargo, no hubo una diferencia significativa después de 6 ciclos.[8]

Otras pruebas y procedimientos de estadificación

Otras pruebas y procedimientos que se utilizan para estadificar el neuroblastoma son los siguientes:
  • Aspiración de la médula ósea y biopsia: la médula ósea se evalúa mediante aspiración bilateral de la cresta ilíaca y biopsias con trépano (cilíndrica) para excluir el compromiso de la médula ósea. Para que los especímenes de la biopsia con el trepano se consideren adecuados, deben contener por lo menos 1 cm de médula, excluido el cartílago. Las muestras de médula ósea pueden ser innecesarias para tumores que, de otra forma, están en estadio 1.[9]
  • Evaluación de ganglios linfáticos: se examinan clínicamente los ganglios linfáticos palpables y se confirman histológicamente si resulta indicado para la estadificación.[1] La TC o las imágenes por resonancia magnética (IRM) se usan para evaluar ganglios linfáticos en regiones que no se identifican con facilidad en el examen físico.
  • Exploración con TC e IRM:
    • Las imágenes tridimensionales (3-D) del tumor primario y los sitios posibles de drenaje linfático se obtienen mediante exploraciones por TC o IRM del tórax, el abdomen y la pelvis. En general, las ecografías se consideran subóptimas para hacer mediciones 3-D precisas.
    • Los tumores paravertebrales se pueden diseminar a través de los agujeros neurales para comprimir la médula espinal. Por lo tanto, la IRM de la columna adyacente a cualquier tumor paravertebral es parte de la evaluación para la estadificación.
    • Se realizan una TC o IRM de encéfalo/órbita si están indicados clínicamente mediante examen o una exploración de captación con MlBG.
Se evita la punción lumbar porque la metástasis en el sistema nervioso central (SNC) es poco frecuente en el momento del diagnóstico;[10] además, es posible que las punciones lumbares se relacionen luego con un aumento en la incidencia de metástasis en el SNC.[11]

Sistemas internacionales de estadificación del neuroblastoma

International Neuroblastoma Staging System

El International Neuroblastoma Staging System (INSS) combina ciertas características de cada uno de los sistemas de estadificación utilizados por el Evans y Pediatric Oncology Group (POG),[1,12] y se describe en el Cuadro 3. Esto representó el primer paso hacia la armonización de la estadificación de la enfermedad y la estratificación del riesgo en el ámbito mundial. El INSS es un sistema de estadificación quirúrgica formulado en 1988 y usó el grado de la resección para estadificar a los pacientes. Esto produjo algo de variabilidad en la asignación de estadio en diferentes países debido a las diferencias regionales en la estrategia quirúrgica y, posiblemente, al acceso limitado a cirujanos pediatras experimentados. Como resultado de nuevos avances en la comprensión de las características biológicas y genéticas del neuroblastoma, se estableció un sistema de clasificación de riesgo que incorpora factores biológicos y clínicos, además del estadio INSS para facilitar la asignación al grupo de riesgo y el tratamiento en los estudios del COG.[1,12-14]
Cuadro 3. International Neuroblastoma Staging System
Estadio/grupo pronósticoDescripción
MlBG = metayodobencilguanidina.
Estadio 1Tumor localizado con escisión macroscópica completa, con enfermedad residual microscópica o sin esta; ganglios linfáticos ipsilaterales representativos microscópicamente negativos para el tumor (es decir, los ganglios conectados con el tumor primario y extraídos con este pueden ser positivos).
Estadio 2ATumor localizado con escisión macroscópica incompleta; ganglios linfáticos ipsilaterales representativos no adherentes microscópicamente negativos para el tumor.
Estadio 2BTumor localizado con escisión macroscópica completa o sin esta, con ganglios linfáticos ipsilaterales no adherentes positivos para el tumor. Los ganglios linfáticos contralaterales agrandados deben ser negativos microscópicamente.
Estadio 3Tumor irresecable unilateral, infiltrante más allá de la línea media, con compromiso de los ganglios linfáticos regionales o sin este; o tumor unilateral localizado con compromiso de los ganglios linfáticos regionales contralaterales; o tumor en la línea media con extensión bilateral por infiltración (irresecable) o por compromiso ganglio linfático. La línea media se define como la columna vertebral. Los tumores que se originan en un lado y cruzan la línea media se deben infiltrar hasta la columna vertebral o más allá del lado opuesto de la columna.
Estadio 4Cualquier tumor primario con diseminación hacia ganglios linfáticos distantes, huesos, médula ósea, hígado, piel u otros órganos, con excepción de lo definido para el estadio 4S.
Estadio 4STumor primario localizado, como se define para los estadios 1, 2A o 2B, con diseminación limitada a la piel, el hígado o la médula ósea (por definición, se limita a lactantes menores de 18 meses).[15] El compromiso medular debería ser mínimo (es decir, <10 % de células nucleadas totales identificadas como malignas mediante biopsia de hueso o por aspiración de médula ósea). Un compromiso más extenso de la médula ósea se considerará enfermedad en estadio IV. Los resultados de la exploración con MlBG, en caso de que se efectúe, deberán ser negativos para la enfermedad en la médula ósea.
La agrupación de grupo de riesgo del neuroblastoma del Children’s Oncology Group que incorpora el INSS se describe en la sección Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma de este sumario.
En un estudio de la base de datos del International Neuroblastoma Risk Group, se encontró a 146 pacientes con metástasis a distancia limitada a los ganglios linfáticos, denominada estadio 4N, con tendencia a presentar una enfermedad con características biológicas favorables y un desenlace favorable (SG a 5 años, 85 %), esto indica que se debe considerar un tratamiento menos intensivo.[16]

International Neuroblastoma Risk Group Staging System

El International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) es un sistema de estadificación preoperatoria que se formuló específicamente para el sistema de clasificación INRG (consultar el Cuadro 4). La extensión de la enfermedad se determina por la presencia o ausencia de factores de riesgo definidos mediante imagen (FRDI) o un tumor metastásico en el momento del diagnóstico, antes de cualquier tratamiento o cirugía. Los FRDI son factores quirúrgicos de riesgo, identificados mediante imágenes, que posiblemente harían que la escisión total del tumor fuera riesgosa o difícil en el momento del diagnóstico y aumentara el riesgo de complicaciones quirúrgicas.
Cuadro 4. International Neuroblastoma Risk Group Staging Systema
EstadioDescripción
FRDI= factores de riesgo definidos mediante imágenes; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aAdaptado de Monclair et al.[17]; [18]
L1Tumor localizado que no compromete estructuras vitales como se definen en la lista de FRDIa y confinados en un área específica del cuerpo.
L2Tumor locorregional con presencia de uno o más FRDI.a
MEnfermedad metastásica a distancia (excepto MS).
MSEnfermedad metastásica en niños menores de 18 meses con metástasis confinada en la piel, el hígado o la médula ósea. El tumor primario puede estar en estadios 1, 2 o 3 del INSS.
Los FRDI son los siguientes:[17]
  • Extensión tumoral ipsilateral dentro de dos compartimientos corporales: cuello y tórax; tórax y abdomen; abdomen y pelvis.
  • Infiltración de órganos o estructuras adyacentes: pericardio, diafragma, riñón, hígado, bloque duodeno-pancreático, mesenterio.
  • Encapsulamiento tumoral de vasos sanguíneos mayores: arteria vertebral, yugular interna, vasos subclavios, arteria carótida, aorta, vena cava, vasos torácicos mayores, ramas de la arteria mesentérica superior y sus raíces, eje celíaco y vasos ilíacos.
  • Compresión de la tráquea o los bronquios centrales.
  • Encapsulamiento del plexo braquial.
  • Infiltración del puerto hepático o el ligamento hepatoduodenal.
  • Infiltración de la unión costovertebral entre T9 y T12.
  • Tumor que cruza la escotadura ciática.
  • Tumor que invade el pedículo renal.
  • Extensión del tumor a la base del cráneo.
  • Extensión tumoral intraespinal de tal forma que más de un tercio del canal espinal se encuentra invadido, el espacio leptomeníngeo ha desaparecido o la señal de la médula espinal en la IRM es anómala.
El INRGSS incorporó este sistema de estadificación en un sistema de agrupamiento del riesgo mediante múltiples parámetros en el momento del diagnóstico.[19] (Para obtener más información, consultar el Cuadro 6 en la sección Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma de este sumario).
El INRFSS simplifica los estadios en L1, L2, M o MS (para obtener más información y la lista de los FRDI, consultar el Cuadro 4). Los tumores localizados se clasifican como enfermedad en estadios L1 o L2, según estén presentes uno o más de los 20 FRDI.[17] Por ejemplo, en el caso de compresión de la médula espinal, un FRDI está presente cuando está comprometido más de un tercio del canal espinal en el plano axial, cuando los espacios leptomeníngeos no son visibles o cuando la intensidad de la señal de resonancia magnética de la médula espinal es anómala. La colaboración INRG también definió técnicas para detectar y cuantificar el neuroblastoma en la médula ósea, tanto en el momento del diagnóstico como después del tratamiento. Es posible que la cuantificación de esta enfermedad produzca evaluaciones más exactas de la respuesta al tratamiento, pero todavía no se ha aplicado en ningún ensayo clínico.[20]
Al combinar el INRGSS, las imágenes preoperatorias y los factores biológicos, se asigna a cada paciente a un estadio de riesgo definido que predice el desenlace y determina el enfoque adecuado de tratamiento. El INRGSS tiene valor pronóstico para niños en estadios 1, 2 y 3 del INSS; el estadio L1 tiene una SSC a 5 años de 90 % y una SG de 96 %, versus SSC de 79 % y SG de 89 % para el estadio L2.[17] Sin embargo, el INSS también discrimina entre pacientes en estadio L2 del INRGSS, con estadios 1, 2 y 3 del INSS (sin amplificación de MYCN) con tasas de SSC a 5 años de 94, 81 y 76 %, y tasas de SG a 5 años de 99, 93 y 83 %, respectivamente. En el estudio mencionado, muchos niños con tumores L2 se sometieron a cirugía inicial y presentaron un desenlace significativamente superior al de los niños sometidos a biopsia sola como el procedimiento quirúrgico inicial (SG a 5 años de 93 vs. 83 %).[21] Muchos de los niños inscritos en este último estudio se sometieron a cirugía inicial en contra del protocolo, a pesar de los FRDI y la clasificación L2; estos niños tuvieron un resultado superior (SG a 5 años del 95 vs. 83 %). Sin embargo, estos niños también tuvieron una tasa de complicaciones operatoria de 17 % (vs. 5 %). En los pacientes en estadio L1 sometidos a cirugía primaria, aquellos con complicaciones operatorias, tuvieron una SG más baja (92 vs. 97 %).[21]
En la mayoría de los protocolos internacionales se está empezando a incorporar la recolección y el uso de los FRDI para la estratificación del riesgo y la asignación de tratamiento.[22,23] El COG ha estado recopilando y evaluando los datos del INRGSS desde 2006. En un ensayo del COG que se inició en 2014, se usa el INRGSS junto con el aporte del cirujano para determinar el tratamiento de pacientes con cierta enfermedad localizada y pacientes en estadio 4S. Nótese que el INSS acepta que los pacientes de hasta 12 meses se clasifiquen en estadio 4S, mientras que el INRGSS acepta que pacientes de hasta 18 meses se estadifiquen en estadio MS. El tumor primario en estadio 4S del INSS debe ser estadio 1 o 2 del INSS, mientras que el tumor primario en MS se puede asignar a estadio 3 del INSS. Se anticipa que el uso de una nomenclatura estandarizada contribuirá de modo importante a una estadificación más uniforme y, en consecuencia, facilitará las comparaciones entre ensayos clínicos realizados en diferentes partes del mundo.
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  23. Simon T, Hero B, Benz-Bohm G, et al.: Review of image defined risk factors in localized neuroblastoma patients: Results of the GPOH NB97 trial. Pediatr Blood Cancer 50 (5): 965-9, 2008. [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma

Anteriormente, la mayoría de los niños con neuroblastoma en los Estados Unidos se trataban de acuerdo con el esquema de asignación al grupo de riesgo del Children’s Oncology Group (COG), aunque no fueran parte de un estudio del COG. En el estudio más reciente del COG, se usó el sistema del International Neuroblastoma Risk Group (INRG)para asignar el tratamiento. Debido a que algunos médicos todavía usan el sistema más antiguo para planificar el tratamiento, los tratamientos descritos en este sumario se basan tanto en el sistema INRG como el sistema de estratificación de riesgo del COG. En el sistema INRG, cada niño se asigna a un grupo según la presencia de factores de riego definidos mediante imágenes y metástasis. (Para obtener más información consultar la lista de factores de riesgo definidos mediante imagen [FRDI]) en la sección Información sobre los estadios del neuroblastoma de este sumario). En los ensayos clínicos del COG en curso, se incorporó el International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) en lugar del International Neuroblastoma Staging System (INSS). En el sistema previo de riesgo del COG, cada niño se asignaba a un grupo de riesgo bajo, riesgo intermedio o riesgo alto (para obtener más información, consultar los Cuadros 7, 10, y 13) de acuerdo con lo siguiente:[1-6]
  • Estadio del INSS.
  • Edad.
  • International Neuroblastoma Pathologic Classification (INPC).
  • Ploidía.
  • Amplificación del oncogén MYCN dentro del tejido tumoral.[1-6]
Otros factores biológicos que influyeron en estudios previos del COG para la selección del tratamiento fueron la pérdida de heterocigosidad de 11q y la pérdida de heterocigosidad del cromosoma 1p.[7,8] Sin embargo, en 2012, el COG Neuroblastoma Committee definió las características genómicas favorables con el propósito de asignar un grado de riesgo, como las células hiperdiploides de neuroblastoma sin anomalías en el número de copias de un segmento, que incluye la ausencia de pérdida del número de copias en 1p, 3p, 4p o 11q, y la ausencia de ganancia en el número de copia en 1q, 2p o 17q.
El tratamiento del neuroblastoma evolucionó durante los últimos 60 años. Por lo general, el tratamiento se basa en que el tumor sea de riesgo bajo, intermedio o alto:
  • Para pacientes con tumores de riesgo bajo, el abordaje consiste en observación o resección. La supervivencia general (SG) a 5 años fue de 97 % en un estudio grande del COG.[9]
  • Para pacientes con tumores de riesgo intermedio, con frecuencia se administra quimioterapia antes de la resección definitiva; la cantidad y duración de la quimioterapia depende de los factores de riesgo biológicos y clínicos del tumor, y de la respuesta al tratamiento. En estudios recientes, se observó a determinados pacientes sin someterlos a quimioterapia o intentar una resección. En un estudio grande del COG, la tasa de SG a 3 años para los pacientes de riesgo intermedio fue de alrededor de 96 %;[10] por consiguiente, la tendencia actual es disminuir la quimioterapia para reducir los efectos secundarios.
  • Para los pacientes de riesgo alto, el tratamiento se ha intensificado e incluye quimioterapia, cirugía, radioterapia, terapia mielosupresora y trasplante de células madre, isotretinoína e inmunoterapia, lo que produce tasas de supervivencia de 40 a 50 %.
En el Cuadro 5 se describen las opciones de tratamiento para el neuroblastoma de riesgo bajo, riesgo intermedio, riesgo alto, en estadio 4S y recidivante.
Cuadro 5. Opciones de tratamiento del neuroblastoma
Asignación al grupo de riesgo del Children’s Oncology GroupOpciones de tratamiento
131I-MlBG = yodo I 131-metayodobencilguanidina; COG = Children's Oncology Group; GM-CSF = factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos; TCM = trasplante de células madre.
Neuroblastoma de riesgo bajoCirugía seguida de observación.
Quimioterapia con cirugía o sin esta (para la enfermedad sintomática o progresiva irresecable después de la cirugía).
Observación sin biopsia(para el neuroblastoma perinatal con tumores suprarrenales pequeños).
Radioterapia (solo para tratamiento de urgencia).
Neuroblastoma de riesgo intermedioQuimioterapia con cirugía o sin esta.
Cirugía y observación (en lactantes).
Radioterapia (solo para tratamiento de urgencia).
Neuroblastoma de riesgo altoRégimen quimioterapéutico, cirugía, terapia mielosupresora, TCM, radioterapia y dinutuximab con interleucina 2/GM-CSF e isotretinoína.
Neuroblastoma en estadio 4SObservación con cuidados médicos de apoyo (para pacientes asintomáticos con características biológicas tumorales favorables).
Quimioterapia (para pacientes sintomáticos, lactantes muy pequeños o aquellos con características biológicas desfavorables).
Neuroblastoma recidivanteRecidiva locorregional en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo bajoCirugía, seguida de observación o quimioterapia.
Quimioterapia que debe estar seguida por cirugía.
Recidiva metastásica en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo bajoObservación (si la enfermedad metastásica presenta un patrón 4S en el lactante).
Quimioterapia.
Cirugía seguida de quimioterapia.
Tratamiento de riesgo alto.
Recidiva locorregional en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo intermedioCirugía (resección completa).
Cirugía (resección incompleta), seguida de quimioterapia.
Recidiva metastásica en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo intermedioTratamiento de riesgo alto.
Recidiva en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo altoQuimioterapia con inmunoterapia o sin esta.
131I-MIBG solo, en combinación con otro tratamiento o seguido de rescate de células madre.
Segundo TCM autógeno después de la quimioterapia adicional.
Abordajes terapéuticos novedosos
Recidiva en el sistema nervioso centralCirugía y radioterapia.
Abordajes terapéuticos nuevos.

Agrupación de grupo de riesgo del neuroblastoma del Children’s Oncology Group

La sección sobre tratamiento de este documento está organizada para corresponder con el plan de tratamiento del COG con base en el riesgo que asignó a todos los pacientes a un grupo de riesgo bajo, intermedio o alto. El plan de tratamiento del COG con base en el riesgo ya no se usa debido a que los estudios actuales usan la agrupación del riesgo del INRG. Este esquema de riesgo se basó en los siguientes factores:
  • Edad del paciente en el momento del diagnóstico.
  • Ciertas características biológicas del tumor, que incluyen el estado del MYCN, la clasificación histológica INPC y el índice de ADN tumoral.
  • El estadio del tumor se define de acuerdo con el INSS.
El Cuadro 7 (en la sección de Tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo), el Cuadro 10(en la sección de Tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio) y el Cuadro 13 (en la sección de Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto) describen los criterios de asignación al grupo de riesgo utilizados para asignar el tratamiento en los estudios COG-P9641, COG-A3961 y COG-A3973, respectivamente.
La evaluación del riesgo para el neuroblastoma de grado bajo con amplificación de MYCNes objeto de polémica por su escasa frecuencia. En un estudio con 87 pacientes en estadio 1 y 2 de acuerdo con el INSS procedentes de varios grupos de ensayos clínicos, se mostró que la edad, el estadio y el tratamiento inicial no tuvieron efecto alguno en el desenlace. La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) fue de 53 % y la tasa de SG fue de 72 %. La supervivencia fue superior en pacientes cuyos tumores eran hiperdiploides en vez de diploides (SSC 82 ± 20 vs. 37 ± 21 %; SG 94 ± 11 vs. 54 ± 15 %).[11] En un estudio europeo, la SSC y la SG de lactantes con enfermedad en estadio 4 y 4S y amplificación de MYCN fue de solamente 30 % a los 2 y 5 años del tratamiento.[12] El COG considera que los lactantes con enfermedad en estadio 4 y 4S, y con amplificación de MYCN tienen riesgo alto.[4]

International Neuroblastoma Risk Grouping

En el INRG, se clasifica a todos los pacientes de neuroblastoma en 16 grupos de riesgo pretratamiento con base en el estadio del INRG, la edad, la categoría histológica, el grado del tumor, la amplificación de MYCN, la anomalía en 11q (una anomalía cromosómica segmentaria única) y la ploidía. Se asignaron cuatro niveles de riesgo de acuerdo con los desenlaces de 8800 pacientes de los que se obtuvieron datos de alta calidad a medida que entraron a participar en ensayos clínicos (consultar el Cuadro 6). En la agrupación del riesgo general, las características histológicas son determinantes importantes del riesgo para los tumores L1 y L2 en todos los estadios; el grado de diferenciación discrimina los neuroblastomas de los ganglioneuroblastomas nodulares en pacientes mayores de 18 años. Las metas son establecer datos compartidos sobre los pacientes y definir grupos de riesgo para ensayos futuros.[13]
Cuadro 6. Esquema de clasificación pretratamiento del International Neuroblastoma Risk Groupa
AMPLIAR
Estadio INRGCategoría histológicaGrado de diferenciación del tumorMYCNAnomalía en 11qPloidíaGrupo de riesgo pretratamiento
GN = ganglioneuroma; GNB = ganglioneuroblastoma; SA = sin amplificación.
aReproducción autorizada. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008–3017.[14] Los autores, los editores y la American Society of Clinical Oncology no se responsabilizan por errores u omisiones en la traducción.
L1/L2GN en maduración, GNB entremezclado    A (muy bajo)
L1Cualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado SA  B (muy bajo)
Amplificado  K (alto)
L2 
 Edad <18 mesesCualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado SANo D (bajo)
Sí G (intermedio)
 Edad ≥18 mesesGNB nodular neuroblastomaEn diferenciaciónSANo E (bajo)
Sí H (intermedio)
Pobremente diferenciado o indiferenciadoSA  H (intermedio)
Amplificado  N (alto)
M 
 Edad <18 meses  SA HiperdiploidíaF (bajo)
 Edad <12 meses  SA DiploidíaI (intermedio)
 Edad 12 a <18 meses  SA DiploidíaJ (intermedio)
 Edad <18 meses  Amplificado  O (alto)
 Edad ≥18 meses     P (alto)
MS 
 Edad <18 meses  SANo C (muy bajo)
Sí Q (alto)
Amplificado  R (alto)
Hay polémica con respecto al sistema previo de agrupamiento del riesgo del COG, el INRG Risk Grouping Schema que se usa actualmente y el tratamiento de ciertos pequeños subconjuntos de pacientes.[15-17] A medida que se analizan datos adicionales de desenlaces, se espera que evolucione la asignación al grupo de riesgo y el tratamiento recomendado. Por ejemplo, la asignación al grupo de riesgo por un neuroblastoma en estadio 4 del INSS en pacientes de 12 a 18 meses cambió en 2005 para aquellos tumores con una copia única de MYCN y todas las características biológicas favorables; si bien estos pacientes antes se clasificaban como de riesgo alto, tanto los datos de los estudios del Pediatric Oncology Group como del Children's Cancer Group indicaron que este subgrupo de pacientes se podían tratar con éxito si se consideraban como de riesgo intermedio.[18-20] Se espera que las nuevas versiones del INRG Risk Grouping contengan más criterios sobre características genómicas de los tumores para ayudar a asignar el riesgo.[14]

Descripción de los International Neuroblastoma Response Criteria revisados

Antes de poder interrumpir el tratamiento luego de los ciclos planificados inicialmente, se deben cumplir ciertos criterios de respuesta según el grupo de riesgo y la asignación al tratamiento.[21-23] Los International Neuroblastoma Response Criteria (INRC) revisados dependen del uso de imágenes tridimensionales (3-D) combinadas con MIBG para el tumor primario, y las metástasis en los huesos, los ganglios linfáticos o el tejido blando. Se utilizan gammagrafías con TEP en lugar de MIBG en 10 % de los pacientes con tumores sin avidez de MIBG; las gammagrafías óseas con tecnecio TC 99m (99mTc) ya no se usarán de acuerdo con un estudio retrospectivo de 132 pacientes sometidos tanto a MIBG como a gammagrafías con 99mTc en el que no se observó un beneficio para la estadificación.[24]
Los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) se usan para medir la respuesta del tumor primario. Los ganglios linfáticos anómalos y agrandados se miden en su dimensión más corta. El compromiso de la médula ósea se cuantifica mediante una evaluación histológica de cuatro biopsias o muestras obtenidas por trepanación; se recomienda el uso de técnicas inmunohistológicas. Los metabolitos de catecolaminas no se cuantifican con respecto a la respuesta.
Los criterios de respuesta se definen como sigue:
  • Respuesta completa: no hay indicios de enfermedad, incluso con desaparición de la absorción de MIBG (o gammagrafía con TEP positiva para la enfermedad sin avidez de MIBG) en cualquier sitio de tejido blando o hueso, con menos de 10 mm restantes en la imagen en 3-D del tumor primario; ganglios linfáticos afectados de menos de 10 mm en su dimensión corta y ningún indicio histológico de tumor en cuatro biopsias de médula ósea.
  • Respuesta parcial: disminución de 30 % o más en el diámetro más grande del sitio primario y no hay lesiones nuevas, y la imagen con MIBG (o la TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa [18F-FDG]) se mantiene estable o mejoró, y hay por lo menos 50 % de reducción en el puntaje total de MIBG óseo o una reducción de 50 % o más en el número de lesiones óseas con avidez de 18F-FDG en la TEP.
  • Respuesta menor: respuesta parcial o respuesta completa de por lo menos un componente de la enfermedad, pero por lo menos otro de los componentes se mantiene estable y no hay ningún componente de enfermedad progresiva.
  • Enfermedad progresiva: cualquier lesión nueva; aumento de 20 % en el diámetro mayor de cualquier lesión cuantificable y aumento de por lo menos 5 mm in el diámetro mayor; médula ósea previamente sin tumor que ahora tiene tumor; cualquier lesión nueva en el tejido blando que se observa en la imagen con MIBG o es ávida de 18F-FDG en la TEP, o una biopsia positiva; un nuevo sitio óseo ávido o aumento de 1,25 % o más del puntaje relativo de MIBG.
  • Enfermedad estable: no hay suficiente disminución del tumor como para considerar que hay respuesta parcial ni aumento suficiente para considerar que hay enfermedad progresiva y es posible que el tumor presente más de 5 % de infiltración tal como se define en la enfermedad mínima (ver a continuación).
  • Enfermedad mínima: categoría nueva de enfermedad mínima en la médula ósea aplicada en el momento del diagnóstico o la respuesta que se produjo debido a la heterogeneidad del compromiso tumoral de la médula ósea; se define como 5 % o más de infiltración tumoral (calculada como la cantidad de células tumorales dividida por el número de células hematopoyéticas).
Un aumento continuado de las concentraciones de ácido vainillilmandélico (VMA) y ácido homovanílico (HVA) en la orina, con enfermedad estable o un aumento de la concentración de VMA y HVA sin indicios clínicos o radiográficos de progresión no indican enfermedad progresiva, pero justifican un seguimiento continuo.
Se debe ejercitar cautela al interpretar la progresión de la enfermedad metastásica en un lactante que inicialmente se consideró con enfermedad en estadio 1 o 2. Si el patrón de metástasis en dicho paciente es congruente con un patrón de enfermedad 4S (piel, hígado, médula ósea con compromiso de menos de 10 %), estos pacientes no se clasifican con enfermedad progresiva o metastásica, que sería un criterio típico para excluirlos del protocolo de tratamiento. Más bien, estos pacientes se tratan como en estadio 4S.
Hay polémica con respecto a la necesidad de medir la respuesta del tumor primario en las tres dimensiones o si la dimensión más grande es igual de útil, como en la determinación de la respuesta tumoral en RECIST.[25] La última dimensión se adoptó para su uso en los INRC.

Cirugía

En pacientes sin enfermedad metastásica, la norma de tratamiento es llevar a cabo una cirugía inicial para lograr lo siguiente:
  • Establecer el diagnóstico.
  • Resecar la mayor cantidad de tumor posible siempre que sea seguro.
  • Establecer el estadio de la enfermedad de forma precisa mediante muestras de ganglios linfáticos regionales no adheridos al tumor.
  • Obtener el tejido adecuado para los estudios biológicos.
En los pacientes con tumores L1 (definidos como carentes de factores de riesgo quirúrgicos definidos mediante imágenes), es menos probable que la resección produzca complicaciones quirúrgicas y, por lo general, los tumores han sido resecados. Los tumores L2, que cuentan con al menos un factor de riesgo quirúrgico definido por imagen, se han tratado con quimioterapia cuando se entendió que era muy riesgoso intentar el resecado, seguido de cirugía cuando el tumor respondía. En estudios alemanes recientes de grupos seleccionados de pacientes, se realizó una biopsia tisular y se observó a los lactantes con tumores L1 y L2 sin amplificación de MYCN, evitando una cirugía adicional y quimioterapia en la mayoría de los pacientes.[26]
El COG notificó que la observación expectante en lactantes menores de 6 meses con masas suprarrenales pequeñas (L1) produjo SSC y SG excelentes al mismo tiempo que evitó una intervención quirúrgica en una gran mayoría de pacientes.[27] De acuerdo con las pautas quirúrgicas descritas en el ensayo clínico sobre neuroblastoma de riesgo intermedio (ANBL0531 [NCT00499616]), habitualmente no se extirpa el tumor primario en aquellos pacientes con neuroblastoma 4S.
Continúa siendo polémico el hecho de si hay alguna ventaja en la resección macroscópica total de la masa del tumor primario después de la quimioterapia para pacientes en estadio 4 mayores de 18 meses.[28-33] En un metanálisis de pacientes con neuroblastoma en estadio 3 versus estadio 4, con combinación de todas las edades, se encontró un beneficio de la resección macroscópica total en comparación con la resección parcial únicamente para el neuroblastoma en estadio 3, pero no para el estadio 4.[34] Además, en un estudio pequeño se indicó que después de la quimioterapia prequirúrgica, el número restante de FRDI afectó el grado de exhaustividad de la resección.[35]

Radioterapia

En el plan de tratamiento completo del COG, la radioterapia para pacientes de neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio, se reservó para masas tumorales sintomáticas potencialmente mortales o que pusieran en peligro los órganos de pacientes que no respondieron suficientemente rápido a la quimioterapia. Las situaciones comunes en las que se usa radioterapia para estos pacientes son las siguientes:
  • Lactantes de 60 días o menos de edad en estadio 4S y un compromiso respiratorio marcado por metástasis hepáticas que no respondieron a la quimioterapia.
  • Compresión sintomática de la médula espinal que no respondió a la quimioterapia inicial o descompresión quirúrgica.

Tratamiento de la compresión de la médula espinal

La compresión de la médula espinal se considera una urgencia médica. Se administra tratamiento inmediato porque la recuperación neurológica es más probable cuando los síntomas están presentes por un período relativamente corto antes del diagnóstico y el tratamiento. La recuperación también depende de la gravedad de los defectos neurológicos (debilidad vs. parálisis). El resultado neurológico parece ser similar independientemente de si la compresión medular se trata con quimioterapia, radioterapia o cirugía, aunque la radioterapia se utiliza ahora con menos frecuencia que en el pasado.
En los ensayos clínicos de neuroblastomas de riesgo bajo e intermedio completados por el COG, se recomendó la quimioterapia inmediata para la compresión medular en los pacientes de riesgo bajo o intermedio.[36-38]
Los niños con compresión medular grave que no mejoran de inmediato o aquellos con síntomas que empeoran se pueden beneficiar de una intervención neuroquirúrgica. La laminectomía puede conducir a una cifoescoliosis posteriormente y puede no eliminar la necesidad de quimioterapia.[36-38] Se pensó que la laminotomía osteoplástica, un procedimiento que evita la remoción ósea de la columna vertebral, produciría menor deformidad de la columna vertebral. La laminotomía osteoplástica se puede relacionar con una incidencia más baja de deformidad espinal progresiva que exige fusión, pero no hay pruebas de que la laminoplastia mejore el déficit funcional.[39]
En una serie de 34 lactantes con compresión medular epidural sintomática, ni la cirugía ni la quimioterapia produjeron resultados satisfactorios una vez que se estableció la paraplejia. La frecuencia de las deficiencias motoras de grado 3 y de la disfunción intestinal aumentó con un intervalo más prolongado de duración de los síntomas. La mayoría de los lactantes con compresión medular epidural sintomática presentaron secuelas y estas fueron graves en aproximadamente la mitad.[40] Este hallazgo respalda la necesidad de una mayor concientización y de intervenciones oportunas en estos lactantes.

Vigilancia durante y después del tratamiento

Los estudios de vigilancia durante y después del tratamiento permiten identificar recaídas asintomáticas e insospechadas en un grupo importante de pacientes. En un plan de vigilancia general, que incluya pruebas urinarias de VMA y HVA, una de las pruebas con imágenes más confiables para identificar la progresión de la enfermedad o su recidiva es la exploración con yodo I 123-metayodobencilguanidina.[41,42] Las imágenes de cortes transversales con tomografía computarizada son controversiales por la cantidad de radiación recibida y la baja proporción de recidivas que se detectan con esta modalidad.[43]

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

Afortunadamente para los niños y adolescentes el cáncer es poco frecuente, aunque la incidencia general de cáncer infantil ha aumentado paulatinamente desde 1975.[44] Por lo general, los niños y adolescentes con cáncer se derivan a centros médicos que cuentan con un equipo multidisciplinario de especialistas con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:
  • Médico de atención primaria.
  • Patólogos pediatras.
  • Cirujanos pediatras.
  • Radioncólogos pediatras.
  • Especialistas en oncología o hematología pediátrica.
  • Especialistas en enfermería infantil.
  • Trabajadores sociales.
  • Ludoterapeutas.
(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ Cuidados médicos de apoyo).
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes pediátricos con cáncer.[45] En estos centros de oncología infantil, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Los ensayos clínicos para adolescentes y niños con cáncer por lo general se diseñan con el fin de comparar un tratamiento presuntamente mejor con el tratamiento que se acepta en el presente como estándar. La mayoría de los avances logrados en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se alcanzaron mediante ensayos clínicos. En otros tipos de ensayos clínicos, se exploran o definen tratamientos novedosos cuando no se cuenta con un tratamiento estándar para un diagnóstico de cáncer. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
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  28. Adkins ES, Sawin R, Gerbing RB, et al.: Efficacy of complete resection for high-risk neuroblastoma: a Children's Cancer Group study. J Pediatr Surg 39 (6): 931-6, 2004. [PUBMED Abstract]
  29. Castel V, Tovar JA, Costa E, et al.: The role of surgery in stage IV neuroblastoma. J Pediatr Surg 37 (11): 1574-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  30. La Quaglia MP, Kushner BH, Su W, et al.: The impact of gross total resection on local control and survival in high-risk neuroblastoma. J Pediatr Surg 39 (3): 412-7; discussion 412-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  31. Simon T, Häberle B, Hero B, et al.: Role of surgery in the treatment of patients with stage 4 neuroblastoma age 18 months or older at diagnosis. J Clin Oncol 31 (6): 752-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  32. Englum BR, Rialon KL, Speicher PJ, et al.: Value of surgical resection in children with high-risk neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 62 (9): 1529-35, 2015. [PUBMED Abstract]
  33. von Allmen D, Davidoff AM, London WB, et al.: Impact of Extent of Resection on Local Control and Survival in Patients From the COG A3973 Study With High-Risk Neuroblastoma. J Clin Oncol 35 (2): 208-216, 2017. [PUBMED Abstract]
  34. Mullassery D, Farrelly P, Losty PD: Does aggressive surgical resection improve survival in advanced stage 3 and 4 neuroblastoma? A systematic review and meta-analysis. Pediatr Hematol Oncol 31 (8): 703-16, 2014. [PUBMED Abstract]
  35. Irtan S, Brisse HJ, Minard-Colin V, et al.: Image-defined risk factor assessment of neurogenic tumors after neoadjuvant chemotherapy is useful for predicting intra-operative risk factors and the completeness of resection. Pediatr Blood Cancer 62 (9): 1543-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  36. Katzenstein HM, Kent PM, London WB, et al.: Treatment and outcome of 83 children with intraspinal neuroblastoma: the Pediatric Oncology Group experience. J Clin Oncol 19 (4): 1047-55, 2001. [PUBMED Abstract]
  37. De Bernardi B, Pianca C, Pistamiglio P, et al.: Neuroblastoma with symptomatic spinal cord compression at diagnosis: treatment and results with 76 cases. J Clin Oncol 19 (1): 183-90, 2001. [PUBMED Abstract]
  38. Simon T, Niemann CA, Hero B, et al.: Short- and long-term outcome of patients with symptoms of spinal cord compression by neuroblastoma. Dev Med Child Neurol 54 (4): 347-52, 2012. [PUBMED Abstract]
  39. McGirt MJ, Chaichana KL, Atiba A, et al.: Incidence of spinal deformity after resection of intramedullary spinal cord tumors in children who underwent laminectomy compared with laminoplasty. J Neurosurg Pediatr 1 (1): 57-62, 2008. [PUBMED Abstract]
  40. De Bernardi B, Quaglietta L, Haupt R, et al.: Neuroblastoma with symptomatic epidural compression in the infant: the AIEOP experience. Pediatr Blood Cancer 61 (8): 1369-75, 2014. [PUBMED Abstract]
  41. Papathanasiou ND, Gaze MN, Sullivan K, et al.: 18F-FDG PET/CT and 123I-metaiodobenzylguanidine imaging in high-risk neuroblastoma: diagnostic comparison and survival analysis. J Nucl Med 52 (4): 519-25, 2011. [PUBMED Abstract]
  42. Kushner BH, Kramer K, Modak S, et al.: Sensitivity of surveillance studies for detecting asymptomatic and unsuspected relapse of high-risk neuroblastoma. J Clin Oncol 27 (7): 1041-6, 2009. [PUBMED Abstract]
  43. Owens C, Li BK, Thomas KE, et al.: Surveillance imaging and radiation exposure in the detection of relapsed neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 63 (10): 1786-93, 2016. [PUBMED Abstract]
  44. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014. [PUBMED Abstract]
  45. Corrigan JJ, Feig SA; American Academy of Pediatrics: Guidelines for pediatric cancer centers. Pediatrics 113 (6): 1833-5, 2004. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo

El neuroblastoma de riesgo bajo representa casi la mitad de todos los pacientes recién diagnosticados. El éxito de ensayos clínicos anteriores del Children's Oncology Group (COG) contribuyó a la reducción continua del tratamiento en algunos pacientes de neuroblastoma.
Los criterios del COG usados antes para la asignación a un grupo de neuroblastoma de riesgo bajo se describen en el Cuadro 7.
Cuadro 7. Esquema de asignación del Children’s Oncology Group (COG) de neuroblastomas al grupo de riesgo bajo utilizado en los estudios del COGa
Estadio INSSEdadEstado del MYCNClasificación INCPPloidía del ADNb
INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aEn los ensayos COG-P9641 (riesgo bajo) y COG-A3961 (riesgo intermedio), se estableció el estándar actual de atención para pacientes de neuroblastoma en términos de asignación a un grupo de riesgo y estrategias de tratamiento.
bPloidía del ADN: índice de ADN (DI) > 1 es favorable, = 1 es desfavorable; un tumor hiperdiploide (con DI < 1) se tratará como un tumor con un DI > 1 (DI < 1 [hipodiploide] para ser considerado con ploidía favorable).
cLos pacientes sintomáticos en estadio 2A/2B del INSS con compresión espinal, déficit neurológicos u otros síntomas se tratan de inmediato con cuatro ciclos de quimioterapia.
dLos lactantes en estadio 4S del INSS con características histológicas favorables y síntomas clínicos se tratan de inmediato con quimioterapia (2–4 ciclos) hasta que se tornen asintomáticos. Los síntomas clínicos son los siguientes: dificultad respiratoria con hepatomegalia o sin esta, compresión medular y déficit neurológico, compresión de la vena cava inferior e isquemia renal, obstrucción genitourinaria, obstrucción gastrointestinal y vómitos, o coagulopatía con hemorragia clínica significativa que no responden al tratamiento de restitución.
10–21 añosCualquieraCualquieraCualquiera
2A/2Bc<365 díasCualquieraCualquieraCualquiera
≥365 días–21 añosSin amplificaciónCualquiera-
≥365 días–21 añosAmplificadoFavorable-
4Sd<365 díasSin amplificaciónFavorable>1
En el Cuadro 8, se expone la clasificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) del neuroblastoma de riesgo muy bajo o de riesgo bajo que se usa en los estudios actuales del COG.
Cuadro 8. Esquema de clasificación pretratamiento del International Neuroblastoma Risk Group para el neuroblastoma de riesgo muy bajo o de riesgo bajoa
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Estadio INRGCategoría histológicaGrado o diferenciación del tumorMYCNAnomalía en 11qPloidíaGrupo de riesgo pretratamiento
GN = ganglioneuroma; GNB = ganglioneuroblastoma; SA = sin amplificación.
aReproducción autorizada. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008–3017.[1] Los autores, los editores y la American Society of Clinical Oncology no se responsabilizan por errores u omisiones en la traducción.
L1/L2GN en maduración, GNB entremezclado    A (muy bajo)
L1Cualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado SA  B (muy bajo)
L2 
 Edad <18 mesesCualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado SANo D (bajo)
 Edad ≥18 mesesGNB nodular neuroblastomaEn diferenciaciónSANo E (bajo)
M 
 Edad <18 meses  SA HiperdiploidíaF (bajo)
MS 
 Edad <18 meses  SANo C (muy bajo)
(Para obtener más información acerca del tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S).

Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo

Para pacientes de enfermedad localizada que parece resecable (ya sea según la ausencia de factores de riesgo definidos con imágenes [L1] o la pericia del cirujano), un cirujano experimentado debe resecar el tumor. Si se confirma que las características biológicas son favorables, la enfermedad residual no se considera un factor de riesgo de recaída. En varios estudios se observó que los pacientes con características biológicas favorables y enfermedad residual tienen desenlaces excelentes con una supervivencia sin complicaciones (SSC) superior a 90 % y supervivencia general (SG) que oscila de 99 a 100 %.[2,3]
Las opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo son las siguientes:
  1. Cirugía seguida de observación.
  2. Quimioterapia con cirugía o sin esta (para enfermedad sintomática o enfermedad progresiva irresecable después de la cirugía).
  3. Observación sin biopsia (para el neuroblastoma perinatal con tumores suprarrenales pequeños).
  4. Radioterapia (solo como tratamiento de urgencia).

Cirugía seguida de observación

El tratamiento para pacientes que se categorizan como de riesgo bajo (consultar el Cuadro 7) puede ser cirugía sola. Los resultados del estudio COG-P9641 mostraron que la cirugía sola, incluso sin una resección completa, puede curar a casi todos los pacientes de neuroblastoma en estadio 1 y a la vasta mayoría de pacientes con enfermedad asintomática y características biológicas favorables en estadios 2A y 2B del INSS.[3] En un ensayo clínico no aleatorizado en Japón se observaron resultados similares.[4]

Quimioterapia con cirugía o sin esta

La quimioterapia, con cirugía o sin esta, se utiliza para tratar la enfermedad sintomática, la enfermedad progresiva irresecable después de la cirugía o la enfermedad con características histológicas desfavorables o diploide.
El uso de la quimioterapia se puede restringir a casos específicos tales como los de niños con neuroblastoma en estadios 1 y 2 con amplificación de MYCN, y niños con neuroblastoma en estadio 2B sin amplificación de MYCN, que sean mayores de 18 meses o tengan una enfermedad con características histológicas desfavorables o diploides. Estos niños tienen un desenlace menos favorable que el de otros pacientes de riesgo bajo.[3,5]
La quimioterapia también se reserva para pacientes asintomáticos de riesgo bajo (por ejemplo, aquellos con compresión de la médula espinal o en estadio 4S, compromiso respiratorio secundario a una infiltración hepática). La quimioterapia incluye carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulada de quimioterapia de cada sustancia se mantiene baja para reducir los efectos a largo plazo (COG-P9641).[3]
Datos probatorios (quimioterapia):
  1. El estudio COG-P9641 fue uno de los primeros estudios del COG en los que se probó la estratificación del riesgo sobre la base de factores derivados de un consenso. En este estudio no aleatorizado de fase III, se sometió a 915 a una operación inicial para obtener tejido para estudios diagnósticos y biológicos, y para la máxima resección segura del tumor. Se reservó la quimioterapia para pacientes con enfermedad sintomática o en riesgo de tenerla, con menos de 50 % de resección del tumor en el momento del diagnóstico o con enfermedad progresiva irresecable después de la cirugía sola.[3]
    • Estadio 1: los pacientes de enfermedad en estadio 1 lograron una SSC a 5 años de 93 % y una SG a 5 años de 99 %.
    • Estadios 2A y 2B: los pacientes asintomáticos con enfermedad en estadios 2A y 2B (n = 306) que se sometieron a observación después de la operación inicial, tuvieron una SSC a 5 años de 87 % y una tasa de SG a 5 años de 96 %. La SSC fue significativamente mejor para los pacientes de neuroblastoma en estadio 2A que para los pacientes en estadio 2B (92 vs. 85 %; P = 0,032), pero la SG no difirió de modo significativo (98 y 96 %; P = 0,2867). Se cumplió con el objetivo principal del estudio (lograr una SG a 3 años de 95 % para pacientes asintomáticos con enfermedad en estadios 2A y 2B). Los pacientes de enfermedad en estadio 2B tuvieron SSC y SG más bajas que aquellos con características histológicas desfavorables (SSC, 72 %; SG, 86 %) o tumores diploides (SSC, 75 %; SG, 84 %) o pacientes mayores de 18 meses. Los desenlaces para los pacientes con tumores diploides en estadio 2B características histológicas desfavorables fueron particularmente precarios (SSC, 54 %; SG, 70 %), sin sobrevivientes entre los pocos pacientes con una pérdida adicional de heterocigosidad en 1p. Todas las muertes fueron de niños mayores de 18 meses.
    • Los pacientes asintomáticos en el momento del diagnóstico se sometieron a observación después de la operación inicial: de los 915 pacientes originales, 800 eran asintomáticos en el momento del diagnóstico y se sometieron a observación después de sus operaciones iniciales. En este grupo, 11 % experimentaron enfermedad recidivante o progresiva. De los 115 pacientes que recibieron quimioterapia inmediatamente (mediana, cuatro ciclos; variación, 1 a 8), 81 % de los pacientes tuvieron una respuesta parcial muy buena o mejor. Después de la quimioterapia, 10 % presentaron recidiva o progresión de la enfermedad. Para los pacientes tratados con cirugía sola, la tasa de SSC a 5 años fue de 89 % y se calculó que la SG fue de 97 %; para los pacientes tratados con cirugía y quimioterapia inmediata, la tasa de SSC a 5 años fue de 91 % y se calculó que la supervivencia general fue de 98 %.
    • Amplificación de MYCN: se analizó el efecto de los tumores en pacientes con amplificación de MYCN con enfermedad en estadio I. Para los pacientes con tumores sin amplificación de MYCN, la SSC a 5 años fue de 93 % y la SG de 99 %; para aquellos con tumores con amplificación de MYCN, la SSC a 5 años fue de 70 % (P = 0,0042) y la SG fue de 80 % (P < 0,001).

Observación sin biopsia

La observación sin biopsia se ha utilizado para tratar el neuroblastoma perinatal con tumores suprarrenales pequeños.
En un estudio del COG, se determinó que las masas suprarrenales pequeñas específicas en estadio 1 o estadio 2 del INSS, de las que se sospecha que sean neuroblastomas y que se identifiquen en lactantes menores de 6 meses por medio de exámenes de detección o una ecografía incidental, se pueden observar de modo seguro sin necesidad de obtener un diagnóstico histológico definitivo ni de realizar una intervención quirúrgica. De este modo, se evitan las posibles complicaciones de una cirugía en el recién nacido.[6] Se observa a los pacientes a menudo para detectar el crecimiento o la diseminación del tumor que indicaría la necesidad de una intervención. En el COG se están realizando estudios adicionales ANBL1232 (NCT02176967) que incluyen la ampliación de los criterios que permitan la observación sin cirugía (consultar el Cuadro 9).
Datos probatorios (observación sin biopsia):
  1. En el COG-ANBL00P2 se notificó que la observación expectante es segura cuando se trata de pacientes menores de 6 meses con tumores suprarrenales sólidos más pequeños que 3,1 cm (o tumores quísticos menores de 5 cm) y enfermedad en estadio 1 del INSS; 81 % de los pacientes exhibió remisión espontánea cuando se evitó la intervención quirúrgica.[6]
    • De los 87 pacientes aptos, se observaron 83 sin biopsia ni resección y solo 16 (19 %) finalmente se sometieron a cirugía.
    • La SSC a 3 años (para un episodio de neuroblastoma) fue de 97,7 % y la SG fue de 100 %.
Datos probatorios (observación después de biopsia o resección parcial):
  1. Hay polémica sobre la necesidad de intentar una resección, ya sea en el momento del diagnóstico o más adelante, en lactantes asintomáticos de 12 o menos meses de edad con enfermedad en estadios 2B y 3, sin amplificación de MYCN y con características biológicas favorables. En un ensayo clínico alemán se observó a algunos de estos pacientes después de una biopsia o un resecado parcial sin quimioterapia o radiación; muchos no presentaron progresión localizada y nunca se sometieron a resección adicional.[7]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • ANBL1232 (NCT02176967) (Response and Biology-Based Risk Factor–Guided Therapy in Treating Younger Patients With Non–High-Risk Neuroblastoma): en este ensayo de fase lll, se estudia cuán bien funciona el tratamiento guiado por la respuesta y los factores de riesgo con base en las características biológicas de pacientes más jóvenes sin neuroblastoma de riesgo alto. En el Cuadro 9 se describen las asignaciones de tratamiento para pacientes de neuroblastoma de riesgo bajo del ensayo ANBL1232.
Cuadro 9. Asignación de tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo en el ensayo ANBL1232
Estadio INRGCaracterísticas biológicas (histológicas y genómicasa)EdadOtrosTratamiento
aLas características genómicas incluyen la amplificación del gen MYCN, anomalías cromosómicas segmentarias (pérdida somática del número de copias en 1p, 3p, 4p o 11q, o ganancia somática del número de copias en 1p, 2p o 17q) e índice de ADN.
bLas características genómicas favorables se definen mediante una o más ganancias de cromosomas completos o tumor hiperdiploide (índice de ADN >1) en ausencia de anomalías cromosómicas segmentarias como se definió anteriormente.
cEl carácter asintomático se define como síntomas que no ponen en peligro la vida y sin secuelas neurológicas inminentes o de otro tipo (es decir, tumores epidurales o intraespinales con disfunción neurológica presente o inminente, lesiones periorbitarias o en la bóveda craneal con compromiso de nervio craneal presente o inminente, o compromiso anatómico o mecánico de una función orgánica muy importante [síndrome compartimental abdominal, obstrucción urinaria, etc.]).
L1 <12 meses<5 cm de diámetro; estudio de confirmación si no es suprarrenalObservación en un estudio sin biopsia
L2Características histológicas y genómicas favorablesb<18 mesesAsintomáticocObservación en un estudio
MSCualquier característica histológica y genómica<3 mesesHepatomegalia presente, progresiva o sintomáticaTratamiento inmediato, quimioterapia con base en la respuesta, según el protocolo
Características histológicas y genómicas favorablesb<3 mesesAsintomáticacsin hepatomegalia presente o progresivaObservar según el sistema de puntaje clínico
Características histológicas y genómicas favorablesb3–18 mesesAsintomáticacObservar según el sistema de puntaje clínico
SintomáticaQuimioterapia con base en la respuesta, según el protocolo

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía
  1. Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol 33 (27): 3008-17, 2015. [PUBMED Abstract]
  2. Matthay KK, Perez C, Seeger RC, et al.: Successful treatment of stage III neuroblastoma based on prospective biologic staging: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 16 (4): 1256-64, 1998. [PUBMED Abstract]
  3. Strother DR, London WB, Schmidt ML, et al.: Outcome after surgery alone or with restricted use of chemotherapy for patients with low-risk neuroblastoma: results of Children's Oncology Group study P9641. J Clin Oncol 30 (15): 1842-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  4. Iehara T, Hamazaki M, Tajiri T, et al.: Successful treatment of infants with localized neuroblastoma based on their MYCN status. Int J Clin Oncol 18 (3): 389-95, 2013. [PUBMED Abstract]
  5. Bagatell R, Beck-Popovic M, London WB, et al.: Significance of MYCN amplification in international neuroblastoma staging system stage 1 and 2 neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group database. J Clin Oncol 27 (3): 365-70, 2009. [PUBMED Abstract]
  6. Nuchtern JG, London WB, Barnewolt CE, et al.: A prospective study of expectant observation as primary therapy for neuroblastoma in young infants: a Children's Oncology Group study. Ann Surg 256 (4): 573-80, 2012. [PUBMED Abstract]
  7. Hero B, Simon T, Spitz R, et al.: Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 26 (9): 1504-10, 2008. [PUBMED Abstract]
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