Tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio
Los criterios de asignación al grupo de neuroblastoma de riesgo intermedio del Children's Oncology Group (COG) utilizados previamente, se describen en el Cuadro 10.
En el Cuadro 11, se presenta la clasificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) del neuroblastoma de riesgo intermedio que se usa en los estudios actuales del COG.
(Para obtener más información acerca del tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S).
Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio
Las opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio son las siguientes:
- Quimioterapia con cirugía o sin esta.
- Cirugía y observación (para lactantes).
- Radioterapia (solo para tratamiento de urgencia).
Quimioterapia con cirugía o sin esta
Los pacientes bajo la categoría de riesgo intermedio se han tratado con éxito con cirugía y 6 a 8 ciclos de quimioterapia (carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido; la dosis acumulada de cada sustancia se mantiene baja para minimizar los efectos a largo plazo provocados por el régimen quimioterapéutico) (COG-A3961). Por regla general, los pacientes cuyos tumores tenían biología desfavorable recibieron 8 ciclos de quimioterapia, en comparación con 4 ciclos para pacientes cuyos tumores tenían biología favorable. En el ensayo de fase III COG-A3961, se demostró que el tratamiento se puede reducir significativamente para pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio al mismo tiempo que se mantiene una supervivencia excepcional.[5] En un ensayo clínico no aleatorizado realizado en el Japón, también se notificaron resultados excelentes en lactantes con neuroblastoma en estadio 3 sin amplificación del MYCN.[6]
Son necesarios más estudios para determinar si la quimioterapia inicial está indicada para todos los lactantes con neuroblastoma localizado de riesgo intermedio.
Datos probatorios (quimioterapia, con cirugía o sin esta):
- En América del Norte, el COG (COG-A3961) investigó un plan de tratamiento del neuroblastoma con base en el riesgo por el que se asignó a todos los pacientes a un grupo de riesgo bajo a intermedio o a un grupo de riesgo alto con base en el estadio establecido por el International Neuroblastoma Staging System (INSS) y la biología tumoral (es decir, amplificación del gen MYCN, el sistema de la International Neuroblastoma Pathology Classification y la ploidía del ADN).En este estudio se investigó la reducción global de tratamiento en comparación con los planes previos de tratamiento para pacientes con tumores irresecables, tumores localizados, tumores sin amplificación de MYCN y lactantes con enfermedad en estadio 4 sin amplificación de MYCN. El grupo de riesgo intermedio recibió 4 a 8 ciclos con dosis moderadas de quimioterapia prequirúrgica (carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido), cirugía adicional en algunos casos y se evitó la radioterapia. De los 464 pacientes con tumores de riesgo intermedio (estadios 3, 4 y 4S), 69,6 % tenían características favorables, definidas como hiperdiploides y con características histológicas favorables, y se asignaron a recibir 4 ciclos de quimioterapia.[5]
- La administración de la quimioterapia prequirúrgica facilitó al menos una resección parcial de 99,6 % de los tumores no resecables previamente. No se observaron diferencias significativas en la supervivencia global (SG) de acuerdo con el grado de resección logrado (completa vs incompleta, P = 0,37).
- Solo 2,5 % de los 479 pacientes recibieron radioterapia local. La supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años fue de 88 % y la SG fue de 95 %.
- La SSC a 3 años fue de 92 % para los pacientes con enfermedad en estadio 3 y características histopatológicas favorables (n = 269); de 90 % para los pacientes con enfermedad en estadio 4S y características biológicas desfavorables, incluso diploidía o características histológicas desfavorables (n = 31) y de 81 % para los lactantes con enfermedad en estadio 4 (n = 176) (P < 0,001 para los estadios 3 y 4S vs estadio 4).
- Solo se estratificó a los lactantes según la ploidía; aquellos con tumores diploides recibieron 8 versus 4 ciclos de quimioterapia. La SG calculada a 3 años fue de 98 % para la enfermedad en estadio 3, 97 % para la enfermedad en estadio 4S y 93 % para la enfermedad en estadio 4 (P = 0,002 para los estadios 3 y 4S vs. estadio 4). Los lactantes con diploidía tuvieron un desenlace más precario (P = 0,03), al igual que todos los pacientes con diploidía estudiados combinados (P = 0,03).
- No hubo diferencia en la SG en pacientes con características biológicas favorables entre los que recibieron ocho ciclos de quimioterapia (100 %) en comparación con aquellos que recibieron cuatro ciclos (96 %).
- No hubo toxicidad inesperada.
- En un ensayo clínico prospectivo alemán participaron 340 lactantes de 1 año o menos con tumores en estadios 1, 2 o 3, verificados histológicamente y sin amplificación de MYCN. La quimioterapia se administró el momento del diagnóstico a 57 lactantes con órganos amenazados por el tumor. El tumor se resecó totalmente o casi todo en 190 lactantes que se sometieron a cirugía de riesgo bajo. Se observó sin quimioterapia a 93 niños cuyos tumores no eran resecables sin necesidad de cirugía de riesgo alto, debido a la edad o un compromiso orgánico.[7]
- La SG a 3 años fue excelente (95 %) en los lactantes que recibieron quimioterapia.
- Se evitó realizar más cirugías a 33 lactantes y se evitó la quimioterapia en 72 lactantes.
- La tasa de SG a 3 años para los lactantes observados sin tratamiento fue de 99 %. La tasa de supervivencia sin metástasis fue de 94 % para los lactantes con tumores no resecados y no fue diferente a la de los lactantes tratados con cirugía o quimioterapia (mediana de seguimiento, 58 meses).
- De los 93 niños con tumores no resecados, 44 experimentaron una remisión espontánea (17 fueron regresiones completas) y 39 niños experimentaron progresión.
- Los investigadores indicaron que una estrategia de conducta expectante es apropiada para lactantes con neuroblastoma localizado porque se observan regresiones después del primer año de vida.
- La quimioterapia de dosis moderada ha demostrado ser eficaz en el ensayo prospectivo Infant Neuroblastoma European Study (EURO-INF-NB-STUDY- 1999-99.1); cerca de la mitad de los niños con neuroblastoma irresecable no metastásico y sin amplificación de MYCN se sometieron a una resección quirúrgica segura y se evitaron efectos adversos a largo plazo.[8][Grado de comprobación: 3iiA]
- La tasa SG a 5 años fue de 99 % y la tasa de SSC fue de 90 % (mediana de seguimiento, 6 años).
- En este estudio, los lactantes sometidos a resección quirúrgica tuvieron mejor SSC que aquellos no sometidos a cirugía.
- En un ensayo prospectivo de la International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma (SIOPEN), se trató a niños con neuroblastoma irresecable en estadio 2 o 3, y a aquellos de 12 a 18 meses de edad con características favorables según la International Neuroblastoma Pathology Classification.[9][Grado de comprobación: 3iiD]
- La SSC fue de 98 % con quimioterapia convencional.
- Estos resultados son similares a los resultados del ensayo del COG (COG-A3961).
- En dos ensayos prospectivos europeos con lactantes que tenían neuroblastoma diseminado sin amplificación del gen MYCN, los lactantes con enfermedad en estadio 3 del INSS o centellografía esquelética positiva no empezaron a recibir quimioterapia a menos que se presentaran síntomas que pusieran en peligro su vida o sus órganos. Cuando se administró quimioterapia, consistió en dosis cortas o dosis estándar.[10]
- La SG fue de 100 % en los 41 pacientes que no tenían enfermedad en estadio 4S del INSS, independientemente de la quimioterapia inicial.
- En los lactantes con metástasis evidentes en el esqueleto, los pulmones y el sistema nervioso central, la SG a 2 años fue de 96 % (n = 45).
- Ningún paciente murió por complicaciones relacionadas con la cirugía o la quimioterapia en ninguno de los protocolos.
En los casos de neuroblastoma abdominal en los que se piensa que hay compromiso renal, no se realiza una nefrectomía antes de ensayar la administración de quimioterapia.[11]
Cirugía y observación (en lactantes)
La necesidad de quimioterapia para todos los lactantes asintomáticos con enfermedad en estadios 3 o 4 resulta algo polémica porque en algunos estudios europeos se observaron resultados favorables con cirugía y observación, como se describe a continuación.[10]
Datos probatorios (cirugía y observación para lactantes)
- Se notificó que los lactantes clasificados en estadio 4 debido a un tumor primario infiltrante más allá de la línea media (primario INSS 3 con metástasis limitadas a la categoría 4S) o con centellografía ósea positiva que no se relaciona con cambios de hueso cortical documentados mediante radiografías simples o tomografía computarizada, tienen un mejor desenlace con quimioterapia menos intensiva que otros lactantes en estadio 4 (SSC, 90 vs. 27 %).[12] Sin embargo, una proporción mucho más alta de aquellos con lesiones corticales óseas tenían tumores con amplificación de MYCN.[12]
- La SIOPEN condujo un ensayo prospectivo con 125 lactantes (n = 41 tumores primarios en estadio 3 del INSS o centellografía positiva) con neuroblastoma diseminado sin amplificación de MYCN para verificar si estos pacientes se podían someter a observación en ausencia de síntomas. Sin embargo, los médicos no siempre cumplieron con la estrategia de conducta expectante.[10]
- No hubo una diferencia significativa en la SG a 2 años entre los pacientes con tumores primarios no resecables y los pacientes con tumores primarios resecables (97 vs. 100 %), y los pacientes con centellografía ósea negativa o positiva sin anomalías radiológicas (100 vs. 97 %).
- En un ensayo clínico prospectivo alemán participaron 340 lactantes de 1 año o menos cuyos tumores estaban en estadios 1, 2 o 3, comprobados histológicamente y que carecían de la amplificación de MYCN. De los 190 lactantes sometidos a resección, 8 lactantes tenían enfermedad en estadio 3. Se observó, sin administrarles quimioterapia, a 93 lactantes cuyos tumores no eran resecables sin cirugía de riesgo alto debido a la edad o un compromiso orgánico; 21 de los cuales tenían enfermedad en estadio 3. Cincuenta y siete lactantes, incluso 41 pacientes en estadio 3, se trataron con quimioterapia para controlar síntomas amenazantes.[7]
- La SG a 3 años fue excelente en todo el grupo de lactantes con tumores no resecados (99 %), lactantes sometidos a quimioterapia (95 %) y lactantes con tumores resecados (98 %) (P = 0,45).
Radioterapia (solo para el tratamiento de urgencia)
La radioterapia para pacientes de riesgo intermedio es un tratamiento de urgencia que se reserva para pacientes con las siguientes características:
- Tumor que amenaza la vida o un órgano que no responde suficientemente rápido a la quimioterapia o la cirugía; o
- Enfermedad progresiva.
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
- ANBL1232 (NCT02176967) (Response and Biology-Based Risk Factor–Guided Therapy in Treating Younger Patients With Non–High-Risk Neuroblastoma): en este ensayo de fase lll, se estudia cuán bien funciona el tratamiento guiado en cuanto a la respuesta y los factores de riesgo con base en las características biológicas para tratar a los pacientes jóvenes sin neuroblastoma de riesgo alto. En el Cuadro 12 se describen las asignaciones de tratamiento para los pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio del ensayo ANBL1232.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
- Schmidt ML, Lal A, Seeger RC, et al.: Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 23 (27): 6474-80, 2005. [PUBMED Abstract]
- London WB, Castleberry RP, Matthay KK, et al.: Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (27): 6459-65, 2005. [PUBMED Abstract]
- George RE, London WB, Cohn SL, et al.: Hyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 23 (27): 6466-73, 2005. [PUBMED Abstract]
- Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol 33 (27): 3008-17, 2015. [PUBMED Abstract]
- Baker DL, Schmidt ML, Cohn SL, et al.: Outcome after reduced chemotherapy for intermediate-risk neuroblastoma. N Engl J Med 363 (14): 1313-23, 2010. [PUBMED Abstract]
- Iehara T, Hamazaki M, Tajiri T, et al.: Successful treatment of infants with localized neuroblastoma based on their MYCN status. Int J Clin Oncol 18 (3): 389-95, 2013. [PUBMED Abstract]
- Hero B, Simon T, Spitz R, et al.: Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 26 (9): 1504-10, 2008. [PUBMED Abstract]
- Rubie H, De Bernardi B, Gerrard M, et al.: Excellent outcome with reduced treatment in infants with nonmetastatic and unresectable neuroblastoma without MYCN amplification: results of the prospective INES 99.1. J Clin Oncol 29 (4): 449-55, 2011. [PUBMED Abstract]
- Kohler JA, Rubie H, Castel V, et al.: Treatment of children over the age of one year with unresectable localised neuroblastoma without MYCN amplification: results of the SIOPEN study. Eur J Cancer 49 (17): 3671-9, 2013. [PUBMED Abstract]
- De Bernardi B, Gerrard M, Boni L, et al.: Excellent outcome with reduced treatment for infants with disseminated neuroblastoma without MYCN gene amplification. J Clin Oncol 27 (7): 1034-40, 2009. [PUBMED Abstract]
- Shamberger RC, Smith EI, Joshi VV, et al.: The risk of nephrectomy during local control in abdominal neuroblastoma. J Pediatr Surg 33 (2): 161-4, 1998. [PUBMED Abstract]
- Minard V, Hartmann O, Peyroulet MC, et al.: Adverse outcome of infants with metastatic neuroblastoma, MYCN amplification and/or bone lesions: results of the French society of pediatric oncology. Br J Cancer 83 (8): 973-9, 2000. [PUBMED Abstract]
Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto
Los criterios de asignación al grupo de neuroblastoma de riesgo alto del Children's Oncology Group (COG) utilizados previamente se describen en el Cuadro 13.
En el Cuadro 14, se expone la clasificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) del neuroblastoma de riesgo alto que se usa en los estudios actuales del COG.
Alrededor de 8 a 10 % de los lactantes con enfermedad 4S tendrán tumores con amplificación de MYCN y habitualmente se tratan con protocolos de riesgo alto. En un estudio europeo, la supervivencia sin complicaciones (SSC) general y la supervivencia general (SG) para lactantes con enfermedad en estadios 4 y 4S y amplificación de MYCNfueron de solo 30 % a los 2 y 5 años del tratamiento.[2]
Con los tratamientos actuales, la supervivencia a largo plazo para niños con neuroblastoma de riesgo alto es de alrededor de 54 %.[3] Los niños con neuroblastoma de riesgo alto tratados de modo enérgico pueden presentar recidivas tardías, algunos más de cinco años después de terminar con el tratamiento.[4,5]
En un estudio de la base de datos del International Neuroblastoma Risk Group, se encontró a 146 pacientes con metástasis a distancia limitadas a los ganglios linfáticos, denominadas en estadio 4N, con tendencia a presentar enfermedad con características biológicas favorables y buen desenlace (SG a 5 años, 85 %), lo que indica que para este subgrupo especial de pacientes en estadio 4 de riesgo alto, se puede considerar administrar un tratamiento menos intensivo.[6]
Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto
A pesar de las mejoras recientes en la supervivencia observadas en ensayos clínicos, los desenlaces en pacientes de neuroblastoma de riesgo alto siguen siendo precarios.
La opción de tratamiento para el neuroblastoma de riesgo alto suele ser la siguiente:
Quimioterapia, cirugía, terapia mielosupresora, trasplante de células madre, radioterapia, dinutuximab con interleucina 2/factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos e isotretinoína
Por lo general, el tratamiento de pacientes con enfermedad de riesgo alto se divide en las tres fases siguientes:
- Inducción (incluye quimioterapia y resección quirúrgica).
- Consolidación (terapia mielosupresora y TCM, y radioterapia dirigida al sitio del tumor primario y a los sitios con metástasis residuales).
- Posconsolidación (inmunoterapia y retinoides).
Fase de inducción
La pieza fundamental del tratamiento de inducción más comúnmente usado incluye ciclos de dosis intensivas de cisplatino y etopósido, alternando con vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina.[7] El topotecán se añadió a este régimen con base en la actividad anti-neuroblastoma observada en pacientes con recaída.[8] La respuesta al tratamiento después de cuatro ciclos de quimioterapia o al final de la quimioterapia de inducción se correlaciona con la SSC en el momento de finalizar el tratamiento de riesgo alto.[9,10]
Después de una respuesta a la quimioterapia, por lo general se procura resecar el tumor primario. Es objeto de polémica si la resección macroscópica total es beneficiosa antes o después de la quimioterapia de inducción.[11]
- En el estudio COG A3973 (NCT00004188) se hizo una revisión quirúrgica centralizada de 220 pacientes sometidos a resección macroscópica total después de la quimioterapia de inducción. La extensión de la resección se determinó como de 90 % o más versus menos de 90 % según el cálculo del cirujano, pero solo se encontró 63 % de concordancia durante la revisión centralizada con imaginología. Sin embargo, la evaluación del cirujano de un grado de extensión de 90 % o más versus menos de 90 % predijo una SSC de 46 % versus 38 % (P = 0,01) y una incidencia acumulada de recidiva local de 8,5 % versus 20 %. La SG no fue significativamente diferente (49 vs. 57 %, P = 0,3). Las conclusiones del autor sustentan continuar con la iniciativa de lograr una resección mayor de 90 % con el fin de disminuir la recidiva local.[12][Grado de comprobación: 3iiA]
- En un estudio retrospectivo de un solo centro con 87 niños de neuroblastoma de riesgo alto, no se observó un beneficio significativo de la resección macroscópica total en comparación con la resección casi total (>90 %).[13][Grado de comprobación: 3iiD] No obstante, los resultados indican que la resección de más de 90 % se relaciona con mejora de la SG en comparación con una resección de menos de 90 %.
Fase de consolidación
La fase de consolidación de los regímenes de riesgo alto implica quimioterapia mielodepresora y TCM, con lo que se pretende erradicar la enfermedad residual mínima mediante dosis letales de quimioterapia y células madre autógenas recogidas durante la quimioterapia de inducción para repoblar la médula ósea. En varios estudios aleatorizados controlados de gran tamaño se observó una mejora de la SSC a 3 años con el TCM (31 a 47 %) en comparación con la quimioterapia convencional (22 a 31 %).[14-16] Anteriormente, la irradiación corporal total se utilizó en regímenes de acondicionamiento. En la mayoría de los protocolos actuales se usa carboplatino/etopósido/melfalán o busulfano/melfalán como acondicionamiento para el TCM.[17][Grado de comprobación: 3iA]
Datos probatorios (quimioterapia mielosupresora y rescate de células madre):
- En un estudio aleatorizado multicéntrico grande se demostró que, después de la inducción con cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, vincristina y etopósido, la administración de busulfano/melfalán produjo una mejora de la SSC sin efecto en la SG y episodios adversos graves en comparación con el régimen de carboplatino/etopósido/melfalán.[18][Grado de comprobación: 1iiA]
- Se observó que dos ciclos consecutivos de quimioterapia mielosupresora y rescate de células madre administrados en forma de tándem es una opción viable para pacientes con neuroblastoma de riesgo alto.[19]
- Se completó un estudio clínico aleatorizado (COG-ANBL0532) en el que se puso a prueba la eficacia de dos ciclos de quimioterapia mielosupresora con rescate de células madre en lugar de un solo ciclo.[20] Se asignó al azar a niños mayores de 18 meses con neuroblastoma en estadio 4 sometidos a 6 ciclos de quimioterapia de inducción, para recibir un solo TCM autógeno con carboplatino/etopósido/melfalán o trasplantes en tándem con ciclofosfamida/tiotepa, seguido de una dosis reducida de carboplatino/etopósido/melfalán o trasplantes en tándem con ciclofosfamida/tiotepa seguidos de dosis reducidas de carboplatino/etopósido/melfalán. Después de la radioterapia dirigida al lecho tumoral, los pacientes se asignaron al azar en un segundo ensayo para recibir isotretinoína sola o isotretinoína con dinutuximab.
- La SSC a 3 años fue de 61 % para los trasplantes en tándem y 48 % para un solo TCM autógeno (P = 0,008). La SG a 3 años fue de 74 % para los TCM autógenos en tándem y 69 % para un solo TCM autógeno (P = 0,19).
- Para los pacientes asignados al azar a no recibir dinutuximab, la SSC a 3 años fue de 74 % para los TCM en tándem y de 56 % para un solo TCM autógeno (P = 0,003); para los pacientes que recibieron dinutuximab, la SG a 3 años fue de 84 % para los TCM en tándem y 74 % para un solo TCM (P = 0,03).
(Para obtener más información acerca de los trasplantes, consultar la sección sobre Trasplante de células hematopoyéticas autógeno del sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).
Después de la terapia mielosupresora, a menudo se administra radiación dirigida al tumor primario (se haya obtenido o no una escisión completa) y a los sitios con metástasis óseas positivos en forma sistemática para metayodobencilguanidina (MIBG). No se ha determinado la dosis óptima de radioterapia, aunque en estudios retrospectivos no aleatorizados se indica que las dosis de 30 a 36 Gy dirigidas al sitio del tumor primario mejoran el control local antes de un TCM cuando hay enfermedad residual macroscópica.[21] La radiación dirigida a sitios metastásicos se determina caso por caso o según las directrices del protocolo en los pacientes inscritos en los estudios.
Por lo general, las recaídas de las metástasis óseas del neuroblastoma se presentan en sitios anatómicos donde antes había enfermedad. El riesgo de compromiso en la primera recaída es mayor en los sitios de las metástasis identificados en el momento del diagnóstico que no recibieron radiación durante el tratamiento inicial en comparación con los sitios de metástasis irradiados con anterioridad.[22] Estas observaciones permiten sustentar el paradigma actual de irradiación de las metástasis que persisten tras la quimioterapia de inducción en los pacientes de riesgo alto.
Se publicaron resultados preliminares de la radioterapia con haz de protones para los tumores primarios de neuroblastoma de riesgo alto.[23]
Fase de posconsolidación
La terapia de posconsolidación está diseñada para tratar la posible enfermedad residual mínima después de un TCM.[24] En los pacientes de riesgo alto en remisión después de un TCM, se ha observado que la administración de dinutuximab combinado con un GM-CSF e IL-2 junto con isotretinoína mejora la SSC.[25,26]
Datos probatorios (todos los tratamientos):
- Se realizó un estudio aleatorizado para comparar el tratamiento de dosis alta con el trasplante de médula ósea autógena (TMOA) purgada con tres ciclos de quimioterapia intensiva de consolidación. Además, después de finalizar la quimioterapia o el TMOA, se asignó al azar a los pacientes en este estudio para interrumpir el tratamiento o recibir isotretinoína durante seis meses.[14]; [24][Grado de comprobación: 1iiA] Los resultados de SSC y SG descritos a continuación reflejan el desenlace desde el momento de cada aleatorización.
- La SSC a 5 años fue significativamente mejor en el grupo TMOA (30 %) que en el grupo de quimioterapia de consolidación (19 %, P = 0,04). No hubo una diferencia significativa en la SG a 5 años entre los dos grupos (39 vs. 30 %, P = 0,08).[24]
- Los pacientes que recibieron isotretinoína tuvieron una SSC a 5 años más alta que los pacientes que no recibieron tratamiento de mantenimiento (42 vs. 31 %), aunque la diferencia no fue significativa (P = 0,12). La SG fue más prolongada en los pacientes asignados al azar a recibir isotretinoína (50 %) que en quienes interrumpieron el tratamiento (39 %), pero esta diferencia no fue significativa (P = 0,10).[24]
- En una revisión de Cochrane actualizada se evaluaron tres ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparó el TMOA con la quimioterapia estándar.[14-16,24,27]
- La SSC fue significativamente más prolongada con el TMOA, pero no se encontró diferencia estadísticamente significativa en la SG.
- En un ensayo retrospectivo sin aleatorización de una sola institución, se compararon los pacientes que recibieron terapia con GM-CSF y anticuerpo 3F8 anti-GD2 después de someterse a un TCM autógeno con aquellos que recibieron la terapia después de someterse a quimioterapia convencional.[28] El grupo de pacientes era una mezcla de aquellos derivados para el tratamiento inicial o para otras terapias, e incluyó a pacientes con resistencia al tratamiento o recaídas, algunos de los cuales ya se habían sometido a TCM autógeno en las instituciones remitentes. En el grupo de TCM autógeno, el tiempo desde la primera quimioterapia o desde el TCM autógeno hasta el comienzo de la terapia con GM-CSF y anticuerpo 3F8 anti-GD2 fue significativamente más prolongado. El grupo de TCM autógeno también presentó un número mayor de pacientes con riesgo extremadamente alto.
- Se observó una tendencia hacia una SSP más beneficiosa para los pacientes sometidos a terapia con GM-CSF, anticuerpo 3F8 anti-GD2 y TCM autógeno (65 vs. 51 %, P = 0,128), pero no hubo diferencia estadísticamente significativa en la SG entre aquellos tratados con quimioterapia sola y aquellos tratados con TCM autógeno.
- En un estudio separado de diseño aleatorizado y prospectivo, no hubo ventaja alguna por el hecho de purgar las células madre obtenidas de células de neuroblastoma antes del trasplante.[29]
- En una revisión de 147 casos de trasplantes alogénicos presentados al Center for International Blood and Marrow Transplant Research, no se encontró ventaja alguna para los trasplantes alogénicos en comparación con los trasplantes autógenos, aun cuando el receptor de trasplante alogénico hubiera recibido un trasplante autógeno previo.[30]
- En un ensayo de fase III del COG, después del TCM, los pacientes se asignaron al azar para recibir dinutuximab administrado con GM-CSF e IL-2 junto con isotretinoína, versus isotretinoína sola.[25] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el dinutuximab.
- La inmunoterapia junto con isotretinoína (SSC, 66 %) fue superior al tratamiento estándar de mantenimiento con isotretinoína (SSC, 46 %). Como resultado, la inmunoterapia administrada después de un TCMH se considera el estándar de atención en los ensayos del COG para la enfermedad de riesgo alto.
Cirugía y radioterapia (control local)
El beneficio posible de los enfoques quirúrgicos intensivos para pacientes de riesgo alto con enfermedad metastásica para lograr la resección completa del tumor, ya sea en el momento del diagnóstico o después de la quimioterapia, no se ha demostrado de manera inequívoca.
- En varios estudios se notificó que la resección completa del tumor primario en el momento del diagnóstico mejora de la supervivencia; sin embargo, el desenlace en estos pacientes puede depender más de la biología del tumor, lo que en sí mismo puede determinar la resecabilidad, que de la extensión de la resección quirúrgica.[31-33]
- A menudo se administra radioterapia para consolidar el control local después de la resección quirúrgica.[34,35]; [36][Grado de comprobación: 3iiA]
- En pacientes en estadio 4 mayores de 18 meses, hay polémica sobre si hay alguna ventaja para la resección total macroscópica del tumor primario después de la quimioterapia.[12,32,33,37]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
- ANBL1531 (NCT03126916) (Iobenguane I-131 or Crizotinib and Standard Therapy in Treating Younger Patients with Newly-Diagnosed High-Risk Neuroblastoma or Ganglioneuroblastoma): el propósito de este ensayo es mejorar la SSC de niños con neuroblastoma de riesgo alto mediante la integración temprana de terapias dirigidas nuevas y prometedoras, como la terapia radiofarmacológica dirigida con yodo I 131 (131I)-MIBG o el inhibidor de ALK, crizotinib. Después de inscribirse, los pacientes recibirán un ciclo de quimioterapia de inducción. Los tratamientos posteriores se administrarán según el estado de avidez del MIBG y la presencia o ausencia de ALK. Los pacientes con un tumor ávido de MIBG, ALK de tipo natural (o ALK desconocido) se asignarán al azar a uno de los siguientes tres grupos:
- Tratamiento de riesgo alto según la recomendación actual del COG con cuatro ciclos más de quimioterapia de inducción y resección quirúrgica del tumor primario, consolidación con trasplante en tándem y radioterapia focal con haz externo, e inmunoterapia con dinutuximab e isotretinoína.
- Tratamiento de riesgo alto según la recomendación actual del COG con un bloque adicional de 131I-MIBG después del tercer ciclo de inducción.
- Tratamiento de riesgo alto según la recomendación actual del COG con un bloque de 131I-MIBG después del tercer ciclo de inducción y un solo TCM autógeno con busulfano y melfalán en lugar de un trasplante en tándem.
Los pacientes cuya enfermedad no es ávida de MIBG y exhibe ALK de tipo natural (o ALKdesconocido) se asignarán de forma no aleatoria para recibir el tratamiento de riesgo alto según la recomendación actual del COG, sin el bloque adicional de 131I-MIBG. Los pacientes con tumores que exhiben anomalía en ALK (mutación de la tirosina cinasa en ALK o amplificación de ALK) se asignarán de forma no aleatoria para recibir crizotinib además del tratamiento de riesgo alto según la recomendación actual del COG.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
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Tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S
Muchos pacientes de neuroblastoma en estadio 4S no necesitan tratamiento. No obstante, los tumores con características biológicas desfavorables o los pacientes sintomáticos por hepatomegalia progresiva y compromiso orgánico tienen un mayor riesgo de muerte y se tratan con quimioterapia de dosis baja a moderada. Entre 8 y 10 % de estos pacientes tendrá amplificación de MYCN y se tratan con protocolos de riesgo alto.[1]
Los criterios usados antes para la asignación a un grupo de neuroblastoma 4S se describen en el Cuadro 15.
En el Cuadro 16, se expone la clasificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) del neuroblastoma en estadio 4S que se usa en los estudios actuales del COG.
Opciones de tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S
No hay un abordaje estándar para el tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S.
Las opciones de tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S son las siguientes:
- Observación con cuidados médicos de apoyo (en pacientes asintomáticos con características biológicas tumorales favorables).
- Quimioterapia (en pacientes sintomáticos, lactantes muy pequeños o aquellos con características biológicas desfavorables).
La resección del tumor primario no se relaciona con un desenlace mejor.[3-5] Con escasa frecuencia, los lactantes con neuroblastoma hepático sólido en estadio 4S presentan cirrosis por la quimioterapia o la radioterapia que se usa para controlar la enfermedad, y se pueden beneficiar de un trasplante ortotópico de hígado.[6]
Observación con cuidados médicos de apoyo
La observación con cuidados médicos de apoyo se usa para tratar a pacientes asintomáticos con tumores de características biológicas favorables
Quimioterapia
La quimioterapia se usa para tratar a pacientes sintomáticos, lactantes muy pequeños o aquellos con características biológicas desfavorables.
Es posible que los lactantes diagnosticados con un neuroblastoma en estadio 4S del International Neuroblastoma Staging System (INSS), en particular aquellos con hepatomegalia o aquellos menores de 2 meses, experimenten un deterioro clínico rápido y se pueden beneficiar de la iniciación temprana de tratamiento. Ha sido difícil identificar a los lactantes con enfermedad en estadio 4S que se beneficiarán de la quimioterapia. En varios ensayos clínicos se evaluó la presencia de síntomas en pacientes con enfermedad en estadio 4S, incluso los siguientes:
- De 45 pacientes con neuroblastoma en estadio 4S diagnosticados en el primer mes de vida,16 pacientes presentaron disnea a causa de una hepatomegalia masiva; la mitad de ellos no sobrevivieron.[7]
- En una revisión de 35 pacientes con enfermedad en estadio 4S del INSS, se describió a 13 pacientes menores de 4 semanas, todos ellos con compromiso hepático. De los 7 que murieron, todos presentaron hepatomegalia al nacer y todas las muertes se debieron a una hepatomegalia o complicaciones relacionadas. De los niños que tenían entre 1 mes y 12 meses (n = 22), 21 tenían hepatomegalia y hubo 3 defunciones (14 %). Las defunciones se debieron a infecciones, coagulación intravascular diseminada y nefritis por radiación. Una defunción se relacionó con hepatomegalia.Para evaluar mejor este grupo, se formuló un sistema de puntuación para medir los signos y síntomas de deterioro o compromiso.[8] Este sistema de puntuación se evaluó retrospectivamente: fue predictivo de la evolución clínica y se ha aplicado de forma prospectiva. También fue útil para dirigir el manejo de los pacientes con enfermedad en estadio 4S del INSS.[8,9]
Se han utilizado distintos regímenes de quimioterapia (ciclofosfamida sola, carboplatino/etopósido, ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina) para tratar a los pacientes sintomáticos. El abordaje consiste en administrar quimioterapia sola mientras los síntomas persisten con el fin de evitar la toxicidad, que contribuye a una supervivencia más precaria. Además, las dosis más bajas de quimioterapia a menudo se recomiendan para los lactantes muy pequeños o de bajo peso, junto con factores estimulantes de colonias de granulocitos después de cada ciclo de quimioterapia.
Datos probatorios (quimioterapia para pacientes sintomáticos, lactantes muy pequeños o aquellos con características biológicas desfavorables):
- En el ensayo COG-P9641, se inscribieron 80 pacientes en estadio 4S.[10]
- En general, la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue de 77 % y la supervivencia general (SG) fue de 91 %.
- La SSC a 5 años fue de 63 % y de SG fue de 84 % para los 41 pacientes asintomáticos con neuroblastoma en estadio 4S tratados con cirugía sola; la SSC fue de 95 % y la SG fue de 97 % para los 39 pacientes tratados con cirugía y quimioterapia (SSC P = 0,0016; SG P = 0,1302). Anteriormente, se pensaba que la toxicidad de la quimioterapia era responsable de la supervivencia más precaria de los pacientes con enfermedad en estadio 4S; sin embargo, el uso de quimioterapia en COG-P9641 se limitó a las situaciones clínicas específicas con un número recomendado de ciclos.
- También, en el ensayo COG-P9641, los lactantes asintomáticos con enfermedad en estadio 4S del INSS, con características biológicas favorables (sin amplificación de MYCN) no recibieron quimioterapia hasta que se presentó progresión de la enfermedad o síntomas clínicos.[10]
- Los lactantes que se tornaron sintomáticos presentaban insuficiencia orgánica relacionada con la enfermedad y complicaciones infecciosas que llevaron a una SG inferior en comparación con los que recibieron quimioterapia inmediata (4 a 8 ciclos de tratamiento). La SG a 3 años de los lactantes que no recibieron quimioterapia fue de 84 versus 97 % en los lactantes que recibieron quimioterapia (P = 0,1321).
- En el ensayo COG-ANBL0531, la tasa de SG a 2 años de pacientes en estadio 4S del INSS fue de 81 %, que es inferior a la notificada en el COG- P9641 y se cree que refleja la elegibilidad ampliada que permitió la inscripción de los pacientes que estaban demasiado enfermos como para someterse a una biopsia de diagnóstico. Estos pacientes se hubieran excluido de los ensayos previos del COG.[11]
- Se realizó un estudio prospectivo de 125 lactantes con tumores en estadio 4S sin amplificación de MYCN o tumores primarios en estadio 3 del INSS, o centellografía ósea positiva sin relación con cambios en el hueso cortical documentados en radiografías simples y TC. Se utilizó un puntaje de los síntomas antes del tratamiento para determinar el tratamiento inicial; se recomendó observación para los niños con puntajes bajos de síntomas (n = 86) y quimioterapia para los niños con puntajes altos de síntomas (n = 37). La quimioterapia recomendada para los pacientes con puntajes altos de síntomas incluyó 2 a 4 ciclos de 3 días de carboplatino y etopósido; si los síntomas persistían o se presentaba progresión de la enfermedad, se administraron hasta 4 ciclos de 5 días de ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina. La mitad de los pacientes se sometieron a resección parcial o completa del tumor primario.[9]
- No hubo diferencias en las SSC y SG a los 2 años entre los pacientes sintomáticos y asintomáticos (SSC, 87 vs. 88 %; SG, 98 vs. 97 %), aunque muchos de los investigadores prefirieron administrar quimioterapia en presencia de un puntaje bajo de síntomas.
- Para los lactantes con puntajes bajos de síntomas, no hubo diferencia entre el resultado en los lactantes inicialmente no tratados (n = 56; SG, 93 %) y los lactantes recién tratados (n = 30; SG, 86 %).
- La SG fue de 90 % para los lactantes con puntajes altos de síntomas.
- No hubo una diferencia significativa en la SG a 2 años entre los pacientes con tumores primarios no resecables y los pacientes con tumores primarios resecables (97 vs. 100 %), y los pacientes con centellografía ósea negativa o positiva, sin anomalías radiológicas (100 vs. 97 %).
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
- ANBL1232 (NCT02176967) (Response and Biology-Based Risk Factor–Guided Therapy in Treating Younger Patients With Non–High-Risk Neuroblastoma):
- En todos los pacientes recién diagnosticados con INRG MS menores de 18 años, se presenta lo siguiente:
- Los pacientes menores de tres meses con hepatomegalia presente o progresiva o que presentan síntomas entran en el ensayo y comienzan la quimioterapia de inmediato. Se debe establecer una estadificación completa en el plazo de un mes; no se realiza una biopsia tumoral hasta que el paciente esté estable.
- Los pacientes de 3 a 12 meses que presentan síntomas entran en el ensayo y comienzan la quimioterapia de inmediato. Se debe establecer una estadificación completa en el plazo de un mes; no se realiza una biopsia tumoral hasta que el paciente esté estable.
- Los pacientes de 12 a 18 meses que presentan síntomas se someten a biopsia tumoral antes de comenzar la quimioterapia.
- Los pacientes de 3 a 18 meses y los pacientes menores de 3 meses que no presentan síntomas ni hepatomegalia progresiva, se someten a una biopsia tumoral seguida inicialmente de observación minuciosa durante 3 años.Los pacientes con tumores INRG MS que presentan características histológicas o genómicas desfavorables, con síntomas o sin estos, se tratan según un algoritmo con base en la respuesta para determinar el tiempo de tratamiento. En los casos de pacientes INRG MS bajo observación y sin quimioterapia, se usa un sistema de puntaje objetivo a fin de vigilar cualquier cambio clínico e iniciar un tratamiento. En los pacientes cuyos síntomas se solucionaron en su totalidad y que tienen una reducción del volumen del tumor primario de por lo menos 50 % (respuesta parcial), se interrumpe la quimioterapia y la observación continúa durante 3 años después de terminar el tratamiento. Si la enfermedad empeora, el paciente abandona el estudio.
- En todos los pacientes recién diagnosticados con INRG MS menores de 18 años, se presenta lo siguiente:
Bibliografía
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Neuroblastoma recidivante
El crecimiento del tumor resultante de la maduración se deberá diferenciar de la progresión del tumor mediante la realización de una biopsia y la revisión de las características histológicas. Los pacientes pueden tener una enfermedad de maduración persistente con captación de metayodobencilguanidina (MlBG), que no afecte el resultado; en particular, pacientes con enfermedad de riesgo bajo a intermedio.[1] En un análisis de 23 exploraciones con MIBG y tomografía por emisión de positrones (TEP) realizadas a 14 pacientes con neuroblastoma de riesgo alto resistente al tratamiento o recidivante tratados con yodo I 131-MIBG (131I-MIBG), se encontró que el MIBG fue más sensible que la TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG) para detectar lesiones óseas metastásicas, aunque hubo una tendencia de la TEP con 18F-FDG a ser más sensible a las lesiones de tejido blando.[2]
Puede haber mutaciones subclonales de ALK o lesiones en la vía MAPK en el momento del diagnóstico, con una expansión clonal subsiguiente en el momento de la recaída. En consecuencia, un muestreo en serie de tumores progresivos conduce a la identificación de mutaciones posiblemente útiles.[3,4] El análisis molecular exhaustivo moderno en el que se compara neuroblastomas primarios y recidivantes de los mismos pacientes, reveló un enriquecimiento clonal extenso y se descubrieron múltiples mutaciones nuevas; muchos de los tumores exhibieron mutaciones nuevas o enriquecimiento clonal en la vía RAS-MAPK. Esto fue patente tanto en los pacientes con tumores de riesgo alto como de riesgo bajo en el momento del diagnóstico.[5,6]
Si un niño presenta una recidiva de un neuroblastoma que originalmente se diagnosticó como enfermedad de riesgo alto, por lo general, el pronóstico es precario a pesar del tratamiento intensivo adicional.[7-10] Sin embargo, a menudo es posible ganar muchos meses adicionales de vida para estos pacientes con otros regímenes de quimioterapia.[11,12] Los ensayos clínicos son apropiados para estos pacientes y se pueden ofrecer. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Factores pronósticos del neuroblastoma recidivante
En el International Neuroblastoma Risk Group Project se realizó un análisis del árbol de supervivencia de las características clínicas y biológicas (definidos en el momento del diagnóstico) relacionadas con la supervivencia después de la recaída de 2266 pacientes de neuroblastoma participantes en grandes ensayos clínicos de grupos de ensayos clínicos bien establecidos de todo el mundo.[7]
- La supervivencia general (SG) en toda la población con recaída fue de 20 %.
- Entre los pacientes en todos los estadios de enfermedad en el momento del diagnóstico, la amplificación de MYCN predijo un pronóstico más precario, medido como SG a 5 años.
- Entre los pacientes diagnosticados con estadio 4 del International Neuroblastoma Staging System (INSS) sin amplificación, la edad mayor de 18 meses y la concentración alta de lactato-deshidrogenasa (LDH) predijeron un pronóstico adverso.
- Entre los pacientes con amplificación de MYCN, aquellos diagnosticados en estadios 1 y 2 tienen un mejor pronóstico que los diagnosticados en estadios 3 y 4.
- Entre los pacientes sin amplificación de MYCN que no están en estadio 4, los pacientes con hiperdiploidía tuvieron un mejor pronóstico que los pacientes con diploidía en aquellos menores de 18 meses; mientras que, entre los mayores de 18 meses, los pacientes con tumores en proceso de diferenciación tuvieron un pronóstico mucho mejor que los pacientes con tumores indiferenciados y pobremente diferenciados.
Los factores pronósticos significativos determinados en el diagnóstico para la supervivencia posterior a la recaída son los siguientes:[7]
- Edad.
- Estadio INSS.
- Estado de MYCN.
- Tiempo desde el diagnóstico hasta la primera recaída.
- Concentración de LDH, ploidía y grado histológico de diferenciación tumoral (en menor medida).
Aunque por lo general la SG después de una recidiva en los niños que presentan inicialmente neuroblastoma de riesgo alto es muy precaria, en un estudio de una sola institución se halló una SG a 5 años de 35 % en los pacientes de neuroblastoma de riesgo alto en el momento de la primera recaída después de una remisión completa o enfermedad residual mínima en quienes la recaída ocurrió en un solo sitio con una masa de tejido blando (algunos niños también tenían enfermedad en la médula ósea o en el hueso en el momento de la recaída). Se sometió a todos los pacientes a resección quirúrgica de la enfermedad en el tejido blando. La amplificación de MYCN y la enfermedad de tejido blando multifocal se relacionaron con una supervivencia posterior a la progresión más precaria.[13]
La experiencia del Children's Oncology Group (COG) con la recidiva de pacientes de neuroblastomas de riesgo bajo y riesgo intermedio es que se puede rescatar a la mayoría de ellos. El COG notificó una supervivencia sin complicaciones (SSC) y SG a 3 años de 88 y 96 %, respectivamente, en pacientes de riesgo intermedio y una SSC y SG a 5 años de 89 y 97 %, respectivamente, en pacientes de riesgo bajo.[14,15] Por otra parte, en la mayoría de los pacientes inicialmente diagnosticados con enfermedad de riesgo bajo o riesgo intermedio, la recidiva local o la recidiva del patrón 4S se pueden tratar exitosamente con cirugía o dosis moderadas de quimioterapia, sin terapia mielosupresora y trasplante de células madre.
Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo bajo
Recidiva locorregional
Las opciones de tratamiento del neuroblastoma locorregional recidivante inicialmente clasificados como de riesgo bajo son las siguientes:
- Cirugía seguida de observación o quimioterapia.
- Quimioterapia y posible cirugía posterior.
El cáncer recidivante local o regional se extirpa cuando es posible.
Los pacientes con biología favorable y recidiva local más de 3 meses después de finalizar el tratamiento planificado se observan si la resección de la recidiva es total o casi total (≥90 % de resección). Aquellos con biología favorable y menos de una resección casi total se tratan con quimioterapia.
Los lactantes menores de 1 año en el momento de la recidiva locorregional cuyos tumores tienen propiedades biológicas desfavorables se observan, si la resección es total o casi total. Si la resección es menor que casi total, estos mismos lactantes se tratan con quimioterapia. La quimioterapia puede consistir en dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido, o de ciclofosfamida y topotecán. La dosis acumulada de cada fármaco se mantiene baja a fin de reducir al mínimo los efectos a largo plazo del régimen quimioterapéutico, como se usaba en los ensayos previos del COG (COG-P9641 y COG-A3961).
Los niños más grandes con recidiva local, ya sea desfavorable según la International Neuroblastoma Pathology Classification en el momento del diagnóstico o con amplificación del gen MYCN tienen un pronóstico adverso y se pueden tratar con cirugía, quimioterapia combinada intensiva, o se les puede ofrecer la participación en un ensayo clínico.
Datos probatorios (cirugía, seguida de observación o quimioterapia):
- En un estudio del COG sobre el tratamiento de pacientes de riesgo bajo con neuroblastomas en estadios 1, 2A, 2B y 4S, participaron 915 pacientes; 800 de los cuales eran asintomáticos y se trataron con cirugía sola seguida de observación. Los demás se sometieron a quimioterapia con cirugía o sin esta.[15]
- Alrededor de 10 % de los pacientes presentaron tumores progresivos o recidivantes. La mayoría de las recidivas se trataron en el estudio con cirugía sola o quimioterapia en dosis moderadas, con cirugía o sin esta; se rescató a la mayoría de los pacientes como lo demuestran las tasas de SSC (89 %) y de SG (97 %) a 5 años.
Recidiva metastásica
Las opciones de tratamiento del neuroblastoma recidivante metastásico inicialmente clasificado como de riesgo bajo son las siguientes:
- Observación.
- Quimioterapia.
- Cirugía seguida de quimioterapia.
- Tratamiento de riesgo alto.
El neuroblastoma recidivante o progresivo en un lactante clasificado inicialmente como de riesgo bajo y menor de 1 año en el momento de la recidiva se puede tratar de acuerdo con las características biológicas del tumor según se definió en los ensayos previos del COG (COG-P9641 y COG-A3961):
- Si las características biológicas son completamente favorables, la metástasis tiene un patrón de estadio 4S y la recidiva o progresión se presenta a los 3 meses del diagnóstico, el paciente se observa sistemáticamente.
- Si la progresión o la recidiva metastásica se produce más de 3 meses después del diagnóstico o no tiene un patrón de estadio 4S, el tumor primario se reseca si es posible y se administra quimioterapia.La quimioterapia puede consistir de dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulada de cada sustancia se mantiene baja para reducir los efectos a largo plazo causados por el régimen quimioterapéutico, tal como se usaba en ensayos previos del COG (COG-P9641 y COG-A3961).
Cualquier niño con neuroblastoma clasificado inicialmente como de riesgo bajo que en el momento de la progresión o la recidiva mestastásica tenga más de 1 año de edad, y cuya recidiva no presente el patrón del estadio 4S, por lo general, tiene un pronóstico adverso y se trata de la siguiente forma:
- Tratamiento de riesgo alto.
Los pacientes de neuroblastoma recidivante metastásico se tratan como los pacientes de neuroblastoma de riesgo alto recién diagnosticado. (Para obtener más información, consultar la sección Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto de este sumario).
Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo intermedio
Las opciones de tratamiento para la recidiva locorregional y metastásica en pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio se derivan de los resultados del ensayo COG-A3961. Entre 479 pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio tratados en el ensayo clínico COG-A3961, 42 pacientes presentaron enfermedad progresiva. La tasa fue de 10 % de aquellos con biología favorable y de 17 % de aquellos con biología desfavorable. Treinta pacientes tuvieron una recidiva locorregional, 11 una recidiva metastásica y 1 tenía ambos tipos de enfermedad recidivante. De los 42 pacientes, 6 murieron por la enfermedad y se rescató a 36 pacientes. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio y con progresión de la enfermedad se pueden salvar.[14]
Recidiva locorregional
Las opciones de tratamiento para el neuroblastoma con recidiva locorregional inicialmente clasificado como de riesgo intermedio son las siguientes:
- Cirugía (resección completa).
- Cirugía (resección incompleta) seguida de quimioterapia.
La norma actual de tratamiento estándar se fundamenta en la experiencia obtenida en el plan de tratamiento para el riesgo intermedio del COG (COG-A3961). La recidiva locorregional del neuroblastoma con biología favorable que se presenta más de tres meses después de terminar la quimioterapia, se puede tratar quirúrgicamente. Si la resección no alcanza a ser casi total, se puede administrar quimioterapia adicional. La quimioterapia puede consistir de dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulada de cada sustancia se mantiene baja para reducir al mínimo los efectos a largo plazo del régimen quimioterapéutico, como se usó en un ensayo previo del COG (COG-A3961).
Recidiva metastásica
La opción de tratamiento del neuroblastoma recidivante metastásico inicialmente clasificado como de riesgo intermedio es la siguiente:
- Tratamiento de riesgo alto.
Los pacientes de neuroblastoma recidivante metastásico se tratan como los pacientes de neuroblastoma de riesgo alto recién diagnosticado. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto).
Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto
Cualquier recidiva en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto tiene un pronóstico muy precario.[7] Se puede tener en cuenta la participación en ensayos clínicos. Se deben considerar también los cuidados paliativos como parte del plan de tratamiento del paciente.
En un análisis de varios ensayos se incluyeron a 383 pacientes con neuroblastoma que recidivó o progresó durante los ensayos de fase inicial de la era moderna del COG. La tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 1 año fue de 21 %, y la tasa de SSP a 4 años fue de 6 %, mientras que las tasas de SG fueron de 57 % a 1 año y 20 % a 4 años. Menos de 10 % de los pacientes no tuvieron recidiva ni progresión posterior. La amplificación de MYCNpermitió predecir peores tasas de SSP y SG.[16] Aunque por lo general la SG después de una recidiva en los niños que presentan inicialmente neuroblastoma de riesgo alto es muy precaria, en un estudio de una sola institución se halló una SG a 5 años de 35 % en los pacientes de neuroblastoma de riesgo alto en el momento de la primera recaída después de una remisión completa o enfermedad residual mínima en quienes la recaída ocurrió en un solo sitio con una masa de tejido blando (algunos niños también tenían enfermedad en la médula ósea o en el hueso en el momento de la recaída).[13]
Las opciones de tratamiento para el neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto son las siguientes:
- Quimioterapia.
- 131I-MlBG solo, en combinación con otro tratamiento, o seguido de rescate de células madre.
- Segundo trasplante de células madre (TCM) autógeno después de quimioterapia adicional. (Para obtener más información sobre el trasplante, consulte la sección Trasplante de células hematopoyéticas autógeno en el sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).
- Crizotinib u otros inhibidores de ALK, para pacientes con mutaciones en ALK.[19]
No se sabe si un abordaje terapéutico es superior a otro.
Datos probatorios (quimioterapia con TCM autógeno o sin este):
- El topotecán en combinación con ciclofosfamida o etopósido se ha utilizado en pacientes con enfermedad recidivante que no recibieron inicialmente topotecán.[20,21]; [17][Grado de comprobación: 1A]
- En un estudio, la combinación de irinotecán y temozolomida tuvo una tasa de respuesta de 15 %.[22][Grado de comprobación: 2A]
- Se han empleado dosis altas de carboplatino, irinotecán o temozolomida para tratar a pacientes con enfermedad recidivante que es resistente a regímenes que contienen topotecán.[21]
- En un estudio retrospectivo, se notificó sobre 74 pacientes que recibieron 92 ciclos de ifosfamida, carboplatino y etopósido; este número incluyó a 37 pacientes que recibieron rescate de células madre de sangre periférica después de responder a esta combinación de fármacos.[23]
- Se lograron regresiones de la enfermedad (respuestas mayores y menores) en 14 de los 17 pacientes (82 %) con una recaída nueva, 13 de 26 pacientes (50 %) con neuroblastoma resistente al tratamiento y 12 de 34 pacientes (35 %) tratados por enfermedad progresiva durante la quimioterapia (P = 0,005).
- Los efectos tóxicos de grado 3 fueron poco frecuentes.
- Los niños que tuvieron un riesgo alto de neuroblastoma resistente al tratamiento después de recibir quimioterapia de inducción (N = 26), descritos como pacientes con enfermedad metastásica con respuesta desfavorable, se sometieron a un TCM autógeno en tándem con tiotepa seguido por busulfano/melfalán. Los datos fueron registrados de modo prospectivo en la base de datos de TCM autógenos del Gustave Roussy Pediatric Department.[24]
- La SSC a 3 años fue de 37 %.
Datos probatorios (131I-MlBG):
- Para los niños con neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento, 131I-MlBG es una sustancia paliativa eficaz y se debe considerar sola o en combinación con quimioterapia (con rescate de células madre) en un ensayo clínico de investigación.[25-30]; [31,32][Grado de comprobación: 3iiiA]
- En un estudio retrospectivo realizado en América del Norte de más de 200 pacientes tratados con 131I-MIBG, se comparó a niños que tenían enfermedad recidivante o progresiva con niños que tenían enfermedad estable o persistente desde el momento del diagnóstico.[33]
- La tasa de progresión inmediata después de la terapia con 131I-MIBG fue más baja y la SG a 2 años fue mejor (65 vs. 39 %) en aquellos con enfermedad estable o persistente.
- Se notificó de modo retrospectivo sobre 8 pacientes sometidos a consolidación en tándem mediante el uso de 131I-MIBG, vincristina e irinotecán con TCM autógeno seguido de busulfano/melfalán con TCM autógeno; se obtuvieron 3 respuestas completas, 2 respuestas parciales y 1 respuesta leve.[32]
- En otros pacientes, se estudió el TCM autógeno solo con aumento gradual de la dosis de 131I-MIBG y carboplatino/etopósido/melfalán.[34]
- Después de la quimioterapia de inducción, se trató a 27 pacientes con resistencia primaria y 15 pacientes con enfermedad progresiva; se obtuvieron 4 respuestas. Se trató a 8 pacientes que exhibieron una respuesta parcial a la inducción y se obtuvieron 3 respuestas.
- La incidencia de 12 % de síndrome de obstrucción sinusoidal fue un factor limitante de la dosis.
Datos probatorios (segundo TCM autógeno seguido de quimioterapia adicional):
- Se puede considerar un segundo TCM autógeno después de la quimioterapia adicional, en particular, en el entorno de un ensayo clínico. (Para obtener más información sobre trasplantes, consultar la sección sobre Trasplante de células hematopoyéticas autógeno del sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).
- En los datos de tres ensayos alemanes consecutivos sobre neuroblastoma de riesgo alto se describieron a 253 niños en recaída después de quimioterapia intensiva con TCM autógeno y que tuvieron una tasa de SG a 5 años inferior a 10 %. A la larga, solo 23 de 253 pacientes se sometieron a un segundo TCM autógeno después de la quimioterapia adicional.[35][Grado de comprobación: 3iiiA]
- En estos pacientes, la tasa de SG a 3 años fue de 43 %, pero la tasa de SG a 5 años fue inferior a 20 %.
- Esto muestra que el tratamiento intensivo de segunda línea es viable, incluso con tratamiento intensivo y segundo TCM autógeno, solo se pueda beneficiar una pequeña minoría de pacientes con neuroblastoma de riesgo alto recidivante.
Tradicionalmente, el trasplante alogénico ha presentado una tasa de curación baja en los neuroblastomas recidivantes o progresivos. En un estudio retrospectivo de registros, el TCM alogénico luego de un TCM autógeno previo, pareció ofrecer beneficios mínimos. La recidiva de la enfermedad sigue siendo la causa más común de fracaso del tratamiento.[36]
Están en fase de investigación ensayos clínicos de abordajes terapéuticos novedosos, como los de una vacuna diseñada para inducir en el huésped la producción de anticuerpos antigangliósidos que pueden replicar las actividades antineoplásicas de los anticuerpos monoclonales administrados por vía intravenosa. Los pacientes también se someten a un tratamiento con betaglucano, que tiene un espectro amplio de efectos inmunoestimulantes y tiene sinergia con los anticuerpos monoclonales anti-GD2/GD3. En un estudio de fase I de 15 niños con neuroblastoma de riesgo alto, el tratamiento se toleró sin ningún efecto tóxico que limitara la dosis.[37] Se ha notificado SSP a largo plazo en pacientes que alcanzan una segunda o posterior remisión completa, o una remisión parcial muy buena después de la consolidación con inmunoterapia anti-GD2 e isotretinoína, con terapia de mantenimiento o sin esta. Esto incluye a pacientes que recibieron antes inmunoterapia anti-GD2 e isotretinoína.[38]
Neuroblastoma recidivante en el sistema nervioso central
El compromiso del sistema nervioso central (SNC), aunque es poco frecuente en la presentación inicial, se puede producir en 5 a 10 % de los pacientes de neuroblastoma recidivante. Dado que en el tratamiento inicial de los pacientes recién diagnosticados no trata adecuadamente el SNC, este se ha convertido en un sitio santuario que lleva a la recaída.[39,40] Las recaídas en el SNC son casi siempre mortales, con una mediana de tiempo hasta la muerte de 6 meses.
Las siguientes son las opciones de tratamiento del neuroblastoma recidivante en el SNC:
- Cirugía y radioterapia.
- Abordajes terapéuticos novedosos.
Los abordajes actuales de tratamiento incluyen generalmente la erradicación de la enfermedad residual macro y microscópica en el SNC y la enfermedad sistémica residual mínima que puede anunciar más recaídas. Las intervenciones neuroquirúrgicas sirven para disminuir el edema, controlar la hemorragia y extirpar el tumor macroscópico antes de iniciar la radioterapia.
La radioinmunoterapia compartimental con anticuerpos monoclonales radioyodados intratecales se ha probado en pacientes de neuroblastoma metastásico recidivante en el SNC después de la cirugía, la radioterapia craneoespinal y la quimioterapia.[12]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
- APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI-COG Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
- NANT N2011-04 (NCI-2012-02011; NCT01711554) (Lenalidomide and Monoclonal Antibody With or Without Isotretinoin in Treating Younger Patients With Refractory or Recurrent Neuroblastoma): en este estudio de fase II se intenta determinar la dosis máxima tolerada o recomendada de lenalidomida combinada con dosis fijas de ch14.18 administradas por vía intravenosa durante 4 días (días 8–11) e isotretinoína administrada por vía oral dos veces por día durante 14 días (días 15–28), y repetidas cada 28 días para niños con neuroblastoma resistente al tratamiento o recidivante. (Para obtener más información en inglés, consultar el ensayo clínico presentado enMonoclonal Antibody Therapy for Relapsed or Treatment-Resistant Neuroblastoma).
- NANT N2011-01 (NCT02035137) (131I-MIBG Alone vs. 131I-MIBG With Vincristine and Irinotecan vs. 131I-MIBG With Vorinostat): el consorcio New Approaches to Neuroblastoma Therapy (NANT) formuló un ensayo de fase II con diseño de selección aleatorizada para evaluar el 131I-MIBG solo versus 131I-MIBG más vorinostat, o vincristina e irinotecán para pacientes de neuroblastoma recidivante, resistente al tratamiento o persistente.
- NCT00911560 (Bivalent Vaccine With Escalating Doses of the Immunological Adjuvant OPT-821, in Combination With Oral Beta-Glucan for High-Risk Neuroblastoma): el propósito de este estudio es probar la inocuidad de una vacuna contra el neuroblastoma y los efectos de esta en el cáncer.
- ADVL1212 (NCT01606878) (Crizotinib and Combination Chemotherapy in Treating Younger Patients With Relapsed or Refractory Solid Tumors or Anaplastic Large Cell Lymphoma): este es un estudio de fase I del inhibidor de ALK crizotinib en combinación con quimioterapia convencional para pacientes con tumores sólidos recidivantes o resistentes al tratamiento, o con linfoma anaplásico de células grandes.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
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Modificaciones a este sumario (02/19/19)
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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del neuroblastoma. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.
Revisores y actualizaciones
El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
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Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del neuroblastoma son:
- Christopher N. Frantz, MD (Alfred I. duPont Hospital for Children)
- Andrea A. Hayes-Jordan, MD, FACS, FAAP (University of North Carolina - Chapel Hill School of Medicine)
- Karen J. Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
- Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)
- Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.
Grados de comprobación científica
En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.
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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del neuroblastoma. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/neuroblastoma/pro/tratamiento-neuroblastoma-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
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