martes, 19 de noviembre de 2019

Náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Aspectos generales

La prevención y el control de las náuseas y los vómitos (emesis) (NyV) son de suma importancia en el tratamiento de los pacientes con cáncer. Las NyV inducidos por la quimioterapia son uno de los efectos secundarios agudos más angustiantes del tratamiento del cáncer; se presentan en hasta 80 % de los pacientes y pueden tener un efecto importante en la calidad de vida. Las NyV también producen las siguientes manifestaciones:
  • Alteraciones metabólicas graves.
  • Desnutrición y anorexia.
  • Deterioro del estado mental y físico del paciente.
  • Desgarros esofágicos.
  • Fracturas.
  • Dehiscencia de los bordes de una herida.
  • Abandono de un tratamiento antineoplásico potencialmente útil y curativo.
  • Deterioro del cuidado personal y la capacidad funcional.
En este sumario, a menos que se indique lo contrario, se tratan temas relacionados con datos probatorios y prácticas referidas a los adultos. Los datos probatorios y la aplicación a la práctica referida a los niños pueden diferir significativamente de la información pertinente a los adultos. Cuando la información específica sobre la atención de los niños esté disponible, se resumirá bajo su propio encabezado.

Características fisiopatológicas

Las náuseas son un fenómeno subjetivo de una sensación desagradable en forma de onda que se siente en la parte posterior de la garganta o el epigastrio, y que puede culminar en vómito (emesis). El vómito es la expulsión forzosa del contenido del estómago, el duodeno o el yeyuno a través de la cavidad oral. Las arcadas son movimientos gástricos y esofágicos que se producen al vomitar, pero sin expulsión de vómito; también se conocen como arcadas secas.
Se ha avanzado en la comprensión de los mecanismos neurofisiológicos que controlan las náuseas y los vómitos (NyV). Ambos están controlados o mediados por el sistema nervioso central, pero por mecanismos diferentes. El sistema nervioso autónomo controla las náuseas. El vómito se produce por la estimulación de un reflejo complejo que incluye una convergencia de estímulos aferentes de las siguientes zonas:[1,2]
  • Una zona desencadenante de los quimiorreceptores (CTZ, área postrema).
  • La corteza cerebral y el sistema límbico, en respuesta a estimulación sensorial (en particular el olfato y el gusto), sufrimiento psicológico y dolor.
  • El aparato laberíntico vestibular del oído interno en respuesta al movimiento del cuerpo.
  • Los estímulos periféricos de los órganos viscerales y la vasculatura (por vía vagal y de los nervios simpáticos espinales) como resultado de sustancias químicas exógenas y endógenas que se acumulan durante la inflamación, la isquemia y la irritación.
Luego, los neurotransmisores (como la serotonina, la sustancia P y la dopamina) que se encuentran en la CTZ, el centro del vómito que se cree que se ubica en el núcleo del tracto solitario, y las células enterocromafines en el tubo gastrointestinal liberan impulsos eferentes que se transmiten a los músculos abdominales, el centro de salivación y el centro respiratorio. La contribución relativa de estas vías múltiples que culminan en los síntomas de NyV es compleja; se postula que explica la emetogenicidad variable (emetogenicidad intrínseca y factores atenuantes [es decir, dosis, vía de administración y duración de la exposición]) y el perfil emetógeno (es decir, el momento del inicio, la gravedad y la duración de los síntomas) de las sustancias.[3,4]
Bibliografía
  1. Wickham R: Evolving treatment paradigms for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer Control 19 (2 Suppl): 3-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  2. Navari RM: Antiemetic control: toward a new standard of care for emetogenic chemotherapy. Expert Opin Pharmacother 10 (4): 629-44, 2009. [PUBMED Abstract]
  3. Cefalo MG, Ruggiero A, Maurizi P, et al.: Pharmacological management of chemotherapy-induced nausea and vomiting in children with cancer. J Chemother 21 (6): 605-10, 2009. [PUBMED Abstract]
  4. Darmani NA, Crim JL, Janoyan JJ, et al.: A re-evaluation of the neurotransmitter basis of chemotherapy-induced immediate and delayed vomiting: evidence from the least shrew. Brain Res 1248: 40-58, 2009. [PUBMED Abstract]

Factores de riesgo y características etiológicas generales





Aunque la mayoría de los pacientes que reciben quimioterapia tienen riesgo de presentar náuseas y vómitos (NyV) (emesis), el inicio, la gravedad, los desencadenantes y la duración varían. Los factores relacionados con el tumor, el tratamiento y el paciente contribuyen a la presentación de las NyV; entre ellos, la ubicación del tumor, los fármacos quimioterapéuticos empleados y la exposición a la radiación.[1-3]
Entre los factores relacionados con el paciente se incluyen los siguientes:
  • Incidencia y gravedad de las NyV durante los ciclos anteriores de quimioterapia. Los pacientes con control precario de las NyV durante los ciclos anteriores de quimioterapia probablemente sufrirán NyV en los ciclos posteriores.
  • Antecedentes de consumo crónico de bebidas alcohólicas. Los pacientes con antecedentes de consumo crónico excesivo de bebidas alcohólicas tienen una probabilidad más baja de padecer de NyV a causa del cisplatino.[4]
  • Edad. Es más probable que los pacientes menores de 50 años presenten NyV.[5]
  • Sexo. Es más probable que las mujeres presenten NyV.[5,6]
  • Antecedentes de náuseas matutinas o emesis durante el embarazo.
Otros factores causales son los siguientes:
  • Desequilibrios de líquidos y electrólitos, como hipercalcemia, hipovolemia o hiperhidratación cerebral.
  • Invasión tumoral o neoplasia en el tubo gastrointestinal, el hígado o el sistema nervioso central; especialmente en la fosa posterior.
  • Estreñimiento.
  • Ciertos fármacos, como los opioides.
  • Infección o septicemia.
  • Uremia.
Los médicos que tratan las NyV deben estar atentos a todos los factores y causas posibles; en especial, en los pacientes de cáncer que reciben una combinación de varios tratamientos y medicamentos. (Para obtener más información sobre las NyV causados por los opioides, consultar la subsección Efectos adversos en la sección sobre Opioides del sumario de PDQ El dolor y el cáncer).


Clasificaciones

Las náuseas y los vómitos (NyV) se clasificaron como agudos, diferidos, anticipatorios, intercurrentes, resistentes al tratamiento y crónicos, tal como se indica a continuación:[7-9]
  • Náuseas y vómitos agudos: se consideran agudos cuando las NyV se presentan durante las primeras 24 horas de administración de la quimioterapia.[10]
  • Náuseas y vómitos diferidos (o tardíos): se consideran diferidos o tardíos cuando las NyV se presentan durante las primeras 24 horas de administración de la quimioterapia. Las NyV diferidos se vinculan con la administración de cisplatino, ciclofosfamida y otros fármacos (por ejemplo, doxorrubicina e ifosfamida) en dosis altas o durante dos o más días consecutivos.
  • Náuseas y vómitos anticipatorios: las NyV anticipatorios (NVA) son aquellos que se presentan antes de comenzar un nuevo ciclo de quimioterapia como respuesta a estímulos condicionados; por ejemplo, olores, objetos y sonidos de la sala de tratamiento. Las NVA son una respuesta condicionada clásica que, por lo general, ocurre después de que el paciente padece de NyV agudos o diferidos durante 3 o 4 tratamientos de quimioterapia.
  • Náuseas y vómitos intercurrentes: se llaman NyV intercurrentes los vómitos que se presentan dentro de los 5 días siguientes a la administración de antieméticos profilácticos y para los que se necesita tratamiento de rescate.
  • Náuseas y vómitos resistentes al tratamiento: son las NyV que no mejoran con el tratamiento.
  • Náuseas y vómitos crónicos en los pacientes de cáncer en estadio avanzado: las NyV crónicos en pacientes de cáncer en estadio avanzado se relacionan con una variedad de causas posibles. No se sabe a ciencia cierta, ni se ha investigado bien su origen, pero entre los posibles factores causales se incluyen mecanismos gastrointestinales, craneales, metabólicos, farmacógenos (por ejemplo, morfina), causados por la quimioterapia citotóxica o la radioterapia.[11]
El Instituto Nacional del Cáncer publica terminología descriptiva que se puede utilizar en la notificación de eventos adversos (ver el Cuadro 1). Se presenta una escala con grados de gravedad para cada término.
Cuadro 1. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer NyVa
Efecto adversoGradoDescripción
IV = intravenoso; NPT = nutrición parenteral total; NyV = náuseas y vómitos (emesis).
aAdaptado del Instituto Nacional del Cáncer.[12]
bDefinición: trastorno que se caracteriza por una sensación de mareo o el impulso de vomitar.
cDefinición: trastorno que se caracteriza por el acto reflejo de expulsar los contenidos del estómago a través de la boca.
Náuseasb1Pérdida de apetito sin alteración de los hábitos de alimentación
2Ingesta oral reducida sin pérdida importante de peso, deshidratación o desnutrición
3Ingesta oral insuficiente de calorías o líquidos; se indica alimentación por sonda, NPT u hospitalización
4No se asignó un grado
5No se asignó un grado
Vómitosc1No se indica intervención.
2Hidratación IV ambulatoria; se indica intervención médica
3Se indica alimentación por sonda, NPT u hospitalización
4Consecuencias que ponen en peligro la vida; se indica una intervención urgente
5Muerte


Bibliografía
  1. Farrell C, Brearley SG, Pilling M, et al.: The impact of chemotherapy-related nausea on patients' nutritional status, psychological distress and quality of life. Support Care Cancer 21 (1): 59-66, 2013. [PUBMED Abstract]
  2. Dranitsaris G, Bouganim N, Milano C, et al.: Prospective validation of a prediction tool for identifying patients at high risk for chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Support Oncol 11 (1): 14-21, 2013. [PUBMED Abstract]
  3. Bouganim N, Dranitsaris G, Hopkins S, et al.: Prospective validation of risk prediction indexes for acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting. Curr Oncol 19 (6): e414-21, 2012. [PUBMED Abstract]
  4. Sullivan JR, Leyden MJ, Bell R: Decreased cisplatin-induced nausea and vomiting with chronic alcohol ingestion. N Engl J Med 309 (13): 796, 1983. [PUBMED Abstract]
  5. Tonato M, Roila F, Del Favero A: Methodology of antiemetic trials: a review. Ann Oncol 2 (2): 107-14, 1991. [PUBMED Abstract]
  6. Roila F, Tonato M, Basurto C, et al.: Antiemetic activity of high doses of metoclopramide combined with methylprednisolone versus metoclopramide alone in cisplatin-treated cancer patients: a randomized double-blind trial of the Italian Oncology Group for Clinical Research. J Clin Oncol 5 (1): 141-9, 1987. [PUBMED Abstract]
  7. Kris MG, Urba SG, Schwartzberg LS: Clinical roundtable monograph. Treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a post-MASCC 2010 discussion. Clin Adv Hematol Oncol 9 (1): suppl 1-15, 2011. [PUBMED Abstract]
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  9. Grunberg SM, Osoba D, Hesketh PJ, et al.: Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity--an update. Support Care Cancer 13 (2): 80-4, 2005. [PUBMED Abstract]
  10. Wickham R: Nausea and vomiting. In: Yarbo CH, Frogge MH, Goodman M, eds.: Cancer Symptom Management. 2nd ed. Sudbury, Mass: Jones and Bartlett Publishers, 1999, pp 228-263.
  11. Schwartzberg L: Chemotherapy-induced nausea and vomiting: state of the art in 2006. J Support Oncol 4 (2 Suppl 1): 3-8, 2006. [PUBMED Abstract]
  12. National Cancer Institute: Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 5.0. Bethesda, Md: U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, 2017. Available online. Last accessed October 27, 2019.

Náuseas y vómitos anticipatorios



Prevalencia

La prevalencia de las náuseas y vómitos anticipatorios (NVA) varía debido a cambios en la definición y los métodos de evaluación.[1] Sin embargo, las náuseas anticipatorias se manifiestan en cerca de 29 % de los pacientes que reciben quimioterapia (alrededor de 1 de cada 3 pacientes), mientras que los vómitos anticipatorios se presentan en 11 % de los pacientes (alrededor de 1 de cada 10 pacientes).[2] Con la llegada de nuevos fármacos, como los antagonistas del receptor de 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3), se anticipó que la prevalencia de las NVA disminuiría; no obstante, en los estudios se han observado resultados contradictorios. En un estudio se encontró una incidencia menor de NVA[3] y en otros tres estudios se encontraron tasas de incidencia comparables.[2,4,5] Según parece, los fármacos que afectan el receptor 5-HT3 disminuyen los vómitos posteriores a la quimioterapia pero no las náuseas posteriores a la quimioterapia,[2,5] y no es evidente el efecto en las NVA.

Condicionamiento clásico

Aunque se han propuesto otros mecanismos teóricos,[6] parece que las NVA se explican mejor a partir del condicionamiento clásico (también conocido como pavloviano o respuesta condicionada).[7] Según el condicionamiento clásico, un estímulo que antes era neutro (por ejemplo, olores del entorno de la quimioterapia) provoca una respuesta condicionada (por ejemplo, NVA) después de que la persona pasa por una combinación de estímulos o situaciones de aprendizaje. En la quimioterapia antineoplásica, las primeras infusiones de quimioterapia constituyen las situaciones de aprendizaje. En algunos pacientes, los fármacos quimioterapéuticos constituyen los estímulos incondicionados que provocan náuseas y vómitos (NyV) después de la quimioterapia. Los fármacos se combinan con una serie de estímulos ambientales neutros (por ejemplo, los olores, la presencia del personal de oncología o la sala de quimioterapia). Estos estímulos, que antes eran neutros, se convierten entonces en estímulos condicionados que provocan NVA en los próximos ciclos de quimioterapia. Las NVA no son indicios de un trastorno psicopatológico sino, más bien, una respuesta aprendida y que, en otras situaciones de la vida (por ejemplo, intoxicación con alimentos), produce una conducta de evitación adaptativa.
En varios estudios de correlación se respalda de forma empírica el condicionamiento clásico. Por ejemplo, la prevalencia de las NVA antes del tratamiento con cualquier quimioterapia es muy poco frecuente; pocos pacientes sufren de NVA sin el antecedente de náuseas después de una quimioterapia previa.[8] Además, en la mayoría de los estudios se encontró lo siguiente: 1) una probabilidad más alta de NVA a medida que aumenta el número de infusiones de quimioterapia; y 2) la intensidad de las NVA aumenta a medida que los pacientes se acercan el momento preciso de recibir la infusión.[9] En un estudio experimental, se observó que una bebida nueva se podía convertir en un estímulo condicionado y provocar náuseas cuando se combinaba con algunos tratamientos de quimioterapia.[10]

Variables correlacionadas con las náuseas y los vómitos anticipatorios

Se han investigado muchas variables como posibles factores de riesgo que se correlacionan con la incidencia de NVA. Todavía no hay consenso sobre cuáles factores predicen las NVA. Sin embargo, es muy improbable que un paciente con menos de 3 de las primeras 8 características que se mencionan a continuación presente NVA; un examen de detección después de la primera infusión de quimioterapia podría identificar a los pacientes con el riesgo más alto.[11]
Variables para las que se identificó una correlación con las náuseas y vómitos anticipatorios
  1. Edad menor de 50 años.
  2. NyV después de la sesión anterior de quimioterapia.
  3. Náuseas después del tratamiento descritas como moderadas, intensas o intolerables.
  4. Vómitos después del tratamiento descritos como moderados, intensos o intolerables.
  5. Sensación de calor por todo el cuerpo después de la sesión anterior de quimioterapia.
  6. Susceptibilidad a la cinetosis.
  7. Sexo femenino.
  8. Estado de ansiedad alto (ansiedad reactiva ante situaciones específicas).[12,13]
  9. Mayor reactividad del sistema nervioso autónomo y tiempo de reacción más lento.[14]
  10. Expectativas del paciente de sufrir náuseas relacionadas con la quimioterapia antes de comenzar el tratamiento.[15,16]
  11. Porcentaje de infusiones de quimioterapia seguidas de náuseas.[17]
  12. Mareo después de la quimioterapia.
  13. Período de latencia más largo hasta que se manifiestan las NyV después del tratamiento.[18]
  14. Potencial emetógeno de varios fármacos quimioterapéuticos. Las probabilidades de NVA son más altas para los pacientes que reciben fármacos con potencial de NyV después del tratamiento que se califica entre moderado y fuerte.[12]
  15. Antecedentes de náuseas matutinas durante el embarazo.

Tratamiento de las náuseas y los vómitos anticipatorios

Los antieméticos no parecen controlar las NVA una vez que comienzan;[2] sin embargo, se han investigado varias intervenciones conductuales.[19] Entre otras, se encuentran las siguientes:
  • Relajamiento muscular progresivo con imágenes guiadas.[20]
  • Hipnosis.[21]
  • Desensibilización sistemática.[22]
  • Electromiografía y biorretroalimentación térmica.[23]
  • Distracción mediante videojuegos.[24,25]
El relajamiento muscular progresivo con imaginería guiada, la hipnosis y la desensibilización sistemática han sido los métodos más estudiados y se deben considerar como tratamiento. Cuando se identifican NVA, se debe tener en cuenta la derivación del paciente a un psicólogo o psiquiatra con capacitación y experiencia específicas en la atención de pacientes de cáncer. Cuanto antes se identifiquen las NVA, mayores son las probabilidades de que el tratamiento sea eficaz; por lo tanto, la detección temprana y derivación son esenciales. Sin embargo, los médicos y el personal de enfermería subestiman la incidencia de las NyV inducidos por la quimioterapia.[[26][Grado de comprobación: II]
Sin duda, el aspecto más importante de las NVA es la prevención de las NyV agudos o diferidos relacionados con la quimioterapia. La mayoría de los antieméticos no han mostrado beneficios para el tratamiento de las NVA, pero el empleo de antieméticos durante la quimioterapia puede tener un efecto considerable de disminución en la incidencia de las NVA. La única clase de medicamentos que ha demostrado beneficio en algunos estudios son las benzodiazepinas; con más frecuencia, el lorazepam.[27][Grado de comprobación: IV]


Bibliografía
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  11. Morrow GR, Roscoe JA, Hickok JT: Nausea and vomiting. In: Holland JC, Breitbart W, Jacobsen PB, et al., eds.: Psycho-oncology. New York, NY: Oxford University Press, 1998, pp 476-484.
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  22. Morrow GR, Morrell C: Behavioral treatment for the anticipatory nausea and vomiting induced by cancer chemotherapy. N Engl J Med 307 (24): 1476-80, 1982. [PUBMED Abstract]
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Características etiológicas de las náuseas y los vómitos agudos o diferidos inducidos por la quimioterapia



Náuseas y vómitos agudos

La incidencia de las náuseas y vómitos (NyV) agudos relacionados con la quimioterapia de riesgo moderado o alto oscila entre 30 y 90 %.[1-3] Esto produce morbilidad considerable y afecta negativamente la calidad de vida. Sin embargo, en los últimos años, se empezaron a comercializar muchos medicamentos y combinaciones de antieméticos nuevos lo que disminuyó en forma drástica la incidencia y gravedad de esta temida complicación. Los factores de riesgo son, entre otros, el potencial emetógeno del fármaco específico, la dosis, el plan de tratamiento y la forma en que se combinan los fármacos de quimioterapia. Por ejemplo, si un fármaco con potencial emetógeno bajo se administra en dosis altas puede aumentar la posibilidad de inducir NyV.[4] Aunque es infrecuente que las dosis estándar de citarabina produzcan NyV, es común que se observen NyV cuando se administran dosis altas de este fármaco. Otro factor que influye es el empleo de combinaciones farmacológicas. Dado que la mayoría de los pacientes reciben quimioterapia combinada, es necesario considerar el potencial emetógeno de todos los fármacos combinados y las dosis individuales.[5-9]
Otros factores de riesgo son los siguientes:[10]
  • Control insuficiente de los síntomas durante la quimioterapia anterior.
  • Sexo femenino.
  • Edad menor de 50 años.
  • Experiencia durante la quimioterapia anterior.
  • Antecedentes de cinetosis.
  • Antecedentes de náuseas matutinas durante el embarazo.
  • Deshidratación.
  • Desnutrición.
  • Cirugía reciente.
  • Radioterapia.
La American Society of Clinical Oncology (ASCO) formuló un sistema de calificación de los fármacos quimioterapéuticos y su respectivo riesgo de producir emesis aguda y diferida.[10]
  • Riesgo alto: se documentó emesis en más de 90 % de los pacientes que reciben los siguientes fármacos:
    • Combinación de antraciclina y ciclofosfamida.
    • Carmustina.
    • Cisplatino.
    • Ciclofosfamida (≥1500 mg/m2).
    • Dacarbazina.
    • Dactinomicina.
    • Clormetina.
    • Estreptozocina.
  • Riesgo moderado: se documentó emesis en 30 a 90 % de los pacientes que reciben los siguientes fármacos:
    • Alemtuzumab.
    • Azacitidina.
    • Bendamustina.
    • Carboplatino.
    • Clofarabina.
    • Ciclofosfamida (<1500 mg/m2).
    • Citarabina (>1000 mg/m2).
    • Daunorrubicina.
    • Doxorrubicina.
    • Epirrubicina.
    • Idarrubicina.
    • Ifosfamida.
    • Irinotecán.
    • Inyección de irinotecán liposomal.
    • Oxaliplatino.
    • Romidepsina
    • Temozolomida.
    • Tiotepa.
    • Trabectedina.
  • Riesgo bajo: se documentó emesis en 10 a 30 % de los pacientes que reciben los siguientes fármacos:
    • Aflibercept.
    • Atezolizumab.
    • Belinostat.
    • Blinatumomab.
    • Bortezomib.
    • Brentuximab.
    • Cabazitaxel.
    • Carfilzomib.
    • Cetuximab.
    • Citarabina (<1000 mg/m2).
    • Docetaxel.
    • Elotuzumab.
    • Eribulina.
    • Etopósido.
    • Fluorouracilo.
    • Gemcitabina.
    • Ipilimumab.
    • Ixabepilona.
    • Metotrexato.
    • Mitomicina.
    • Mitoxantrona.
    • Paclitaxel unido a albúmina en una formulación de nanopartículas (nab).
    • Necitumumab.
    • Paclitaxel.
    • Panitumumab.
    • Doxorrubicina liposomal pegilada.
    • Pemetrexed.
    • Pertuzumab.
    • Temsirólimus.
    • Topotecán.
    • Trastuzumab emtansina.
  • Riesgo mínimo: se documentó emesis en más de 10 % de los pacientes que reciben los siguientes fármacos:
    • Bevacizumab.
    • Bleomicina.
    • Busulfano.
    • Cladribina.
    • Daratumumab.
    • Fludarabina.
    • Nivolumab.
    • Obinutuzumab.
    • Ofatumumab.
    • Pembrolizumab.
    • Pralatrexato.
    • Ramucirumab.
    • Rituximab.
    • Trastuzumab.
    • Vinblastina.
    • Vincristina.
    • Vinorelbina.
La ASCO ofrece un resumen sobre los fármacos quimioterapéuticos orales y su respectivo riesgo de producir emesis aguda y diferida.[10]
  • Riesgo alto: se documentó emesis en más de 90 % de los pacientes que reciben los siguientes fármacos:
    • Altretamina.
    • Procarbazina.
  • Riesgo moderado: se documentó emesis en 30 a 90 % de los pacientes que reciben los siguientes fármacos:
    • Bosutinib.
    • Cabozantinib.
    • Ceritinib.
    • Crizotinib.
    • Ciclofosfamida.
    • Imatinib.
    • Lenvatinib.
    • Temozolomida.
    • Trifluridina y tipiracilo.
    • Vinorelbina.
  • Riesgo bajo: se documentó emesis en 10 a 30 % de los pacientes que reciben los siguientes fármacos:
    • Afatinib.
    • Alectinib.
    • Axitinib.
    • Capecitabina.
    • Cobimetinib.
    • Dabrafenib.
    • Dasatinib.
    • Etopósido.
    • Everólimus.
    • Fludarabina.
    • Ibrutinib.
    • Idelalisib.
    • Ixazomib.
    • Lapatinib.
    • Lenalidomida.
    • Oaparib.
    • Osimertinib.
    • Nilotinib.
    • Palbociclib.
    • Panobinostat.
    • Pazopanib.
    • Ponatinib.
    • Regorafenib.
    • Sonidegib.
    • Sunitinib.
    • Talidomida.
    • Trametinib.
    • Vandetanib.
    • Venetoclax.
    • Vorinostat.
  • Riesgo mínimo: se documentó emesis en más de 10 % de los pacientes que reciben los siguientes fármacos:
    • Clorambucilo.
    • Erlotinib.
    • Gefitinib.
    • Hidroxiurea.
    • Melfalán.
    • Metotrexato.
    • Pomalidomida.
    • Ruxolitinib.
    • Sorafenib.
    • Tioguanina.
    • Vemurafenib.
    • Vismodegib.

Náusea y vómitos diferidos

Las NyV diferidos (o tardíos) se presentan más de 24 horas después de la administración de quimioterapia. Las NyV diferidos se vinculan con la administración de dosis altas de cisplatino, ciclofosfamida y otros fármacos (por ejemplo, doxorrubicina e ifosfamida) durante 2 o más días consecutivos.[1,11,12]
  • Características etiológicas:
    • Es mucho más probable que los pacientes que presentan emesis aguda durante la quimioterapia experimenten emesis diferida.
  • Factores de riesgo:
    • Todas las características que predicen la emesis aguda se consideran factores de riesgo para la emesis diferida.
  • Clasificaciones eméticas:


Bibliografía
  1. Hesketh PJ, Sanz-Altamira P, Bushey J, et al.: Prospective evaluation of the incidence of delayed nausea and vomiting in patients with colorectal cancer receiving oxaliplatin-based chemotherapy. Support Care Cancer 20 (5): 1043-7, 2012. [PUBMED Abstract]
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Prevención y tratamiento de las náuseas y los vómitos agudos o diferidos





Varias organizaciones (incluso la American Society of Clinical Oncology, la National Comprehensive Cancer Network y el Pediatric Oncology Group of Ontario) publicaron directrices sobre antieméticos para sus miembros. La política del PDQ no avala directrices específicas, pero los ejemplos se encuentran en la bibliografía.[1-4]
Para controlar las náuseas y vómitos (NyV) relacionados con el tratamiento, lo más común es la intervención con antieméticos. El tratamiento con antieméticos se fundamenta en el control neuroquímico del vómito. A pesar de que no se comprende bien el mecanismo exacto, se sabe que los neurorreceptores periféricos y la zona desencadenante de los quimiorreceptores (CTZ) contienen receptores de serotonina, histamina (H1 y H2), dopamina, acetilcolina, opioides y muchos otros neurotransmisores endógenos.[5,6] Muchos antieméticos actúan al bloquear de manera competitiva los receptores de estas sustancias, inhibiendo así la estimulación de los nervios periféricos en la CTZ y, tal vez, en el centro del vómito.
En las directrices actuales [2,7] se recomienda que para el tratamiento previo a la quimioterapia de las NyV inducidos por la quimioterapia (NVIQ) se tenga en cuenta el potencial emetógeno de los fármacos quimioterapéuticos seleccionados. Para los pacientes sometidos a regímenes con alto potencial emetógeno, se recomienda el uso de una combinación de un antagonista del receptor de 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3), antagonista del receptor de neurocinina-1 (NK-1) y dexametasona con olanzapina o sin esta, antes de la quimioterapia. Para la prevención de la emesis diferida, se recomienda el uso de aprepitant (si se elige como antagonista del receptor de NK-1 antes de la quimioterapia), olanzapina y dexametasona. Las directrices se diferencian según se administre un régimen profiláctico de tres o cuatro fármacos para la quimioterapia muy emetógena. En una de las directrices, se ofrece la opción de prescindir de un antagonista del receptor NK-1 por completo cuando se utilizan la dexametasona, palonosetrón y olanzapina.[7]
Para los pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emetógena, se emplea una combinación de un antagonista del receptor de 5-HT3 antagonista del receptor y dexametasona antes de la quimioterapia. Es posible que los pacientes que reciben carboplatino (área bajo la curva [ABC] ≥4 mg/ml) también reciban el antagonista del receptor NK-1. Después de la quimioterapia, se recomienda un antagonista del receptor 5-HT3, dexametasona, o ambos para prevenir la emesis diferida.
Para los regímenes con potencial emetógeno bajo, se recomienda dexametasona o un antagonista del receptor 5-HT3. Para los regímenes con riesgo emetógeno mínimo, no se recomienda profilaxis.[2,7]
En las directrices sobre antieméticos [2,7] se incluyen los antagonistas orales del receptor 5-HT3 disponibles como terapia opcional para la prevención de la emesis diferida, pero el grado de comprobación científica que sustenta esta práctica es bajo.[8]
En estudios se indica con claridad que los pacientes presentan más NVIQ agudos y diferidos que lo que perciben los profesionales de la salud.[8-10] En un estudio se indicó que los pacientes con expectativa alta de náuseas parecen presentar más náuseas después de la quimioterapia.[11] Además, se han utilizado fármacos vigentes y nuevos para la profilaxis de las NVIQ agudos y diferidos, pero no se han estudiado para las NVIQ establecidos. En un estudio, se informó del uso eficaz de palonosetrón intravenoso (IV) y dexametasona para prevenir las NVIQ en pacientes que reciben quimioterapia en múltiples días.[12]
Las recomendaciones para la quimioterapia previa y posterior según el potencial emetógeno se resumen en el Cuadro .


Cuadro 2. Recomendaciones de antieméticos por categorías de riesgo eméticoa,b
Categoría de riesgo eméticoDirectrices de la ASCODirectrices de la MASCCDirectrices de la NCCN
5-HT3 = 5-hidroxitriptamina-3; ABC = área bajo la curva; ASCO = American Society of Clinical Oncology; MASCC = Multinational Association of Supportive Care in Cancer; NCCN = National Comprehensive Cancer Network; NK-1 = neurocinina-1.
aAdaptado de la National Comprehensive Cancer Network,[7] Roila et al.,[13] y Hesketh et al.[2]
bEl orden de los antieméticos de la lista no indica preferencia.
Riesgo alto (>90 %)Antes de la quimioterapia, se recomienda una combinación de 4 fármacos: antagonista de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3, dexametasona y olanzapina.Antes de la quimioterapia, se recomienda una combinación de 3 fármacos: antagonista del receptor de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasonaAntes de la quimioterapia, se recomienda una combinación de 3 fármacos: antagonista del receptor de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona
Nota: Según el tipo de antagonista del receptor de NK-1 que se use, la dosis puede ser ≥1 día
Se recomienda continuar la administración de olanzapina y dexametasona durante los días 2–4O bien, olanzapina (10 mg), palonosetrón (0,25 mg) y dexametasona (12 mg) antes de la quimioterapia, seguidos por olanzapina (10 mg) diaria durante los días 2–4
Solo para las combinaciones de antraciclina y ciclofosfamida, administración continuada durante los días 2–4o Antes de la quimioterapia, se recomienda una combinación de 4 fármacos: antagonista del receptor de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3, dexametasona y olanzapina.
Nota: Según el tipo de antagonista del receptor de NK-1 que se use, la dosis puede ser ≥1 díaSe recomienda continuar la administración de olanzapina y dexametasona durante los días 2–4
Nota: Según el tipo de antagonista del receptor de NK-1 que se use, la dosis puede ser ≥1 día
Riesgo moderado (30–90 %)Antes de la quimioterapia, se recomienda: carboplatino ABC ≥4 mg/ml por minuto, una combinación de 3 fármacos del antagonista de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasonaAntes de la quimioterapia, se recomienda una combinación de 3 fármacos: antagonista de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasonaSe recomienda una combinación de 2 fármacos (antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona) seguida de dexametasona (8 mg) durante los días 2–3o bien, monoterapia de antagonista del receptor de 5-HT3 durante los días 2–3
Para pacientes que reciben quimioterapias de riesgo emético moderado (salvo por carboplatino ABC ≥4 mg/ml por minuto), antes de la quimioterapia se recomienda una combinación de 2 fármacos: antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasonaPara pacientes que reciben quimioterapias de riesgo emético moderado (salvo por carboplatino), antes de la quimioterapia se recomienda una combinación de 2 fármacos: antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasonaO bien, olanzapina (10 mg), palonosetrón (0,25 mg) y dexametasona (12 mg) antes de la quimioterapia, seguidos por olanzapina (10 mg) diaria durante los días 2–3
Para los pacientes que reciben ciclofosfamida, doxorrubicina, oxaliplatino y otros antineoplásicos de riesgo emético moderado con náuseas diferidas conocidas, es posible ofrecer dexametasona durante los días 2–3 a fin de prevenir la emesis diferidaPara los pacientes que reciben ciclofosfamida, doxorrubicina u oxaliplatino, es posible ofrecer dexametasona durante los días 2–3 a fin de prevenir la emesis diferidaO bien, se recomienda antes de la quimioterapia, una combinación de 3 fármacos (antagonista del receptor de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona), seguida de dexametasona (8 mg) durante los días 2–3
Nota: Según el tipo de antagonista del receptor de NK-1 que se use, la dosis puede ser ≥1 día
Riesgo bajo (10–30 %)Se recomienda una dosis única del antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona (8 mg)Se recomienda una dosis única del antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona o antagonista de los receptores de dopaminaSe recomienda una dosis única del antagonista del receptor de 5-HT3, dexametasona (8 mg), metoclopramida (10–20 mg) o proclorperazina (10 mg)
Riesgo mínimo (<10 %)No se administran antieméticos en forma rutinaria antes ni después de la quimioterapia.No se recomienda profilaxis de rutinaNo se recomienda profilaxis de rutina


La mayoría de los fármacos con actividad antiemética probada se clasifican en uno de los grupos siguientes:
  • Antagonistas competitivos de los receptores dopaminérgicos (subtipo D2):
    • Fenotiacinas.
    • Butirofenonas (droperidol, haloperidol).
    • Benzamidas sustituidas (metoclopramida).
  • Antagonistas competitivos de los receptores serotoninérgicos (subtipo 5-hidroxitriptamina-3 o 5-HT3).
  • Antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor de NK-1)
  • Corticosteroides.
  • Benzodiazepinas (lorazepam).
  • Canabinoides.
Aunque se mencionan todas las vías de administración para cada uno de los fármacos en el Cuadro 3, la vía intramuscular (IM) solo se utiliza cuando no se dispone de otra vía de acceso. La administración IM es dolorosa, se relaciona con absorción errática del fármaco y es posible que produzca un absceso estéril o fibrosis tisular. Esto es de importancia especial cuando se debe administrar más de una o dos dosis de un fármaco.


Cuadro 3. Prevención de las náuseas y los vómitos agudos o diferidos causados por la quimioterapia
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Categoría farmacológicaMedicamentoDosisVía de administración disponibleComentario(s)Referencia(s)
5-HT3 = 5-hidroxitriptamina-3; IM = intramuscular; IV = intravenoso; NK-1 = neurocinina-1; NVIQ = náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia; SC = subcutáneo; SEP = síntomas extrapiramidales; SL = sublingual; VO = vía oral; VR = vía rectal.
aEn ocasiones, es difícil obtener dolasetrón del fabricante.
Antagonistas de la dopamina: fenotiacinasClorpromazina10–25 mg VO cada 4–6 horasVO, IMProlonga el intervalo QT[14,15][Grado de comprobación: II]
25–50 mg IM cada 3–4 horas
Proclorperazina25 mg VR cada 12 horasVO, IM, IV, VRMenos sedación, pero aumenta el riesgo de SEP[14]
5–10 mg VO/IM/IV cada 6–8 horas
Prometazina12,5–25 mg cada 4–6 horasVO, IM, IV, VRVesicante[14][Grado de comprobación: IV]
Antiemético de efecto débil
Antagonistas de la dopamina: butirofenonasHaloperidol1–4 mg cada 4–6 horasVO, IV, IMUso para tratamiento[16][Grado de comprobación: III]
Uso infrecuente para profilaxis
Prolonga el intervalo QT
Droperidol0,625–2,5 mg/dosisIVProlonga el intervalo QT[14,16][Grado de comprobación: III]
Uso principal para tratamiento
Antagonistas de la dopamina: benzamidas sustituidasMetoclopramidaPrevención de las NVIQ: 1–2 mg/kg IV por 1 dosis antes de la quimioterapia; luego por 2 dosis cada 2 horas; luego por 3 dosis cada 3 horasVO, IM, IVLos SEP se relacionan con las dosis más altas; pacientes <30 años[14]
Tratamiento previo con difenhidramina para prevenir los SEP
Tratamiento de NVIQ: 10-40 mg VO cada 4–6 horas; hasta 0,5 mg/kg VO cada 6 horasMejora el vaciamiento gástrico
Trimetobenzamida300 mg VO cada 6–8 horasVO, IMNo se comercializa en los Estados Unidos[14,17][Grado de comprobación: II]
200 mg IM cada 6–8 horas
Antagonistas del receptor de serotonina (5-HT3)Dolasetróna100 mg dentro de la hora previa a la quimioterapiaVOLa formulación IV se retiró del mercado por prolongación del intervalo QTc[14]
Granisetrón1–2 mg VO o 10 µg/kg hasta 1 mg IV dentro de 1 hora después de la quimioterapiaIV, VO, tópico, SCCuando se aplica 24 horas antes de la quimioterapia, el parche transdérmico se puede dejar en su lugar ≤1 semana[14]
3,1 mg/24 horas, transdérmico
10 mg SC ≥30 minutos antes de la quimioterapiaSC de efecto prolongado; no administrar más de 1 vez cada 7 días
Ondansetrón0,15 mg/kg IV 30 minutos antes de la quimioterapia; luego se repite al cabo de 4 y 8 horas; máximo: 16 mg/24 horasVO, IVEvitar las dosis IV >16 mg debido a la prolongación del QTc[14,16][Grado de comprobación: I]
24 mg VO 30 minutos antes de la quimioterapia muy emetógena de 1 solo día
8 mg VO 30 minutos antes de la quimioterapia de riesgo emetógeno moderado, seguido de 8 mg a las 8 horas y luego 8 mg VO cada 12 horas durante 1–2 díasSe comprobó en estudios posteriores que el efecto de la dosis de 8 mg IV es equivalente al de dosis más altas
Palonosetrón0,25 mg IV o 0,5 mg VO 30 minutos antes de la quimioterapia en el día 1IV, VO[14]
Antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor NK-1)Aprepitant125 mg antes de la quimioterapia en el día 1, luego 80 mg cada día x 2 díasVOInhibidor enzimático de CYP3A4[14]
Inductor enzimático de CYP2C9
Aprepitant, emulsión130 mg antes de la quimioterapia en el día 1IVDosis equivalente a 150 mg de fosaprepitant[14]
Inhibidor enzimático de CYP3A4
Inductor enzimático de CYP2C9
Fosaprepitant150 mg antes de la quimioterapia en el día 1IVInhibidor enzimático de CYP3A4[14]
Inductor enzimático de CYP2C9
Netupitant (combinado con palonosetrón)Netupitant 300 mg/palonosetrón 0,5 mg antes de la quimioterapia en el día 1VO, IVInhibidor enzimático de CYP3A4[14]
Rolapitant180 mg antes de la quimioterapia en el día 1VO, IVSe presentaron reacciones anafilácticas con la infusión IV[14]
El intervalo entre las dosis debe ser ≥14 días
Inhibidor enzimático de CYP2D6
CorticosteroidesDexametasona12–20 mg antes de la quimioterapia de riesgo emetógeno alto, luego 8 mg 1–2 veces cada día durante 3 díasVO, IVCombinado con un antagonista del receptor 5-HT3[14]
8 mg antes de la quimioterapia de riesgo emetógeno moderado, seguido de 8 mg cada día durante 2 díasCuando se administra con aprepitant, fosaprepitant o netupitant, 12 mg = 20 mg en el día 1, y 8 mg es equivalente en los días que siguen debido a interacción farmacológica
Metilprednisolona0,5–1 mg/kg 30 minutos antes de la quimioterapia y después de 4 y 8 horas de la quimioterapiaVO, IVDosis máxima de 4 mg/kg/día; también se puede administrar como dosis única antes de la quimioterapia[16][Grado de comprobación: III]
BenzodiazepinasAlprazolam0,25–1 mg cada 6–8 horasVOTiene la semivida más corta de esta clase de fármaco[14,18][Grado de comprobación: I]
Lorazepam0,5–2 mg cada 6 horasVO, SL, IM, IVEs el fármaco más empleado de esta clase[14]
Antipsicóticos atípicosOlanzapinaPrevención de las NVIQ agudos y diferidos cuando se usan en combinación con un antagonista del receptor 5-HT3, dexametasona y antagonista del receptor NK-1: 10 mg VO cada día durante 1–4 díasVOConsiderar su administración a la hora de dormir debido a sedación[19][Grado de comprobación: I]
Tratamiento de NVIQ incipiente: 10 mg VO cada día durante 3 días[20][Grado de comprobación: I]
Otros fármacosDronabinol5 mg/m2 VO 1–3 horas antes de la quimioterapia, luego cada 2–4 horas a la misma dosis, máximo 4–6 dosis/díaVO[14]
Es posible aumentar la dosis en incrementos de 2,5 mg/m2, hasta un máximo de 15 mg/m2
Nabilona1–2 mg 2 veces al día, máximo 6 mg/día en 3 dosisVOSe puede continuar hasta 48 horas después de la quimioterapia[14]
CannabisNo hay datos sobre dosificaciónInhalada, VOEn la actualidad, no hay suficientes datos para emitir una recomendación sobre Cannabis y sus productos para la prevención o tratamiento de las NVIQ[21][Grado de comprobación: IV]
Jengibre0,5–2 g/día antes de la quimioterapiaVOEn la bibliografía actual se describen resultados de eficacia contradictorios[22,23][Grado de comprobación: II]

Dopamina competitiva (D2) Antagonistas

Fenotiacinas

Las fenotiacinas actúan sobre los receptores dopaminérgicos en la CTZ y, posiblemente, en otros centros del sistema nervioso central (SNC) y periféricos.
Al seleccionar fenotiacinas, la consideración primaria es la evaluación de diferencias entre los perfiles de efectos adversos, que se correlacionan con la clase estructural de los fármacos. En general, las fenotiacinas alifáticas (por ejemplo, clorpromacina) producen sedación y efectos anticolinérgicos, mientras que las piperazinas (por ejemplo, proclorperazina) producen menos sedación pero una incidencia más alta de síntomas extrapiramidales (SEP) (distonías agudas, acatisia, síndrome maligno por neurolépticos [infrecuente] y, rara vez, acinesias y discinesias). Es posible que también produzcan hipotensión marcada si se administran dosis IV altas de manera rápida. El uso simultáneo de bloqueadores de H1, como la difenhidramina, a menudo disminuye el riesgo y la gravedad de los SEP. Es posible que las fenotiazinas sean de particular valor para el tratamiento de pacientes que presentan NyV diferidos debido a regímenes de cisplatino.[24-28][Grado de comprobación: I] Dadas sus propiedades anticolinérgicas, las fenotiazinas se incluyen como medicamentos de uso potencialmente inadecuado en ancianos según Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults de la American Geriatrics Society.[29]

Butirofenonas

El droperidol y el haloperidol son butirofenonas, otra clase de antagonistas del receptor dopaminérgico (subtipo D2) que tienen estructura y características farmacológicas parecidas a las fenotiacinas. Mientras que el droperidol se usa principalmente como adyuvante para la inducción anestésica, el haloperidol se indica como neuroléptico antipsicótico; sin embargo, ambos fármacos tienen algo de actividad antiemética. Tradicionalmente, el droperidol se administra en dosis de 1 a 2,5 mg IM o IV cada 2 a 6 horas, aunque se han administrado dosis más altas (hasta de 10 mg) de manera inocua.[30,31] El haloperidol tradicionalmente se administra en dosis de 1 a 4 mg IM, IV o VO, cada 2 a 6 horas.[32] En los resultados de un estudio sin enmascaramiento, no controlado y poco numeroso, se observó algo de eficacia del haloperidol para la atención paliativa de los pacientes.[33] Es posible que ambos fármacos produzcan SEP, acatisia, hipotensión y sedación.

Benzamidas sustituidas

La metoclopramida es una benzamida sustituida que, antes de que se comercializaran los antagonistas del receptor de serotonina (5-HT3), se consideraba el fármaco antiemético más eficaz contra la quimioterapia muy emetógena. Aunque la metoclopramida es un antagonista competitivo de los receptores dopaminérgicos (D2), es más eficaz para aliviar el vómito agudo cuando se administra IV en dosis altas; quizás debido a que es un antagonista competitivo débil (en comparación con otros antagonistas de serotonina) de los receptores 5-HT3. Es posible que actúe sobre la CTZ y a nivel periférico. La metoclopramida también aumenta la presión del esfínter esofágico inferior y mejora la velocidad del vaciado gástrico, elementos que podrían ser componentes del efecto antiemético general. La metoclopramida también se ha administrado de forma inocua por infusión IV rápida en dosis únicas más altas (hasta 6 mg/kg) y por infusión IV continua, con dosis de carga inicial o sin esta; logra eficacia comparable a la de los esquemas de dosis intermitentes múltiples.[34-36]
La metoclopramida se vincula con acatisia y SEP distónicos; la acatisia se observa con mayor frecuencia en pacientes mayores de 30 años y los SEP distónicos se observan con mayor frecuencia en pacientes menores de 30 años. La difenhidramina, el mesilato de benzatropina y el trihexifenidilo se suelen emplear como profilaxis o tratamiento para lograr un antagonismo farmacológico de los SEP.[37] Aunque la rigidez en rueda dentada, la distonía aguda y el temblor reaccionan bien a los fármacos anticolinérgicos, la acatisia se trata cuando se disminuye la dosis de metoclopramida, se cambia por otro fármaco o se agrega una benzodiacepina.
Se cree que la trimetobenzamida actúa a nivel central en la CTZ mediante bloqueo de los impulsos eméticos. Este fármaco se estudió en un número bajo de pacientes con cáncer que sufrieron de náuseas debidas a diferentes regímenes de quimioterapia. En comparación con un placebo, la trimetobenzamida en dosis IM de 200 mg cada 6 horas durante 2 días redujo de manera significativa los episodios de NyV.[17]

Antagonistas del receptor 5-HT3

En los Estados Unidos se comercializan cuatro antagonistas de los receptores de serotonina: ondansetrón, granisetrón, dolasetrón y palonosetrón. Se cree que los fármacos de esta clase previenen las NyV al impedir que la serotonina, liberada por las células enterocromafines en la mucosa gastrointestinal, inicie la transmisión aferente al SNC por vía vagal o de los nervios simpáticos espinales.[38-40] Es posible que los antagonistas del receptor 5-HT3 también impidan la estimulación de serotonina en la CTZ y en otras estructuras del SNC. Los efectos secundarios más importantes de esta clase de medicamentos son cefalea leve y estreñimiento. En múltiples estudios se observó que los antagonistas del receptor 5-HT3 son más eficaces cuando se administran en combinación con corticosteroides.

Comparación de fármacos

En los estudios se indica que no hay grandes diferencias en la eficacia o toxicidad de los tres antagonistas de los receptores 5-HT3 de primera generación (dolasetrón, granisetrón y ondansetrón) para el tratamiento de las NVIQ agudos. Estos tres fármacos son equivalentes en cuanto a eficacia y toxicidad cuando se utilizan en dosis adecuadas.[41,42]; [43][Grado de comprobación: I] A pesar de que se observó que estos fármacos son eficaces durante las primeras 24 horas posteriores a la quimioterapia (fase aguda), no fueron eficaces durante los días 2 a 5 posteriores a la quimioterapia (fase diferida).
El palonosetrón, un antagonista del receptor de 5-HT3 de segunda generación, se aprobó para el control de la emesis aguda relacionada con quimioterapia muy emetógena y moderadamente emetógena; también se aprobó para la emesis diferida en pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emetógena.[44]; [45][Grado de comprobación: I]
A pesar del uso de antagonistas del receptor de 5-HT3, tanto de primera como de segunda generación, el alivio de las NVIQ agudos (en particular de las NyV diferidos), es insuficiente. Por este motivo, hay una oportunidad de mejora considerable al añadir fármacos nuevos o sustituirlos por estos en los regímenes vigentes.[8,46-48]

Ondansetrón

En varios estudios se demostró que el ondansetrón produce una respuesta antiemética que es igual o superior a la que se produce con dosis elevadas de metoclopramida, pero el perfil de toxicidad del ondansetrón mejora cuando se compara con el de los antagonistas dopaminérgicos.[49-52][Grado de comprobación: I];[53,54] En un ensayo aleatorizado de ondansetrón, se administró tratamiento profiláctico en dosis de 8 mg y 32 mg a pacientes que recibían cisplatino, y no se encontraron diferencias entre las dosis.[55] En una revisión de historias clínicas de un solo centro, se informó que las dosis de carga de ondansetrón de 16 mg/m2 IV (máximo, 24 mg) eran inocuas para lactantes, niños y adolescentes.[56] Sin embargo, la información suministrada a la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) genera preocupación por la prolongación del intervalo QT y las arritmias potencialmente mortales debido al uso de una dosis IV de 32 mg. En el etiquetado actual del fármaco se indica una dosis única máxima de 16 mg IV.[57]
En la actualidad, se aprobó el uso de las preparaciones orales e inyectables de ondansetrón sin modificación de dosis para pacientes mayores de 4 años, incluso pacientes ancianos y con insuficiencia renal. El ondansetrón oral se administra 3 veces al día empezando 30 minutos antes de la quimioterapia y se continúa hasta 2 días después de terminar la quimioterapia. La depuración renal se reduce en pacientes con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, los pacientes reciben una dosis única inyectable u oral que no supera 8 mg. En estos momentos, no se dispone de información para evaluar la inocuidad de las dosis diarias reiteradas de ondasetrón en pacientes con insuficiencia hepática. También se han evaluado otros programas de dosificación eficaces, como la infusión IV continua (por ejemplo, 1 mg/hora por 24 horas) o la administración oral.[58]
Los efectos adversos principales del ondansetrón son los siguientes:[59]
  • Cefalea (se trata con analgésicos suaves).
  • Estreñimiento.
  • Fatiga.
  • Xerostomía.
  • Elevación transitoria asintomática de las pruebas funcionales hepáticas (alanina y aspartato-aminotransferasas), que quizá se relacione con la administración simultánea de cisplatino.
En algunos estudios de casos, se estableció una relación etiológica del ondansetrón con trombocitopenia, insuficiencia renal y episodios trombóticos.[60] Es posible que se produzcan cambios inusuales en los electrocardiogramas que se presentan como una prolongación del intervalo QTc. Además, en pocos informes de casos se implicó el ondansetrón como causa de SEP. No obstante, no resulta claro en algunos casos si los episodios descritos fueron de hecho SEP; en otros informes, los datos probatorios se confunden por el uso simultáneo de otros fármacos que se sabe que producen SEP. De todos modos, la mayor ventaja de los antagonistas de los receptores de serotonina en comparación con los antagonistas de los receptores dopaminérgicos es que producen menos efectos adversos. A pesar de la profilaxis con ondasetrón, muchos pacientes que reciben doxorrubicina, cisplatino o carboplatino tienen NyV agudos o en fase diferida.[61] A partir de los ensayos controlados con placebo, aleatorizados y con enmascaramiento doble, se respalda la adición de aprepitant, un antagonista del receptor NK-1, como complemento para mitigar las NyV.[62,63][Grado de comprobación: I]

Granisetrón

El granisetrón mostró eficacia para prevenir y controlar las NyV en un intervalo amplio de dosis. En los Estados Unidos, las presentaciones de granisetrón en inyección, inyección de efecto prolongado, parche transdérmico y comprimido oral, se aprobaron para la profilaxis inicial y repetida en pacientes que reciben quimioterapia emetógena, incluso dosis elevadas de cisplatino. El granisetrón es distinto del ondansetrón desde el punto de vista farmacológico y farmacocinético; sin embargo, tiene la misma eficacia e inocuidad clínica.[61-64][Grado de comprobación: I]
La formulación subcutánea de granisetrón de efecto prolongado se comparó con el uso de palonosetrón para la prevención de las NVIQ en pacientes que recibían quimioterapia moderadamente emetógena o muy emetógena en un ensayo de fase III de ausencia de inferioridad con enmascaramiento doble.[65] Los pacientes se asignaron al azar para recibir palonosetrón IV (0,25 mg); o bien, granisetrón subcutáneo (5 o 10 mg). Los pacientes que recibieron palonosetrón en el ciclo 1 se asignaron al azar para que recibieran granisetrón en los ciclos 2 al 4. Ambas dosis subcutáneas de granisetrón no fueron inferiores al palonosetrón en el ciclo 1 de la quimioterapia moderadamente emetógena (74,8 % para 5 mg de granisetrón y 76,9 % para 10 mg de granisetrón, vs. 75,0 % para palonosetrón) y en la quimioterapia muy emetógena (77,7 % para 5 mg de granisetrón y 81,3 % para 10 mg de granisetrón, vs. 80,7 % para palonosetrón). No se estableció la superioridad subcutánea de granisetrón versus palonosetrón para la prevención de las NVIQ diferidas en pacientes después de recibir quimioterapia muy emetógena.
En la actualidad, se aprobó el uso de la inyección de granisetrón sin modificación de dosis para pacientes mayores de 2 años, incluso pacientes ancianos y con insuficiencia hepática y renal.

Dolasetrón

Las preparaciones orales e inyectables de dolasetrón se indican para la prevención de las NyV relacionados con la quimioterapia antineoplásica moderadamente emetógena, incluso para los ciclos iniciales y repetidos; sin embargo, a veces es difícil obtener este fármaco del fabricante. El dolasetrón oral se puede administrar en dosis de 100 mg dentro de la hora previa al comienzo de la quimioterapia. El dolasetrón se administró por vía intravenosa u oral en dosis única de 1,8 mg/kg alrededor de 30 minutos antes de la quimioterapia; sin embargo, las formulaciones inyectables ya no tienen aprobación de uso para las NVIQ debido al riesgo de prolongación del intervalo de QTc.[66]
Se comprobó la eficacia del dolasetrón oral en la prevención de las NVIQ en un ensayo aleatorizado de comparación, numeroso y con enmascaramiento doble en el que participaron 399 pacientes.[67][Grado de comprobación: I] El dolasetrón oral se administró con un intervalo de dosis de 25 a 200 mg, 1 hora antes de la quimioterapia. En el otro grupo del estudio, se administró dolasetrón oral (8 mg) 1,5 horas antes de la quimioterapia y cada 8 horas después de la quimioterapia hasta un total de 3 dosis. Las tasas de respuesta completa (RC), que se definieron por la ausencia de episodios de emesis y la falta de uso de antieméticos de rescate, mejoraron a medida que aumentaron las dosis de dolasetrón. Las dosis de 200 mg de dolasetrón y ondansetrón produjeron tasas de RC significativamente más altas que las dosis de dolasetrón de 25 o 50 mg.

Palonosetrón

El palonosetrón es un antagonista del receptor de 5-HT3 (segunda generación) que tiene actividad antiemética tanto en los sitios centrales como gastrointestinales. La FDA aprobó el palonosetrón para la prevención de las NyV agudos relacionados con ciclos iniciales y repetidos de quimioterapia antineoplásica alta y moderadamente emetógena; también lo aprobó para la prevención de las NyV diferidos relacionados con los ciclos iniciales o repetidos de quimioterapia antineoplásica moderadamente emetógena. En comparación con los antagonistas más antiguos del receptor de 5-HT3, el palonosetrón tiene mayor afinidad por los receptores de 5-HT3, una potencia más alta, una semivida significativamente más prolongada (casi 40 horas, 4 o 5 veces más prolongada que la semivida de dolasetrón, granisetrón u ondansetrón) y un perfil de inocuidad excelente.[68][Grado de comprobación: I] En un estudio de dosificación, se observó que la dosis eficaz era de 0,25 mg o más alta.[69-73]
En dos estudios numerosos de pacientes sometidos a quimioterapia moderadamente emetógena, la RC (sin emesis ni rescate) mejoró de forma significativa tanto en el período agudo como en el diferido para los pacientes que solo recibieron 0,25 mg de palonosetrón en comparación con monoterapia con ondansetrón o dolasetrón.[44]; [45][Grado de comprobación: I] En estos estudios, la dexametasona no se administró con antagonistas del receptor 5-HT3, y todavía no se sabe si las diferencias en la RC persistirían si se usara dexametasona. En otro estudio,[74][Grado de comprobación: I] 650 pacientes que recibieron quimioterapia muy emetógena (cisplatino ≥60 mg/m2) también recibieron dexametasona y 1 de 2 dosis de palonosetrón (0,25 mg o 0,75 mg), o dexametasona y ondansetrón (32 mg). El palonosetrón en dosis única fue tan eficaz como el ondansetrón para prevenir las NVIQ agudos cuando se administró con dexametasona antes del tratamiento; la eficacia de esta opción fue significativamente superior a la de ondansetrón durante el periodo de 5 días posteriores a la quimioterapia. En los estudios arriba mencionados, un análisis de pacientes sometidos a ciclos repetidos de quimioterapia, uno de los autores [75] notificó que se mantuvieron las tasas de RC para las NVIQ agudos y diferidos con las dosis IV de palonosetrón sin uso simultáneo de corticoesteroides.

Antagonistas del receptor de NK-1 (antagonistas de la sustancia P)

La sustancia P, que se encuentra en las neuronas vagales aferentes en el núcleo del tracto solitario, el nervio vago abdominal y el área postrema, induce vómito. Los antagonistas del receptor de NK-1, como aprepitant, fosaprepitant, netupitant y rolapitant, bloquean la unión de la sustancia P con el receptor de NK-1. Cuando se combinan los antagonistas del receptor de 5-HT3 con un corticosteroide, los antagonistas del receptor de NK-1 están indicados para la prevención de las NyV agudos y diferidos relacionados con ciclos iniciales o repetidos de quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena. No se han realizado ensayos aleatorizados que comparen cada antagonista separado del receptor de NK-1. Todos se consideran eficaces en las dosis aprobadas por la FDA.

Aprepitant/fosaprepitant

Estudios clínicos [76-79] En ensayos clínicos, se demostró que agregar aprepitant a un antagonista del receptor 5-HT3 y dexametasona antes de la quimioterapia con cisplatino mejora el alivio de la emesis aguda en comparación con el uso de un antagonista del receptor 5-HT3 en combinación con dexametasona; este régimen también mejoró el control de la emesis diferida cuando se comparó con un placebo. En dos estudios aleatorizados, controlados, paralelos y con enmascaramiento doble, los pacientes recibieron cisplatino (≥70 mg/m2) y se asignaron al azar para recibir terapia estándar combinada con ondansetrón y dexametasona antes de la quimioterapia, además de dexametasona en los días 2 a 4 después de la quimioterapia; o terapia estándar combinada con aprepitant antes de la quimioterapia en los días 2 y 3.[80,81][Grado de comprobación: I] En ambos estudios, la RC (sin emesis, sin rescate) del grupo de aprepitant fue significativamente más alta tanto en el período agudo como diferido. En otro estudio, se confirmó la eficacia del aprepitant en el período diferido cuando se comparó con el ondansetrón.[82][Grado de comprobación: I] En definitiva, se ha demostrado la eficacia de aprepitant en la prevención de NyV en pacientes de cáncer de mama que reciben quimioterapia muy emetógena con ciclofosfamida y doxorrubicina.[83]
Se demostró el beneficio de aprepitant fuera de los casos de quimioterapia muy emetógena. La adición de aprepitant a la terapia con ondansetrón y dexametasona antes de la quimioterapia moderadamente emetógena versus el empleo de ondansetrón y dexametasona solos mejoró los resultados relacionados con las NVIQ.[84-86] En un ensayo de fase III aleatorizado, controlado con placebo, con enmascaramiento doble y grupos cruzados, se evaluó otra estrategia de dosificación en pacientes que recibieron una quimioterapia combinada de 5 días con cisplatino para tumores de células germinativas.[87] Además de la terapia antiemética estándar, los pacientes recibieron 125 mg de aprepitant en el día 3, seguido de 80 mg de aprepitant en los días 4 a 7. Se produjo una mejora significativa en la RC de las NVIQ cuando se usó el régimen de tres fármacos.
El fosaprepitant dimeglumina, un análogo fosforilado del aprepitant, es hidrosoluble y se convierte rápidamente en aprepitant luego de la administración IV.[88] El fosaprepitant se aprobó para uso en dosis única de 150 mg antes de la quimioterapia en el día 1, y como alternativa al régimen de aprepitant oral de 3 días. Como se demostró en un estudio aleatorizado con enmascaramiento doble de pacientes que recibieron quimioterapia con cisplatino, una dosis única de fosaprepitant IV (150 mg) administrado con ondansetrón y dexametasona no fue inferior al régimen de dosificación estándar de aprepitant oral durante 3 días para prevenir las NVIQ.[88] El fosaprepitant se formuló con polisorbato 80, un solubilizante que causa reacciones de hipersensibilidad poco frecuentes, pero muy graves.[89,90] También se dispone de aprepitant en forma de emulsión parenteral, que presenta un riesgo reducido de reacciones por tromboflebitis e hipersensibilidad.[91]

Netupitant

El netupitant es un antagonista competitivo del receptor NK-1 que se comercializa como un producto de combinación oral o intravenosa fija que contiene 300 mg de netupitant y 0,5 mg de palonosetrón (NEPA). Se administra con dexametasona antes de la quimioterapia para la prevención de las NVIQ agudos y diferidos. Esta combinación de fármacos se ha utilizado con éxito para la prevención de NVIQ en un solo ciclo de régimen de quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena.[92,93] Se comprobó el efecto antiemético de NEPA mediante ciclos múltiples de quimioterapia en un ensayo controlado aleatorizado con enmascaramiento doble.[94][Grado de comprobación: I] Los pacientes que iniciaron un régimen combinado de antraciclina y ciclofosfamida se asignaron al azar para recibir una dosis oral fija de NEPA con 12 mg de dexametasona o 0,5 mg de palonosetrón con 20 mg de dexametasona. El porcentaje de pacientes con RC (es decir, sin emesis ni fármaco de rescate) fue significativamente más alto para NEPA que para el palonosetrón oral para los ciclos 1 a 4. Los efectos secundarios más comunes fueron los dolores de cabeza y estreñimiento, semejantes en ambos grupos. De manera similar, se comparó NEPA con granisetrón y aprepitant en pacientes que recibían quimioterapia muy emetógena. En un estudio de fase III, aleatorizado, con enmascaramiento doble, se observó que una dosis sola de NEPA no fue inferior a un régimen de 3 días con granisetrón y aprepitant. Además, un número significativamente mayor de pacientes no necesitaron medicamentos de rescate cuando recibieron NEPA (96,6 %) en comparación con los que recibieron granisetrón y aprepitant (93,5 %). Los efectos tóxicos fueron similares en ambos grupos de tratamiento.[95][Grado de comprobación: I]

Rolapitant

El rolapitant es un inhibidor competitivo del receptor NK-1 que se administra por vía oral. Está aprobado para la prevención de las NyV diferidos relacionados con la quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena. Cuando el rolapitant se agrega a la combinación de granisetrón y dexametasona, aumenta de manera significativa la RC de las NVIQ (sin emesis, sin rescate) versus la terapia estándar combinada con placebo en los pacientes que reciben quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena. A diferencia de otros fármacos de este grupo, el rolapitant no tiene efectos sobre las enzimas del citocromo P450 3A4; por lo tanto, no se necesita ajuste de la dosis de dexametasona.[96-98] La formulación IV se relacionó con reacciones de hipersensibilidad, incluso anafilaxia, por lo que se ha limitado su uso.[99]



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