Analizan los beneficios del descenso intensivo de la glucemia sobre las complicaciones microvasculares de la diabetes
Aunque algunas variables favorecen el tratamiento intensivo de la hiperglucemia, los beneficios deben analizarse en el contexto de los resultados globales asociados con la terapia: aumento de la mortalidad global y cardiovascular, aumento del peso y mayor riesgo de hipoglucemia.
Dres. Ismail-Beigi F, Craven T, Hramiak I
Lancet 376(9739):419-430, Jul 2010
Introducción
En los pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2), los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) se asocian con el riesgo de retinopatía, nefropatía y neuropatía. Numerosos trabajos demostraron que la reducción de los niveles de HbA1c mediante el tratamiento intensivo reduce significativamente el riesgo de complicaciones microvasculares.
El Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) analizó los efectos del tratamiento agresivo y estándar para el control de la glucemia sobre la incidencia de eventos cardiovasculares. Además, incluyó parámetros secundarios especificados de antemano que permitieron analizar las consecuencias del tratamiento sobre la incidencia y la progresión de la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía.
En el ACCORD, los pacientes con DBT2 de larga evolución y con enfermedad cardiovascular o con riesgo cardiovascular alto fueron asignados a la terapia estándar con la finalidad de lograr niveles de HbA1c del 7% al 7.9% o a terapia hipoglucémica intensiva con el objetivo de que los valores de HbA1c fuesen inferiores al 6%. Esta última intervención se interrumpió en febrero de 2008 después de una mediana de 3.7 años porque se comprobó un aumento de la mortalidad de cualquier etiología. No obstante, los participantes continuaron con la terapia estándar durante el resto de la observación, de 5 años, hasta 2009. En la presente investigación, los autores comunican los resultados de la evolución microvascular, en el momento en que los enfermos pasaron de la terapia intensiva a la terapia estándar (momento de transición [MT]) y al final del estudio (FE).
Métodos
Fueron reclutados enfermos de 40 a 79 años con DBT2, niveles de HbA1c del 7.5% o más y antecedente de eventos cardiovasculares, o pacientes de 55 a 79 años e indicios anatómicos de aterosclerosis, albuminuria, hipertrofia del ventrículo izquierdo o al menos dos factores de riesgo de enfermedad cardiovascular –dislipidemia, hipertensión, tabaquismo u obesidad. Los participantes eran asistidos en 77 centros de los Estados Unidos y Canadá. Además de la asignación a la terapia hipoglucémica estándar o intensiva, los pacientes fueron sometidos a tratamiento antihipertensivo para lograr el descenso de la presión arterial (convencional o más pronunciado) y a terapia hipolipemiante (fenofibrato o placebo, en combinación con simvastatina). El reclutamiento se efectuó en dos fases; la primera de ellas se llevó a cabo entre enero y mayo de 2001 y la segunda, entre marzo de 2003 y octubre de 2005. El tratamiento y el seguimiento para todos los participantes se mantuvo hasta junio de 2009.
Los parámetros microvasculares del ACCORD incluyeron la funcionalidad renal, las complicaciones oculares diabéticas y la neuropatía periférica. Se consideraron dos variables combinadas de análisis; la primera incluyó la enfermedad renal y ocular, mientras que en la segunda se tuvo en cuenta también a la neuropatía periférica.
Se conformaron dos grupos de análisis; en el primero se evaluó la evolución antes del MT (febrero de 2008) y en el segundo se estudiaron todas las variables evolutivas hasta la última visita de la investigación (marzo a junio de 2009). El efecto de las distintas intervenciones destinadas a disminuir los valores de HbA1c sobre las complicaciones microvasculares se analizó con modelos de regresión y con curvas de Kaplan-Meier.
Resultados
Un total de 10 251 pacientes fueron asignados a la terapia: 1174 en la fase de vanguardia y 9077 durante la parte principal del estudio. Los enfermos tenían una mediana de edad de 62 años y la enfermedad llevaba alrededor de 10 años de evolución. En el MT, la concentración de HbA1c fue significativamente diferente entre los enfermos que habían sido asignados a la terapia intensiva y a la terapia estándar. Al FE, los niveles de HbA1c seguían siendo sustancialmente inferiores en los pacientes del primer grupo.
En el MT, la principal variable combinada de análisis (nefropatía avanzada y complicaciones oculares diabéticas) no difirió entre los grupos (443 de 5 107 enfermos en el grupo de terapia intensiva en comparación con 444 de 5 108 pacientes en el grupo de terapia estándar; hazard ratio [HR] de 1.0; p = 1.0). Lo mismo ocurrió al considerar también la neuropatía periférica (1591 de 5107 en el grupo de terapia intensiva respecto de 1 659 de 5 108 en el grupo de terapia estándar; HR de 0.96; p = 0.19). Los resultados fueron similares al FE, tanto para la primera variable combinada de análisis (556 de 5 119 en comparación con 586 de 5 115; HR de 0.95; p = 0.42) como para la segunda variable combinada de evaluación (1956 de 5119 respecto de 2 046 de 5115; HR de 0.95; p = 0.12).
Las variables microvasculares renales disminuyeron significativamente en los enfermos asignados a la terapia hipoglucémica intensiva; ésta indujo una reducción del 21% en el riesgo de aparición de microalbuminuria en el MT. Aunque el efecto al FE se atenuó (15%), se mantuvo como significativo.
La incidencia de macroalbuminuria disminuyó en el grupo de terapia intensiva en comparación con la terapia estándar en el MT y al FE. El número de pacientes con insuficiencia renal franca fue similar en ambos grupos al FE. Se registró una diferencia significativa entre los dos grupos en la evolución de la enfermedad renal microvascular en el MT, a juzgar por los valores de la creatinina y por el índice estimado de filtrado glomerular (IeFG), a favor de la terapia estándar; sin embargo, la diferencia al FE no fue estadísticamente significativa.
La variable combinada de evolución renal (que no consideró la aparición de microalbuminuria) no fue diferente entre los grupos en el MT o al FE. Al FE no se observaron diferencias significativas en la evolución renal microvascular entre los grupos, con excepción de la microalbuminuria y de la macroalbuminuria.
Los eventos oculares relacionados con la diabetes fueron más comunes en el grupo de terapia estándar respecto de los pacientes asignados a la terapia intensiva, tanto en el MT como al FE. La remoción de cataratas se redujo en un 21% en el grupo de terapia intensiva en comparación con la terapia estándar, al FE. En cambio, otras variables oculares no difirieron significativamente entre los grupos. La incidencia de neuropatía periférica (2 o más puntos en la escala de Michigan) fue inferior en los sujetos asignados a la terapia intensiva al FE.
Discusión
Los hallazgos en conjunto indican que la terapia destinada a descender sustancialmente los niveles de HbA1c no reduce el riesgo de complicaciones microvasculares en los enfermos con DBT2 de larga evolución, tanto al considerar la enfermedad renal avanzada y las complicaciones oculares como en el análisis que incorporó también la neuropatía periférica. La terapia intensiva, sin embargo, retrasaría la aparición de albuminuria, de algunas complicaciones oculares y de neuropatía periférica.
Las complicaciones microvasculares –nefropatía, retinopatía y neuropatía– ocasionan una importante morbilidad en los sujetos con diabetes, señalan los expertos. La información epidemiológica global sugiere que la hiperglucemia es un determinante principal en la aparición y la progresión de dichas complicaciones. Aunque algunos trabajos clínicos indicaron que el control más estricto de la glucemia reduce las complicaciones microvasculares, el beneficio sería mucho menos notorio en los sujetos de edad avanzada y en los pacientes con diabetes de larga evolución en comparación con los sujetos jóvenes con diabetes de poco tiempo de evolución.
De hecho, los resultados del UKPDS sugirieron una disminución de los eventos renales y retinianos en relación con la terapia intensiva; sin embargo, el estudio abarcó pacientes más jóvenes que los evaluados en el ACCORD.
El análisis de las variables renales secundarias de evaluación mostró una reducción del 29% en el riesgo de aparición de macroalbuminuria en los sujetos asignados a la terapia intensiva, tanto en el MT como al FE. Se sabe que la macroalbuminuria es un factor predictivo de insuficiencia renal, añaden los autores. Los resultados de la presente investigación y de trabajos previos avalan el beneficio del control estricto de la glucemia en términos de la albuminuria, especialmente en sujetos de edad avanzada y en los pacientes con diabetes de larga evolución o con enfermedad cardiovascular.
Sin embargo, los beneficios de la terapia intensiva deben analizarse junto con los efectos adversos asociados con esta forma de tratamiento, la cual debió ser interrumpida en forma prematura debido al registro de un aumento del índice de mortalidad de cualquier etiología del 0.27% por año. Además, esta forma de terapia se asoció con un aumento del índice de masa corporal e incrementó considerablemente el riesgo de hipoglucemia, a la vez que no confirió beneficios sustanciales en términos cardiovasculares. En opinión de los expertos, los resultados en conjunto no parecen avalar el tratamiento destinado a la reducción de los niveles de HbA1c al 6% o menos. Los beneficios observados en diversas variables de evolución microvascular deben ser evaluados en el contexto del aumento de la mortalidad total y cardiovascular, del incremento del peso y del mayor riesgo de eventos de hipoglucemia, en los pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, concluyen, la terapia intensiva destinada al control de la glucemia debería recomendarse con mucho cuidado con el propósito de disminuir el riesgo de complicaciones microvasculares en los enfermos con características similares a las de los participantes del estudio ACCORD. Por el momento, intentar alcanzar niveles de HbA1c del 6% o inferiores parece imprudente; el seguimiento prolongado de los participantes del estudio ACCORD seguramente brindará mayor información al respecto.
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