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Estado actual y expectativas futuras para el manejo de la diabetes tipo 2
Si el buen control diabético no se logra manteniendo la HbA1c inferior al nivel objetivo bajo, entonces ¿qué otros factores que intervienen en la homeostasis de la glucosa pueden o deben ser modificados?

Dr. A. Ceriello
Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1705-11 [The glucose triad and its role in comprehensive gl... [Int J Clin Pract. 2010] - PubMed result: "Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1705-11. doi: 10.1111/j.1742-1241.2010.02517.x. Epub 2010 Sep 23.].


Introducción

Durante muchos años la medición de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) ha sido el foco del manejo de los pacientes con diabetes tipo 2. Basado en los resultados de varios estudios de referencia, las guías para el buen control de la glucemia han coincidido y en general, se considera que se ha alcanzado un control exitoso de la enfermedad cuando la HbA1C es <7%. El manejo del paciente con diabetes tipo 2 requiere una vigilancia continua y en la actualidad esto puede implicar la medición ocasional de la glucemia en ayunas como un indicador de la eficiencia con que el cuerpo regula los niveles de glucosa en ausencia de la glucosa en la dieta. El mejor conocimiento de la fisiopatología de la diabetes tipo 2 ha indicado que el control de la glucosa plasmática en ayunas no es importante en los primeros estadios de la enfermedad. Por otra parte, la glucemia en ayunas no se correlaciona bien con la HbA1C, lo que sugiere que pueden existir otros factores que contribuyen significativamente con el control general de la glucemia. La evidencia reciente ha puesto de relieve el papel de la glucemia posprandial y la variabilidad asociada de la glucemia en el mantenimiento constante y el control exhaustivo de la glucemia en los pacientes con diabetes tipo 2.

Cambios paradigmáticos

Con los años, los niveles objetivo de la HbA1c han sido tema de mucho debate, pero hasta hace poco, se ha aceptado que la HbA1C debe ser tan baja como realista y factible. La estrategia de 'cuanto más baja mejor' se vio reforzada por los datos del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), el cual demostró que es probable que en los pacientes con diabetes tipo 2 cualquier reducción de la HbA1c reduzca el riesgo de complicaciones, teniendo el riesgo más bajo aquellos con valores de HbA1c <6%.

Sin embargo, estudios más recientes han expresado su preocupación acerca del tratamiento intensivo y el control riguroso de la HbA1C, ya que en algunos pacientes puede ser perjudicial. El estudio Action to Control for Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) fue suspendido antes de tiempo cuando se comprobó que había mayor riesgo de muerte en los pacientes que recibieron un tratamiento hipoglucemiante intensivo para alcanzar una HbA1C objetivo <6%. Los pacientes que experimentaron hipoglucemia grave tuvieron mayor riesgo de muerte, independientemente de estar recibiendo el tratamiento intensivo o el estándar. Por otra parte, los estudios ACCORD (HbA1c objetivo <6%) y Action in diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) (HbA1c objetivo <6,5%) no demostraron que el logro de un buen control glucémico se asociara a una reducción del riesgo de enfermedades cardiovasculares. Estos resultados parecen estar apoyados por los resultados de un estudio retrospectivo nuevo de cohorte que se llevó a cabo en el Reino Unido, en el que participaron los pacientes con diabetes tipo 2 identificados a partir de los registros médicos generales, cuyo tratamiento hipoglucemiante se había intensificado. Los niveles de HbA1C bajos y elevados se asociaron con mayor mortalidad y eventos cardíacos, mientras que el menor riesgo fue observado con valores intermedios de la HbA1C (7,5%). Este estudio tuvo varias limitaciones, incluyendo que no tuvieron en cuenta el tratamiento concomitante de las enfermedades cardiovasculares, usaron una medida no estandarizada de HbA1c y muchos datos se perdieron. Por otra parte, el estudio se llevó a cabo en el Reino Unido, donde se propicia que los médicos generales presten más atención a los pacientes con HbA1c >7% que a los que se controlan mejor. Sin embargo, el estudio ha contribuido aún más al debate actual.

La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 siguen sin conseguir un control glucémico adecuado y la enfermedad sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad. Pero el dilema sigue siendo: si la respuesta no es dejar la HbA1C por debajo del nivel objetivo bajo, entonces ¿qué otros factores que intervienen en la homeostasis de la glucosa pueden o deben ser modificados? Desde hace varios años, los fenómenos relacionados con la variabilidad diaria de glucemia y los niveles de la glucemia posprandial han sido objeto de un examen profundo, sobre todo en relación con la HbA1c y la glucemia en ayunas. Aunque su posición en la denominada tríada de la glucosa está ganando aceptación, hay un debate en curso sobre la contribución de los niveles de la glucemia posprandial en el control general de la glucemia y el papel de la glucemia posprandial objetivo en el manejo de los pacientes con diabetes tipo 2.

HbA1c
Promedio a largo plazo del nivel de glucosa

La HbA1c, la glucemia en ayunas y la glucemia posprandial se interrelacionan y sonobjetivos importantes de las intervenciones para lograr un control glucémico general óptimo

Control exhaustivo de la glucemia - el papel de la glucemia posprandial y de las variaciones de la glucemia

En los individuos con tolerancia normal a la glucosa, la glucemia suele ser superior a 140 mg/dl después de una comida y vuelve a los niveles normales dentro de las 2-3 h. Por el contrario, en los individuos con diabetes tipo 2, es común que la glucemia posprandial sea superior a 140 mg/ml, incluso en aquellos que se considera que tienen un buen control glucémico teniendo en cuenta el nivel de HbA1c. De hecho, alcanzar el objetivo deseado de la HbA1C y la glucemia en ayunas no indica necesariamente que haya un buen control glucémico continuado a lo largo del día.

La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva. La evolución típica es inicialmente la pérdida gradual del control de la glucemia después de las comidas, seguido por el desarrollo de hiperglucemia en ayunas por la mañana y, finalmente, la hiperglucemia sostenido durante la noche. Los pacientes que tienen intolerancia a la glucosa, pero que sin embargo no han desarrollaron diabetes tipo 2, tienden a tener una glucemia en ayunas cercana a lo normal, pero tienen glucemias variables después de las tres comidas del día. El efecto patológico clave en esta etapa de prediabetes es la pérdida de la primera fase de secreción de la insulina, que es el primer aumento de la insulina que se produce dentro de los 5 minutos de comer y es fundamental para la supresión de la producción hepática de glucosa y la preparación del hígado y los tejidos periféricos, sobre todo músculo y grasa, para captar la glucosa.

El comienzo de la diabetes tipo 2 franca se caracteriza por un deterioro progresivo de la sensibilidad a la insulina junto con el deterioro progresivo de la función de las células beta que conduce a la declinación de la secreción de insulina. El aumento de la glucemia en ayunas en los pacientes con diabetes tipo 2 se debe en gran parte a la disminución de la sensibilidad hepática a la insulina que conduce a la sobreproducción de glucosa por el hígado durante el ayuno nocturno. A medida que la diabetes avanza, estos efectos persisten a la mañana y el resultado es la hiperglucemia, particularmente marcada después del desayuno.

En contraste con la hiperglucemia en ayunas, las causas de la hiperglucemia posprandial son mucho más complejas. Los niveles de glucemia posprandial son influenciados por el nivel de la glucemia antes de la comida y la carga de glucosa de la comida, como así por factores fisiológicos tales como la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina de los tejidos periféricos. En respuesta a la ingestión de hidratos de carbono, el intestino libera las hormonas incretinas, el péptido símil glucagón y el inhibidor del polipéptido gástrico. Estas hormonas aumentan la secreción de la insulina, suprimen la producción de glucosa hepática y disminuyen el vaciado gástrico; además tienen un efecto mayor sobre la glucemia posprandial que sobre la glucemia en ayunas. Los pacientes con diabetes tipo 2 tienen niveles reducidos de incretina.

Acciones del péptido símil glucagón 1
Cerebro induce la sensación de saciedad
Reduce el consumo de alimentos
Tracto gastrointestinal Retarda el vaciamiento gástrico
Retarda la absorción de los alimentos
Páncreas Estimula la secreción de insulina dependiente de la glucosa
Suprime la secreción de glucagón
Aumenta la sensibilidad de las células beta
Aumenta la masa de células beta (solo en estudios animales)
Hígado Disminuye la producción hepática de glucosa secundaria a la reducción de la secreción de glucagón
Grasa/músculo Estimula la absorción de la glucosa
Corazón Aumenta la protección del miocardio
Mejora la función endotelial
Disminuye la presión arterial
Mejora la función ventricular izquierda

Es importante entender las relaciones entre la HbA1c y las glucemias en ayunas y posprandial y cómo son estos cambios durante la progresión de la enfermedad si la diabetes 2 se maneja en forma óptima. Tanto la glucemia en ayunas como la glucemia posprandial contribuyen con la HbA1C. Sin embargo, la contribución relativa de estos dos factores depende del nivel de HbA1C; la glucemia posprandial contribuye relativamente más con niveles más bajos de HbA1C. Al principio de la evolución de la enfermedad, cuando la glucosa plasmática en ayunas es casi normal, para la determinación de la HbA1C es más importante la glucemia posprandial. La medición del perfil de la glucemia durante las 24 h en los pacientes con HbA1C <6,5%; ≥ 6,5% a <7% y, ≥7% a <8% mostró que los niveles de glucemia fueron muy similares en estos tres grupos, siendo la diferencia principal la glucemia posprandial. Estos datos indican que la reducción de la HbA1C en los pacientes que están cerca del objetivo (<8%) se logra mejor con niveles objetivos de glucemia posprandial específicos. A medida que el control de la glucosa se deteriora y la HbA1C aumenta, la contribución de la glucemia en ayunas se hace más significativa. En los grupos de pacientes con HbA1C de ≥ 8% a <9% y ≥ 9%, la glucemia en ayunas aumenta progresivamente, lo que indica que el control de la glucosa en ayunas y posprandial es importante con estos niveles elevados de HbA1C. Las fluctuaciones a corto plazo o los picos de glucosa también pueden tener consecuencias clínicas importantes. En los pacientes con diabetes tipo 2, las variaciones de la glucosa plasmática posprandial son generalmente mayores, más prolongadas y más variables en comparación con la población normal. Una revisión reciente de toda la evidencia disponible indica que la variabilidad en los niveles de la glucosa plasmática puede ser un factor de riesgo independiente para el desarrollo de las complicaciones microvasculares y macrovasculares y la mortalidad. La atenuación del perfil diario de la glucosa reduciendo de la amplitud de los picos de glucosa puede mejorar el control glucémico general y por lo tanto, teóricamente reducir las complicaciones asociadas.

Efectos adversos potenciales de la hiperglucemia posprandial

La relación específica entre la hiperglucemia posprandial y el desarrollo de las complicaciones de la diabetes no está claro. La hiperglucemia posprandial no parece estar correlacionada con el riesgo de complicaciones microvasculares. También hay alguna evidencia que sugiere que la hiperglucemia posprandial puede ser un factor de riesgo independiente de complicaciones macrovasculares, sobre todo las enfermedades cardiovasculares, pero como esto es aún objeto de investigación intensiva, no se pueden extraer conclusiones definitivas.

Los datos epidemiológicos sugieren que la hiperglucemia posprandial es un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, pero sigue habiendo necesidad de evidencia de que la reducción de la hiperglucemia posprandial ayudará a prevenir las enfermedades cardiovasculares. Los resultados del trabajo Study to Prevent Non-Insuline Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM), en el que se evaluó el impacto de la hiperglucemia posprandial como criterio de valoración secundario predefinido, sugiere que el tratamiento de la hiperglucemia posprandial puede reducir la incidencia de nuevos eventos cardiovasculares en personas con intolerancia a la glucosa. Este dato fue corroborado por un metaanálisis sobre el uso de acarbosa en pacientes con diabetes tipo 2. Sin embargo, tanto el estudio Hyperglyacemia and its Effect Alter Acute Myocardial Infaction on Cardiovascular Outcomes in Patients with Diabetes 2 Type (HEART2D) como el estudio Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Research (NAVIGATOR), en personas con intolerancia a la glucosa, no pudieron confirmar este hallazgo. El estudio HEART2D no investigó la diferencia predeterminada en la glucemia posprandial de 45 mg/dl, en los pacientes asignados al azar a las estrategias prandial o basal; la diferencia media entre los dos grupos al final del estudio fue de 14,55 mg/dl, menos de un tercio del objetivo, aunque la diferencia fue significativa. En el estudio NAVIGATOR, no solo la nateglinida no mejoró la hiperglucemia posprandial, sino que las glucemias 2 horas después de una sobrecarga oral de glucosa fueron mayores en el grupo de nateglinida que en el grupo placebo. Por otra parte, la incidencia de diabetes de nueva aparición fue ligeramente superior en el grupo tratado con nateglinida que en el grupo placebo (36,0% vs. 33,9%) - aunque esto no fue estadísticamente significativo - y la nateglinida también aumentó el riesgo de hipoglucemia.

Sin embargo, hubo una serie de posibles factores de confusión en el estudio NAVIGATOR, lo que significa que estos resultados también tienen que ser tema de debate. Es importante tener en cuenta el nivel de riesgo cardiovascular de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos. Aunque los datos sugieren que el control de la hiperglucemia puede tener un impacto diferente en la prevención primaria y secundaria de las enfermedades cardiovasculares en los pacientes con diabetes tipo 2, en el estudio NAVIGATOR los pacientes de los dos grupos se juntaron y fueron analizados en conjunto. Otro motivo de preocupación es la elevada tasa de deserción.

Lo que sí parece ser más seguro, sin embargo, como los indican los resultados recientes de los estudios ACCORD, ADVANCE, Veteran´s Affairs Diabetes Trial (VADT) y el seguimiento a largo plazo del UKPDS, es que si el control de la hiperglucemia en ayunas como en ACCORD, ADVANCE y VADT, o posprandial, se inicia demasiado tarde, se pierde el posible efecto beneficioso que se obtiene al comenzar el tratamiento en una etapa muy temprana de la enfermedad.

Impacto de la HbA1c, la glucemia en ayunas y la glucemia posprandial en el enfoque del manejo y la elección del tratamiento

El control temprano y sostenido de la glucemia es importante en el manejo de la diabetes tipo 2. Muchos de los pacientes no alcanzan la HbA1C propuesta siguiendo lo establecido por las guías publicadas. Tras la publicación de los estudios ACCORD, ADVANCE y otros, las guías para el manejo tienen la nueva tendencia a recomendar que lo más apropiado es acordar objetivos de HbA1c individuales para cada paciente, teniendo en cuenta la edad, la comorbilidad, las circunstancias y las actitudes personales, etc. Independientemente de la HbA1C objetivo que se proponga, es improbable que ese objetivo se alcance a menos que los niveles de la glucosa plasmática en ayunas y la posprandial estén adecuadamente controlados, lo que en teoría se logra combinando las modificaciones del estilo de vida acon el tratamiento farmacológico adecuado. Todas las personas que viven con diabetes deben recibir información y educación para que se adapten a sus necesidades individuales. Las modificaciones del estilo de vida son una parte importante del plan de tratamiento y pueden también ayudar a reducir la hiperglucemia posprandial. En particular, puede ser beneficioso modificar la cantidad y la composición de las comidas y hacer ejercicio regular. Los alimentos con menor índice glucémico contienen carbohidratos que se digieren y absorben más lentamente y. Existe alguna evidencia de que las dietas con una carga glucémica baja son beneficiosas para reducir las variaciones de la glucemia posprandial.

Actualmente no se recomienda la medición rutinaria de la glucemia posprandial, o aún la práctica, para todos los pacientes con diabetes tipo 2. Sin embargo, la mejor comprensión de la influencia relativa de la glucemia en ayunas y posprandial durante la evolución de la enfermedad podría influir en la clase de fármaco que se prescribe. Investigaciones recientes han sugerido que la intensificación del control de la glucosa mediante la insulinoterapia puede no ser aconsejable para todos los pacientes con diabetes tipo 2 debiendo utilizarse los antidiabéticos orales durante el mayor tiempo posible. La International Diabetes Federation recomienda mantener una glucemia posprandial adecuada alcanzando un estado glucémico lo más cerca a lo normal posible en las tres mediciones de la glucemia: HbA1c, glucemia en ayunas antes de la comida y glucemia posprandial. El tratamiento de ambas hiperglucemias, en ayunas y posprandial, debe iniciarse de forma simultánea en todos los niveles de HbA1C que superen los niveles acordados. El tratamiento tradicional con metformina y tiazolidinedionas disminuye principalmente la glucemia en ayunas. Como las sulfonilureas suelen tomarse a la mañana, bajan los niveles de la glucemia posprandial durante el día para luego tener efecto sobre el ayuno nocturno. Los agentes terapéuticos disponibles que preferentemente reducen la glucemia posprandial son los inhibidores α, las glinidas, los miméticos de la incretina, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa (DPP)-4 y las insulinas de acción rápida. Un enfoque ideal para el tratamiento de un paciente con diabetes tipo 2 de diagnóstico nuevo podría ser comenzar con la combinación de metformina y un inhibidor de la DPP-4. Esta combinación tiene como objetivo actuar sobre las dos características fisiopatológicas principales de la diabetes tipo 2: la pérdida de la primera fase de secreción de insulina y la resistencia a la insulina. Es probable que la combinación de un inhibidor de la DPP-4 con la metformina sea mejor tolerada que la combinación con una sulfonilurea, con una menor incidencia de aumento de peso y un riesgo muy bajo de hipoglucemia.

Conclusiones

Cada vez es más claro que los médicos tienen que considerar la glucemia después del ayuno nocturno y posprandial, con el fin de lograr un control glucémico óptimo para cada paciente. La ecuación óptima para el control de la glucemia es igual a: HbA1C + glucemia en ayunas + glucemia posprandial, sin hipoglucemia ni aumento de peso. Aunque los niveles objetivo de HbA1C se pueden alcanzar mediante la modificación del estilo de vida sumado al tratamiento farmacológico combinado, es probable que el control de la glucemia puede alcanzarse mejor mediante la selección de agentes que tengan como objetivo tanto la glucemia en ayunas como la hiperglucemia posprandial.

♦ Traducción: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna

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